碳青霉烯类在MDR中的地位学习教案

1、会计学1碳青霉烯类在碳青霉烯类在MDR中的地位中的地位(dwi)第一页，共37页。PDRXDRMDRALLMDR (multidrug resistance,多重耐药)对3类抗生素耐药XDR (extensive drug resistance,广泛(gungfn)耐药)所有抗生素耐药对除1或2种(粘菌素或替加环素)外的PDR (pandrug resistance,全耐药)对所有抗生素耐药Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.第2页/共37页第二页，共37页。第3页/共37页第三页，共37页。G-菌是导致院内感染(gnrn)的主要致

2、病菌，占71.9%我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高汪复等.中国(zhn u)感染与化疗杂志.2013;13(5):321-329产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*检出率(%)*在G-菌中的检出率第4页/共37页第四页，共37页。Schwaber MJ, et al.J Antimicrob Chemother. 2007;60(5):913-20. 患者相关的存活(cn hu)概率随访(su fn)时间(天) 一项前瞻性、观察队列研究，对一项前瞻性、观察队列研究，对20072007年年8 8月至月至20112011年年1212月，对纳入月，对纳入7587

3、58例因肺炎病情严重后入住例因肺炎病情严重后入住ICUICU的患者，进行相关的患者，进行相关MDRMDR菌感染风险抗菌临床治疗结菌感染风险抗菌临床治疗结果研究果研究MDRMDR细菌感染显著增加死亡风险细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.76 95%CI:1.162.65,P=0.01)第5页/共37页第五页，共37页。A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.产产ESBLs-ESBLs-肠杆菌科细菌感染显著肠杆菌科细菌感染显著(xinzh)(xinzh)增加死亡风险增加死亡风险(RR:

4、1.85 95%CI:1.39-2.47,P(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001)0.001)死亡(swng)风险因素(RR)一项对纳入一项对纳入1616项相关的研究，对产项相关的研究，对产ESBLsESBLs肠杆菌科细菌感染的菌血症肠杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析床治疗结果的影响的荟萃分析第6页/共37页第六页，共37页。患者存在(cnzi)以下高危因素长期住院(14天)、入住ICU、既往接受抗菌治疗、插管、机械通气考虑可能存在MDR感染风险首先考虑产ESBL菌株感染既往(j wn)接受头

5、孢菌素治疗既往接受头孢菌素治疗(zhlio)增加产ESBL菌株感染风险，且国内产ESBL菌株感染高发既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞缺乏等鲍曼不动杆菌定植考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现/体征评估鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见关注MDR风险，从容应对多重耐药MDR感染治疗原则：针对可能的致病菌，能单药的就单药；不能单药的，选择有协同作用的药物联合治疗 中国医学论坛报.2012年10月11日.A12-A13第7页/共37页第七页，共37页。12多重耐药(MDR)现状及治疗(zhlio)策略碳青霉烯治疗MDR感染的定位(dngwi)及应用产ESBL肠杆菌

6、感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染第8页/共37页第八页，共37页。日本美罗培南Meropenem 1994 日本比阿培南 Biapenem 1999 日本厄他培南 ertapenem 2002 美国(mi u)碳青霉烯类的主要碳青霉烯类的主要(zhyo)(zhyo)品种品种第9页/共37页第九页，共37页。12多重耐药(MDR)现状及治疗(zhlio)策略碳青霉烯治疗MDR感染(gnrn)的定位及应用产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染第10页/共37页第十页，共37页。1.中华(Zhnghu)实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2010年 5月 第 4

7、卷 第 2期2.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-3332010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述(zngsh)指出： 院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星第11页/共37页第十一页，共37页。敏感(mngn)率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1922009年度Mohnarin耐药监测(jin c)：血标本来源亚胺培南敏感(mngn)率99%，头孢哌酮/舒巴坦敏感

8、(mngn)率60%第12页/共37页第十二页，共37页。敏感(mngn)率Zakariya Al Muharrmi et al. Oman Medical Journal 2008,23(2):78-81.第13页/共37页第十三页，共37页。 亚胺培南 厄他培南 阿米卡星头孢西丁头孢他啶环丙沙星头孢吡肟头孢曲松敏感率(%)(年)一项全球性大型耐药监测，入选2002-2010年的30840株来自腹腔(fqing)内感染大肠埃希氏菌的临床分离株，监测厄他培南对大肠埃希菌的体外抗菌活性Hawser SP et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(3):224-8

9、哌拉西林/他唑巴坦第14页/共37页第十四页，共37页。采用(ciyng)碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-3332.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7. 使用碳青霉烯类治疗的产ESBL肺炎(fiyn)克雷伯菌菌血症患者病死率最低，仅为3.7%病死率4/11碳青霉烯类单药治疗1/27喹诺酮单药治疗(环丙沙星)-内酰胺酶抑制剂复合制剂2/4头孢菌素单药治疗2/5

10、未使用适当抗菌药物治疗7/11第15页/共37页第十五页，共37页。Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显(mngxin)升高的现象即使产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂的中介(zhngji)或耐药率高虽然部分小样本研究显示， -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实第16页/共37页第十六页，共37页。无论无论(wln

11、)(wln)经验性治疗还是靶向治疗，经验性治疗还是靶向治疗，碳青霉烯类组全因死亡率更低碳青霉烯类组全因死亡率更低治疗组 亚组分析碳青霉烯组死亡率 合计酶抑制剂组死亡率 合计权重比值比数据置信区间整体有效性：异质性检验：全体事件：酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类 在经验性治疗中，与内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低Vardakas KZ et al.J Antimicrob Chemother. 2012 Aug 21. doi:10.1093/jac/dks301酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类权重比值比数据置信区间碳青霉烯组死亡率 合计酶抑制剂组死亡率 合计治疗组 亚组分析整体有效

12、性：异质性检验：全体事件：在靶向治疗中，与内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低第17页/共37页第十七页，共37页。第18页/共37页第十八页，共37页。12多重耐药(MDR)现状及治疗(zhlio)策略碳青霉烯治疗MDR感染的定位(dngwi)及应用产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染第19页/共37页第十九页，共37页。氨基糖苷类喹诺酮类粘菌素类四环素类利福平-内酰胺类第20页/共37页第二十页，共37页。联合抗生素铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌阿米卡星协同作用 (46%)FIC index部分协同time killing妥布霉素协同作用 (57%)

13、FIC index协同作用time killing奈替米星累加作用E test环丙沙星累加作用time killing累加作用FIC index左氧氟沙星rapidly eradicated 协同作用 (50%)time killingFIC index累加作用time killing & FIC莫西沙星累加做好用(100%)E test粘菌素协同作用 (100%)improve survival rateFIC & time killinglung bacterial loads替加环素协同作用time killing & FIC多西环素累加作用 (most)E test利福平累加作用 (m

14、ost)增加血/痰中细菌清除FIC & time killing bacterium clearance头孢哌酮/舒巴坦协同作用FIC index氨苄西林/舒巴坦协同作用time killing & FICKiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246第21页/共37页第二十一页，共37页。亚胺培南+多粘菌素美罗培南+舒巴坦美罗培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/3022/3016/30J Med Asso Thai 2010; 93(2):161-71第22页/共37页第

15、二十二页，共37页。亚胺培南与舒巴坦联合显著亚胺培南与舒巴坦联合显著(xinzh)(xinzh)降低降低MDRMDR鲍曼不动杆菌感鲍曼不动杆菌感染死亡率染死亡率含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率 (%)Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246第23页/共37页第二十三页，共37页。治疗方案首选治疗 碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南) +舒巴坦【给药剂量根据MIC值调整

16、】可选治疗 多粘菌素(2MU q8h iv)+利福平(10mg/kg q12h iv) 替加环素+亚胺培南/多粘菌素 替加环素+亚胺培南+阿米卡星碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性碳青霉烯与舒巴坦联合具有(jyu)较好的协同作用Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148第24页/共37页第二十四页，共37页。39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南HAP培养结果回报后的特异性治疗若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线)热病/

17、桑福德抗微生物指南1.39版热病(r bn)/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病(r bn)/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病(r bn)/桑福德抗微生物治疗指南第25页/共37页第二十五页，共37页。亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现(chxin)协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现(chxin)协同或部分协同作用对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协

18、同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.0 FICIs 拮抗作用MIC50/90:亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/LSong W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12第26页/共37页第二十六页，共37页。碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南及厄他培南）与阿米卡星联合(linh)治疗KPC感染，杀菌活性较单药治疗强Log菌落数 CFU/mLC16菌株时间(h)Log菌落数 CFU/mLC17菌株时间(h)C38菌株Log菌落(

19、jnlu)数 CFU/mL时间(h)C50菌株Log菌落数 CFU/mL时间(h)GC:细菌生长对照组; AMK:阿米卡星; ETP:厄他培南; IPM:亚胺培南; MEM:美罗培南；采用时间-抑菌曲线方法评估阿米卡星、厄他培南、亚胺培南计美罗培南对4中非重复的KPC菌株，比较联合和单药的杀菌活性Le J,et al. J Clin Med Res.2011 May 19;3(3):106-10. 第27页/共37页第二十七页，共37页。6/3122/72死亡率%Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8

20、. 第28页/共37页第二十八页，共37页。Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707治疗(zhlio)失败率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：2种有效药物，其中之一为碳青霉烯类B：氨基糖苷(tnggn)类单药C：碳青霉烯类单药D：2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不当A组优于D、E、F和G组（A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、0.0001和0.0001）。一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效5/14第29页/共37页第二十九页，共37页。体外恒化器条件下KPC354菌株在24 h内细菌(xjn)密度变化(多利培南MIC，4mg/mL)对照组厄他培南单药多利培南单药多利培南联合(linh)厄他培南时间(h)Bulik CC, et al.