确认与验证新学习教案

1、会计学1确认与验证新确认与验证新第一页，编辑于星期二：五点 二十二分。第1页/共169页第二页，编辑于星期二：五点 二十二分。第2页/共169页第三页，编辑于星期二：五点 二十二分。第3页/共169页第四页，编辑于星期二：五点 二十二分。第4页/共169页第五页，编辑于星期二：五点 二十二分。第5页/共169页第六页，编辑于星期二：五点 二十二分。第6页/共169页第七页，编辑于星期二：五点 二十二分。第7页/共169页第八页，编辑于星期二：五点 二十二分。通过风险评估的方法，一方面监管部门可以将有通过风险评估的方法，一方面监管部门可以将有限的资源集中管理真正关键的项目；另一方面，限的资源集中

2、管理真正关键的项目；另一方面，制药企业也节约了运行成本。风险评估实际上对制药企业也节约了运行成本。风险评估实际上对于监管机构和企业而言，是一个双赢的工具。于监管机构和企业而言，是一个双赢的工具。需需要执行风险评估的人员对产品、工艺、设备等有充要执行风险评估的人员对产品、工艺、设备等有充分的认识和经验分的认识和经验。第8页/共169页第九页，编辑于星期二：五点 二十二分。 风险管理将监管部门和企业联系了起来，风险管理成为风险管理将监管部门和企业联系了起来，风险管理成为了监管部门和企业的共同语言。体现了我们这个行业的最大了监管部门和企业的共同语言。体现了我们这个行业的最大特点和根本原则，就是一切都

3、要以患者的利益为出发点。不特点和根本原则，就是一切都要以患者的利益为出发点。不管是企业还是监管部门，所有工作都应该围绕着患者的利益管是企业还是监管部门，所有工作都应该围绕着患者的利益开展，企业要从降低患者用药风险的角度进行质量管理，监开展，企业要从降低患者用药风险的角度进行质量管理，监管部门也要从降低患者风险的角度对其进行监控和现场检查管部门也要从降低患者风险的角度对其进行监控和现场检查。风险管理加强了患者、企业和监管部门之间的联系。风险管理加强了患者、企业和监管部门之间的联系。第9页/共169页第十页，编辑于星期二：五点 二十二分。建立风险评估系统建立风险评估系统 - 执行风险评估，找出关键

4、的项目执行风险评估，找出关键的项目（设备、工艺参数）（设备、工艺参数）- 建立验证主计划（建立验证主计划（VMP), - 完完善善VMP的附件的附件: 验证项目清单验证项目清单 （列明了确认（列明了确认/验证的项目验证的项目，以及时间安排），以及时间安排）第10页/共169页第十一页，编辑于星期二：五点 二十二分。所谓找出验证的范围：就是通过风险评估，确定所谓找出验证的范围：就是通过风险评估，确定关键的设备、工艺。关键的设备、工艺。所谓所谓验证的程度：即风险程验证的程度：即风险程度不同的项目，所需的关注程度不同，从而采取的度不同的项目，所需的关注程度不同，从而采取的验证手段也不同。验证手段也不

5、同。第11页/共169页第十二页，编辑于星期二：五点 二十二分。如果没有进行风险评估就开展确认如果没有进行风险评估就开展确认/验证工作，会导致验证工作，会导致两个问题：两个问题： 1. 无法向监管机构证明所有关键的项目都被确认、验证无法向监管机构证明所有关键的项目都被确认、验证涵盖；涵盖； 2. 无法提供制定确认无法提供制定确认/验证方案（检查项目、标准）的依据验证方案（检查项目、标准）的依据。 第12页/共169页第十三页，编辑于星期二：五点 二十二分。用风险管理工具对工艺进行评估，评估出工艺中的用风险管理工具对工艺进行评估，评估出工艺中的一些关键点：关键步骤、关键物料、关键工艺参数一些关键

6、点：关键步骤、关键物料、关键工艺参数、关键控制点、关键设备。针对关键点需要制定控、关键控制点、关键设备。针对关键点需要制定控制策略。我们验证就需要针对这些关键点进行验证制策略。我们验证就需要针对这些关键点进行验证。另外还要注意风险评估评估的都是因素，对于关。另外还要注意风险评估评估的都是因素，对于关键因素的控制范围则需要进行进一步关键性分析从键因素的控制范围则需要进行进一步关键性分析从而确定需要验证的点。而确定需要验证的点。第13页/共169页第十四页，编辑于星期二：五点 二十二分。应用领域应用领域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产

7、品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析、知识成熟设施、设备和公用系统的确认有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。危害性分析、决策树、失效模式和影响分析工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验

8、证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图第14页/共169页第十五页，编辑于星期二：五点 二十二分。 以纯化水系统为例，简单阐述新系统工程项目各个以纯化水系统为例，简单阐述新系统工程项目各个阶段的质量风险控制点。阶段的质量风险控制点。 URS（User Requirements Specifications用户需求标准）阶用户需求标准）阶段段： 通常新购或改造一个水系统，需要由使用方提出通常新购或改造一个水系统，需要由使用方提出URS，URS为整个系统设计、施工、调试及最终验收提供技术依据为整个系统设计

9、、施工、调试及最终验收提供技术依据，供货商将利用此文件来设计和制造，用户将此文件作，供货商将利用此文件来设计和制造，用户将此文件作为验收的依据之一。为验收的依据之一。 该阶段的风险控制点如下：该阶段的风险控制点如下： 风险：笼统的风险：笼统的URS条款，比如提出需满足条款，比如提出需满足GMP、FDA要求要求，对于系统的设计、验证都没有任何指导意义。，对于系统的设计、验证都没有任何指导意义。 风险控制方案：风险控制方案：URS（用户需求标准）应提出具体的、（用户需求标准）应提出具体的、可度量的、可以实现的、有时限要求的标准。可度量的、可以实现的、有时限要求的标准。 水系统不应超设计负荷进行生产

10、水系统不应超设计负荷进行生产。第15页/共169页第十六页，编辑于星期二：五点 二十二分。招标及采购阶段招标及采购阶段 风险风险1：成本与质量的矛盾。制定预算时未充分考虑质量：成本与质量的矛盾。制定预算时未充分考虑质量标准要求；或一味地追求过高要求配置而忽略了成本。标准要求；或一味地追求过高要求配置而忽略了成本。 风险控制方案：在项目预算阶段准备风险控制方案：在项目预算阶段准备URS（用户需求标（用户需求标准），确定适当的质量标准，项目预算在此基础上制定。准），确定适当的质量标准，项目预算在此基础上制定。 风险风险2：制水机及其分配系统供应商水平、技术水平及验证水平：制水机及其分配系统供应商水

11、平、技术水平及验证水平不高，造成系统质量差，验证及项目管理混乱。不高，造成系统质量差，验证及项目管理混乱。 风险控制方案：风险控制方案： 在合同签署前进行供货商审计工作，充分考察供货商在合同签署前进行供货商审计工作，充分考察供货商的技术背景，有无知名案例。必要时建议做现场审计，对的技术背景，有无知名案例。必要时建议做现场审计，对供货商的设计能力、加工制造能力验证水平以及项目管理供货商的设计能力、加工制造能力验证水平以及项目管理能力做充分地考察，可以保证整个后续的项目顺利进行。能力做充分地考察，可以保证整个后续的项目顺利进行。 第16页/共169页第十七页，编辑于星期二：五点 二十二分。设计及设

12、计确认阶段设计及设计确认阶段DQ设计的风险控制点包括：设计的风险控制点包括： 原水水质及使用点水质要求。设计应基于当地原水水质进行。而我国各地水质差异很大，适用于一个地区的成功方案，在其他区域可能并不适合。原水水质及使用点水质要求。设计应基于当地原水水质进行。而我国各地水质差异很大，适用于一个地区的成功方案，在其他区域可能并不适合。以及以及使用点水量、使用频率、使用点使用点水量、使用频率、使用点数量数量、水温及水压要求。充分考虑峰值用水量，比如、水温及水压要求。充分考虑峰值用水量，比如CIP用水、工艺用水，以进行系统能力、分配泵及管道的设计计算。用水、工艺用水，以进行系统能力、分配泵及管道的设

13、计计算。 尽量采用在线尽量采用在线TOC和电导，实时监测系统运行情况，以降低产品污染风险；若选用巴氏消毒，应充分考虑和电导，实时监测系统运行情况，以降低产品污染风险；若选用巴氏消毒，应充分考虑RO膜、膜、EDI的耐热性；工艺管道的选取上，要充分考虑膜片的耐热性及耐腐蚀性，充分考虑工艺及的耐热性；工艺管道的选取上，要充分考虑膜片的耐热性及耐腐蚀性，充分考虑工艺及CIP过程中化学试剂，尤其是强酸强碱的影响。过程中化学试剂，尤其是强酸强碱的影响。 设计确认设计确认DQ阶段需要供应商提供图纸、组件清单、设计说明、平面布局图等设计文件，来作为对阶段需要供应商提供图纸、组件清单、设计说明、平面布局图等设计

14、文件，来作为对URS符合性的确认。符合性的确认。 第17页/共169页第十八页，编辑于星期二：五点 二十二分。总体要求总体要求： 制药用水的生产、储存、分配系统的设计、安装、试运制药用水的生产、储存、分配系统的设计、安装、试运行、验证、维护，应能保证其能够可靠地生产出具有适行、验证、维护，应能保证其能够可靠地生产出具有适当质量的水。水系统不应超设计负荷进行生产。水系统当质量的水。水系统不应超设计负荷进行生产。水系统的生产、储存、分配方式应能防止超出允许范围的微生的生产、储存、分配方式应能防止超出允许范围的微生物、化学和物理（如灰尘）污染。物、化学和物理（如灰尘）污染。 在安装、试车、验证和计划

15、外维护、变更后，水系统应在安装、试车、验证和计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部门批准才能使用。但是如果是按预先批准的经过质量保证部门批准才能使用。但是如果是按预先批准的计划进行预防性维护后，可不经批准即能使用。计划进行预防性维护后，可不经批准即能使用。 应定期监测原水和产水质量；监控水的制备、储存应定期监测原水和产水质量；监控水的制备、储存、分配系统的性能；监测结果和所采取的措施应于记录、分配系统的性能；监测结果和所采取的措施应于记录并保存到规定时间。并保存到规定时间。第18页/共169页第十九页，编辑于星期二：五点 二十二分。 选择水纯化设备、储存和分配系统应考虑的因素：选择水纯化设

16、备、储存和分配系统应考虑的因素： 应定期检测饮用水质量，如果饮用水质量发生了变化应定期检测饮用水质量，如果饮用水质量发生了变化，则对饮用水是否可以直接用作制药用水，或以其为原料，则对饮用水是否可以直接用作制药用水，或以其为原料水的后续处理阶段应经过审核，审核结果应书面成文。水的后续处理阶段应经过审核，审核结果应书面成文。 如果饮用水是从内部的原水处理系统获得的（比如采如果饮用水是从内部的原水处理系统获得的（比如采用井水等），应有文件描述水处理步骤以及系统构造。只用井水等），应有文件描述水处理步骤以及系统构造。只有经过审核，并经有经过审核，并经QA部门批准，才能对水系统或相关作业做出部门批准，才

17、能对水系统或相关作业做出变更。变更。 应控制碳床、过滤器、水软化器等微生物污染，发生了微生物应控制碳床、过滤器、水软化器等微生物污染，发生了微生物污染就会迅速形成生物膜，扩散到整个系统。建议使用反冲、化学或污染就会迅速形成生物膜，扩散到整个系统。建议使用反冲、化学或热消毒以及频繁再生等技术控制污染。热消毒以及频繁再生等技术控制污染。 第19页/共169页第二十页，编辑于星期二：五点 二十二分。 纯化水的生产考虑因素：纯化水的生产考虑因素： 原水质量及其季节变化情况；所要求的水质标准；所要原水质量及其季节变化情况；所要求的水质标准；所要求的处理步骤；能源的消耗问题；性能的优化（包括处理单求的处理

18、步骤；能源的消耗问题；性能的优化（包括处理单元的效率和收率）；取样点的设置；各处理单元应有适当的元的效率和收率）；取样点的设置；各处理单元应有适当的仪表测量仪表测量pH、电导率、总有机碳、压力、温度、流速等、电导率、总有机碳、压力、温度、流速等； 考虑微生物控制：保证水处理设备中的水始终处于流动考虑微生物控制：保证水处理设备中的水始终处于流动状态；在循环回路中使用紫外消毒；使用化学消毒（如臭氧状态；在循环回路中使用紫外消毒；使用化学消毒（如臭氧）。）。第20页/共169页第二十一页，编辑于星期二：五点 二十二分。注射用水的生产：注射用水的生产：产水设备的最佳规格选择，以避免过于频繁的开停机。产

19、水设备的最佳规格选择，以避免过于频繁的开停机。储罐要求：储罐要求：容量要求：在水处理设备发生故障或因系统消毒不能产水容量要求：在水处理设备发生故障或因系统消毒不能产水时，可以提供短期的储备容量。在确定这种储备容量时，应考时，可以提供短期的储备容量。在确定这种储备容量时，应考虑能足够提供完成一批产品、某一工作周期或其他合理的需求虑能足够提供完成一批产品、某一工作周期或其他合理的需求。污染控制：储罐顶部空间是个危险区域。水分配回路的设计应确污染控制：储罐顶部空间是个危险区域。水分配回路的设计应确保储罐的顶部空间能够有效地被水流浸湿，可使用喷淋球等装置。保储罐的顶部空间能够有效地被水流浸湿，可使用喷

20、淋球等装置。 第21页/共169页第二十二页，编辑于星期二：五点 二十二分。第22页/共169页第二十三页，编辑于星期二：五点 二十二分。第23页/共169页第二十四页，编辑于星期二：五点 二十二分。第24页/共169页第二十五页，编辑于星期二：五点 二十二分。第25页/共169页第二十六页，编辑于星期二：五点 二十二分。第26页/共169页第二十七页，编辑于星期二：五点 二十二分。第27页/共169页第二十八页，编辑于星期二：五点 二十二分。第28页/共169页第二十九页，编辑于星期二：五点 二十二分。第29页/共169页第三十页，编辑于星期二：五点 二十二分。第30页/共169页第三十一页

21、，编辑于星期二：五点 二十二分。第31页/共169页第三十二页，编辑于星期二：五点 二十二分。第32页/共169页第三十三页，编辑于星期二：五点 二十二分。 企业的最高领导层和质量管理负责人需企业的最高领导层和质量管理负责人需要批准验证总计划，质量管理负责人的批准要批准验证总计划，质量管理负责人的批准以确以确 保文件的内容必须符合法规和企业的要保文件的内容必须符合法规和企业的要求，最高领导层即各个职能部门和企业的负求，最高领导层即各个职能部门和企业的负责人的批准以确保能够提供足够资源进行验责人的批准以确保能够提供足够资源进行验证。证。 而且该文件必须定期更新以反映该企业最新而且该文件必须定期更

22、新以反映该企业最新的验证状况的验证状况。第33页/共169页第三十四页，编辑于星期二：五点 二十二分。第34页/共169页第三十五页，编辑于星期二：五点 二十二分。第35页/共169页第三十六页，编辑于星期二：五点 二十二分。第36页/共169页第三十七页，编辑于星期二：五点 二十二分。第37页/共169页第三十八页，编辑于星期二：五点 二十二分。第38页/共169页第三十九页，编辑于星期二：五点 二十二分。第39页/共169页第四十页，编辑于星期二：五点 二十二分。第40页/共169页第四十一页，编辑于星期二：五点 二十二分。制作、制造工作测试 FAT 安装确认 IQ运行确认 OQSAT设计

23、验证 DQ性能确认 PQ维修、维护报废系统启用工艺、方法学验证技术设计开发系统要求质量风险分析用户需求GXP法规验证计划验证发起变更控制验证生命周期第41页/共169页第四十二页，编辑于星期二：五点 二十二分。第42页/共169页第四十三页，编辑于星期二：五点 二十二分。第43页/共169页第四十四页，编辑于星期二：五点 二十二分。第44页/共169页第四十五页，编辑于星期二：五点 二十二分。第45页/共169页第四十六页，编辑于星期二：五点 二十二分。第46页/共169页第四十七页，编辑于星期二：五点 二十二分。第47页/共169页第四十八页，编辑于星期二：五点 二十二分。 厂房厂房HVAC

24、的确认：应以风险分析为基础，确认的确认：应以风险分析为基础，确认HVAC系统。系统。HVAC确认的基本概念有以下内容：确认的基本概念有以下内容： 1、该系统的确认应在验证总计划中进行描述；、该系统的确认应在验证总计划中进行描述； 总体要求：总体要求： -空气净化系统（空气净化系统（HVAC）在保护产品、人员和环境方面起着）在保护产品、人员和环境方面起着重要作用；重要作用； -对所有的对所有的HVAC安装的构件、子系统、或参数应确定关键参数和非安装的构件、子系统、或参数应确定关键参数和非关键参数；关键参数； -典型的典型的HVAC系统应确认的参数至少有：系统应确认的参数至少有： 房间温湿度、送风

25、量和回风量、房间压差、换气次数、气流形态房间温湿度、送风量和回风量、房间压差、换气次数、气流形态、粒子数、自净率、单向流速度、粒子数、自净率、单向流速度、HEPA过滤器穿透试验。过滤器穿透试验。 2、确定试验的类型及范围，以及需要遵循的试验步骤和方案、确定试验的类型及范围，以及需要遵循的试验步骤和方案；第48页/共169页第四十九页，编辑于星期二：五点 二十二分。3、确认的、确认的4个阶段：个阶段：DQ(设计确认设计确认)、IQ（安装确认）、（安装确认）、OQ(运行确认运行确认)、PQ（性能确认）（性能确认） PQ：为保证设备或系统能长期按规定的标准和参数能始终如一的运行并有重复性的文件证据。

26、：为保证设备或系统能长期按规定的标准和参数能始终如一的运行并有重复性的文件证据。 OQ：为保证设备或系统能在期望的整个预定范围内运行的文件证据。：为保证设备或系统能在期望的整个预定范围内运行的文件证据。4、HVAC系统的安装组件、子系统和控制的关键和非关键参数，应通过风险分析确定；系统的安装组件、子系统和控制的关键和非关键参数，应通过风险分析确定；5、可能影响药品质量的任何参数或有直接影响部件的参数，均是关键参数；、可能影响药品质量的任何参数或有直接影响部件的参数，均是关键参数；6、关键参数都应进行确认。、关键参数都应进行确认。应客观现实的区分关键参数和非关键参数，避免验证过程变得复杂。如：生

27、产对湿度敏感的药品时，产品直接暴露的房间的湿度就是关键参数。所以，湿度传感器及湿度监测系统就应进行确认。应客观现实的区分关键参数和非关键参数，避免验证过程变得复杂。如：生产对湿度敏感的药品时，产品直接暴露的房间的湿度就是关键参数。所以，湿度传感器及湿度监测系统就应进行确认。房间的洁净级别是关键参数，因此，房间的换气次数及高效过滤器应作为关键参数进行确认。而产生气流的风机等就是非关键参数，可以不必进行确认房间的洁净级别是关键参数，因此，房间的换气次数及高效过滤器应作为关键参数进行确认。而产生气流的风机等就是非关键参数，可以不必进行确认。第49页/共169页第五十页，编辑于星期二：五点 二十二分。

28、7、非关键系统和组件，应按照工程管理规范进行审核，不必进行确认。、非关键系统和组件，应按照工程管理规范进行审核，不必进行确认。8、如需对直接影响、如需对直接影响HVAC系统、其组件和控制进行变更时，应遵循变更控制规程。系统、其组件和控制进行变更时，应遵循变更控制规程。9、设计阶段应详细说明可接受标准及限度。、设计阶段应详细说明可接受标准及限度。10、应规定设计条件、正常运行范围、可运行范围、警戒和纠偏限度。、应规定设计条件、正常运行范围、可运行范围、警戒和纠偏限度。11、在系统运行确认期间、所有参数应在设计条件的范围内。但在正常运行时，参数可能超出正常运行范围，但应至少保持在可运行范围以内。（

29、即超出警戒线，在纠偏限以内）、在系统运行确认期间、所有参数应在设计条件的范围内。但在正常运行时，参数可能超出正常运行范围，但应至少保持在可运行范围以内。（即超出警戒线，在纠偏限以内）12、很窄的湿度范围、很窄的湿度范围与与很宽泛的温度范围是不能相匹配的，因为温度变化会自动的导致相对湿度有很大变化。很宽泛的温度范围是不能相匹配的，因为温度变化会自动的导致相对湿度有很大变化。第50页/共169页第五十一页，编辑于星期二：五点 二十二分。13、根据风险评估，、根据风险评估，HVAC系统需要确认的参数一般有：温系统需要确认的参数一般有：温度、相对湿度、所有散流器的送风总量、回风或排风量、房度、相对湿度

30、、所有散流器的送风总量、回风或排风量、房间气压（压差）、房间换气次数、单向流速度、隔离污染系间气压（压差）、房间换气次数、单向流速度、隔离污染系统的风速、高效过滤器的检漏试验、房间微粒水平、房间自统的风速、高效过滤器的检漏试验、房间微粒水平、房间自净速率、浮游菌及表面微生物水平、除尘操作等。净速率、浮游菌及表面微生物水平、除尘操作等。14、应定期进行再确认。、应定期进行再确认。15、发生了影响系统性能的变更时，应进行再确认。、发生了影响系统性能的变更时，应进行再确认。16、任何一系统的停机都应进行评估，以考虑是否是否、任何一系统的停机都应进行评估，以考虑是否是否因为停机的影响，对相关区域进行再

31、确认。因为停机的影响，对相关区域进行再确认。17、参与确认的人员应进行培训、参与确认的人员应进行培训。第51页/共169页第五十二页，编辑于星期二：五点 二十二分。水系统的典型验证方案包括下列步骤：水系统的典型验证方案包括下列步骤： 1.确定质量标准及运行参数。确定质量标准及运行参数。 2.确定适用于从现有水源生产所需质量水的生产系统及其辅确定适用于从现有水源生产所需质量水的生产系统及其辅助系统。助系统。 3.确定设备，控制和监测技术。确定设备，控制和监测技术。 4.制定安装制定安装确认确认（IQ），包括仪器设备的校验，来证实图），包括仪器设备的校验，来证实图纸正确描述了水系统的竣工结构，而且

32、在必要的时候，要有特纸正确描述了水系统的竣工结构，而且在必要的时候，要有特定的检验来证实安装符合设计要求。定的检验来证实安装符合设计要求。包括内容：包括内容： 文件确认 系统流程图和系统布局图的检查 系统组件结构的检查 仪器仪表校准的检查 材料和表面抛光的检查 死角和排放能力的确认 管道脱脂钝化 公用设施的确认 控制系统硬件组件、软件配置的检查确认 人员的确认第52页/共169页第五十三页，编辑于星期二：五点 二十二分。 5.制定运行制定运行确认确认（OQ），包括测试和检查以证实设备，），包括测试和检查以证实设备，系统警戒装置以及控制器运行可靠，而且制定了合系统警戒装置以及控制器运行可靠，而且

33、制定了合适的警戒和行动限值。适的警戒和行动限值。包括内容：包括内容： 验证仪器校准的确认 人机界面的确认 运行的确认 报警和联锁检查 生产参数的确认 用水高峰流量的确认 系统消毒/灭菌的确认 人员的确认运行确认（运行确认（OQ）的重点目标）的重点目标 系统是否在都允许的范围内适当运行 停机报警功能是否正常 出现故障后，这个系统是否自动进入安全模式 这个系统是否能正确记录故障情况 这个系统是否能在故障后重新动作最差状况停电/供水异常/突发故障等等 第53页/共169页第五十四页，编辑于星期二：五点 二十二分。 6.制定预期的性能制定预期的性能确认确认（PQ）以确定关键过程参数）以确定关键过程参数

34、运行范围的适用性。证明系统在一定期间的重现性。运行范围的适用性。证明系统在一定期间的重现性。在这一验证阶段，要证实主要质量和运行参数的警戒在这一验证阶段，要证实主要质量和运行参数的警戒和行动限值。和行动限值。 7.要增补持续验证方案（也称作连续验证周期），要增补持续验证方案（也称作连续验证周期），包括水系统变更的机制以及建立和实施有计划的预防性包括水系统变更的机制以及建立和实施有计划的预防性维修保养，包括仪器设备的再校验。此外，持续验证包维修保养，包括仪器设备的再校验。此外，持续验证包括重大过程参数的监测方法及改正措施计划。括重大过程参数的监测方法及改正措施计划。 8.制定水系统运行性能和再制

35、定水系统运行性能和再验证验证的定期审查。的定期审查。 9.完成记录及步骤完成记录及步骤18 的文件编写。的文件编写。 第54页/共169页第五十五页，编辑于星期二：五点 二十二分。第55页/共169页第五十六页，编辑于星期二：五点 二十二分。制药用水系统的验证制药用水系统的验证1、总体要求、总体要求所有水系统都应按计划进行维护、验证和监控。所有水系统都应按计划进行维护、验证和监控。验证至少有三个阶段：第一阶段调查阶段；第二阶段短期控验证至少有三个阶段：第一阶段调查阶段；第二阶段短期控制阶段；第三阶段长期控制阶段。制阶段；第三阶段长期控制阶段。在随后的第三阶段（通常运行一年）目标是证明系统能长期

36、在随后的第三阶段（通常运行一年）目标是证明系统能长期受控，可减少取样频次，如由每天取样改为每周取样。受控，可减少取样频次，如由每天取样改为每周取样。“水质手册水质手册”应规定需进行的验证和再验证要求。应规定需进行的验证和再验证要求。2、水系统的启动和试运行、水系统的启动和试运行有计划、规定明确、成功的且有良好文件记录的试运行是水系统验证成有计划、规定明确、成功的且有良好文件记录的试运行是水系统验证成功的一个基本的先决条件。试运行应包括起步工作、系统设置、控制、功的一个基本的先决条件。试运行应包括起步工作、系统设置、控制、调整管路和记录所有的系统性能参数。如果为了使用的目的而试运行、调整管路和记

37、录所有的系统性能参数。如果为了使用的目的而试运行、或在验证工作期间参照试运行数据，则试运行工作的质量和相关数据以或在验证工作期间参照试运行数据，则试运行工作的质量和相关数据以及文件记录必须同样符合验证计划的要求。及文件记录必须同样符合验证计划的要求。第56页/共169页第五十七页，编辑于星期二：五点 二十二分。3、制药用水系统、纯化水（、制药用水系统、纯化水（PW）、注射用水）、注射用水(WFI)系统都是有直接影响的、质量关键系统，都应进行确系统都是有直接影响的、质量关键系统，都应进行确认。应遵循设计确认认。应遵循设计确认DQ、安装确认、安装确认IQ、运行确认、运行确认OQ、性能确认（、性能确

38、认（PQ）的验证惯例。对应该用于制药用）的验证惯例。对应该用于制药用水（水（WPU）系统以证明其性能一致性和可靠性的特定的性）系统以证明其性能一致性和可靠性的特定的性能确认方法，应使用三阶段方法达到证明长期运行仍可靠耐能确认方法，应使用三阶段方法达到证明长期运行仍可靠耐用的目标。用的目标。第一阶段：通过第一阶段：通过2-4周的测试周期密切监控系统，在此周的测试周期密切监控系统，在此期间，系统应连续运行而无故障或性能偏差，测试上期间，系统应连续运行而无故障或性能偏差，测试上应包括：计应包括：计10项内容项内容第57页/共169页第五十八页，编辑于星期二：五点 二十二分。按制定的计划进行化学和微生

39、物检验；对原水的进水进行按制定的计划进行化学和微生物检验；对原水的进水进行取样确认其质量；每天对净化过程中每个步骤后的出水取取样确认其质量；每天对净化过程中每个步骤后的出水取样；对每个使用点和其他规定的取样点每天取样；逐步拟样；对每个使用点和其他规定的取样点每天取样；逐步拟定出适当的运行范围；逐步拟定出运行、清洁、消毒和维定出适当的运行范围；逐步拟定出运行、清洁、消毒和维护规定并定稿；证明能制备并输出质量和数量都符合要求护规定并定稿；证明能制备并输出质量和数量都符合要求的生产用水；使用并优化运行、维护、消毒和故障处理的的生产用水；使用并优化运行、维护、消毒和故障处理的标准操作规程（标准操作规程

40、（SOP）；核实暂定的报警和纠偏标准；逐）；核实暂定的报警和纠偏标准；逐步拟定出并优化检验不合格的处理规程。步拟定出并优化检验不合格的处理规程。 第二阶段：在第一阶段成功完成后，所有优化的第二阶段：在第一阶段成功完成后，所有优化的SOP开始执行，再通过开始执行，再通过2-4周的测试周期进一步进行密切监控。周的测试周期进一步进行密切监控。取样计划通常与第一阶段相同。在此期间制备的水可用于生取样计划通常与第一阶段相同。在此期间制备的水可用于生产。方法还应：证明在既定范围能持续一致地运行；证明当产。方法还应：证明在既定范围能持续一致地运行；证明当系统按照系统按照SOP运行时能始终制备并传输出质量和数

41、量都运行时能始终制备并传输出质量和数量都符合要求的水。符合要求的水。第58页/共169页第五十九页，编辑于星期二：五点 二十二分。第三阶段：第二阶段成功完成后，该阶段通常要运第三阶段：第二阶段成功完成后，该阶段通常要运行一年。在此阶段制备的水可用于生产，此阶段有行一年。在此阶段制备的水可用于生产，此阶段有以下目标和特征：证明长期可靠的性能；保证已对以下目标和特征：证明长期可靠的性能；保证已对季节变化进行评估；取样位置、取样频次和测试应季节变化进行评估；取样位置、取样频次和测试应根据前两个阶段得到证明的既定规程减少到正常的根据前两个阶段得到证明的既定规程减少到正常的常规模式。常规模式。第59页/

42、共169页第六十页，编辑于星期二：五点 二十二分。第60页/共169页第六十一页，编辑于星期二：五点 二十二分。第一百四十一条第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其应当验证其常规生产常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。用途和注册要求的产品。 强调前验证的发起的时机：采用新的产品处方、采用新强调前验证的发起的时机：采用新的产品处方、采用新生产工艺；并提出工艺验证的目标：生产的适用性。生产工艺；并提出工艺验

43、证的目标：生产的适用性。 目的为了扭转验证工作与实际生产脱节的现状。目的为了扭转验证工作与实际生产脱节的现状。第61页/共169页第六十二页，编辑于星期二：五点 二十二分。第62页/共169页第六十三页，编辑于星期二：五点 二十二分。第63页/共169页第六十四页，编辑于星期二：五点 二十二分。 根据所得结果，对常规生产监控和中间控制根据所得结果，对常规生产监控和中间控制的范围作出结论并提出建议。的范围作出结论并提出建议。 结论和建议内容应在常规使用的批生产、结论和建议内容应在常规使用的批生产、批包装记录和批包装记录和SOP中体现出来。检验和监控中体现出来。检验和监控的频次应有具体规定，超出限

44、度时所采取的的频次应有具体规定，超出限度时所采取的措施应有具体规定。措施应有具体规定。 第64页/共169页第六十五页，编辑于星期二：五点 二十二分。二、同步验证二、同步验证指在工艺常规运行的同时进行的验证（如当一个产品指在工艺常规运行的同时进行的验证（如当一个产品的浓度与前一个已验证产品不同时，当片形不同时或当的浓度与前一个已验证产品不同时，当片形不同时或当对工艺非常了解时）对工艺非常了解时）一般为前三批产品，为连续的三个全批量一般为前三批产品，为连续的三个全批量风险大，比较少用风险大，比较少用用于同步验证的厂房设备用于同步验证的厂房设备 必须先前进行过验证。必须先前进行过验证。三、回顾性验

45、证（基于对积累的数据的分析三、回顾性验证（基于对积累的数据的分析对于现有的设备对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上使用，一般是审核连续的的统计分析基础上使用，一般是审核连续的10-30批产品数批产品数据来进行评估。据来进行评估。常用于非无菌生产工艺，无菌工艺不使用常用于非无菌生产工艺，无菌工艺不使用第65页/共169页第六十六页，编辑于星期二：五点 二十二分。 工艺验证通常应在药品上市前完成（前验证）。工艺验证通常应在药品上市前完成（前验证）。尽可能优先采用前验证，在例外情况下，如无法进行前尽可能优先采用前验证，在例外情况下，如无

46、法进行前验证时，则有必要在日常生产中进行工艺验证（即同步验证时，则有必要在日常生产中进行工艺验证（即同步验证）验证）第66页/共169页第六十七页，编辑于星期二：五点 二十二分。第67页/共169页第六十八页，编辑于星期二：五点 二十二分。第68页/共169页第六十九页，编辑于星期二：五点 二十二分。第69页/共169页第七十页，编辑于星期二：五点 二十二分。第70页/共169页第七十一页，编辑于星期二：五点 二十二分。第71页/共169页第七十二页，编辑于星期二：五点 二十二分。第72页/共169页第七十三页，编辑于星期二：五点 二十二分。第73页/共169页第七十四页，编辑于星期二：五点

47、二十二分。第74页/共169页第七十五页，编辑于星期二：五点 二十二分。第75页/共169页第七十六页，编辑于星期二：五点 二十二分。第76页/共169页第七十七页，编辑于星期二：五点 二十二分。第77页/共169页第七十八页，编辑于星期二：五点 二十二分。注意：在对变更及其对工艺验证的影响没有全面注意：在对变更及其对工艺验证的影响没有全面了解和考虑前，采用已变更的工艺生产的产品不了解和考虑前，采用已变更的工艺生产的产品不能放行销售。能放行销售。第78页/共169页第七十九页，编辑于星期二：五点 二十二分。 涉及相似设备替换的设备变更一般不需要工艺再涉及相似设备替换的设备变更一般不需要工艺再验

48、证，例如：安装一个新的离心泵以替换旧的离验证，例如：安装一个新的离心泵以替换旧的离心泵心泵。 但必须确保它们在各个方面均满足原有部件但必须确保它们在各个方面均满足原有部件的标准和功能，安装后对其操作方面的功能进行的标准和功能，安装后对其操作方面的功能进行确认确认第79页/共169页第八十页，编辑于星期二：五点 二十二分。第80页/共169页第八十一页，编辑于星期二：五点 二十二分。 工艺再验证是为了证实一个产品的生产工工艺再验证是为了证实一个产品的生产工艺在使用一个阶段以后，其艺在使用一个阶段以后，其“验证状态验证状态”没有发没有发生漂移而进行的验证。由于关键设备和工艺对产生漂移而进行的验证。

49、由于关键设备和工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。行再验证。第81页/共169页第八十二页，编辑于星期二：五点 二十二分。以下以下4种情况需考虑再验证：种情况需考虑再验证：1、生产工艺改变、生产工艺改变2、连续性地出现生产批产品不合格，并无法找、连续性地出现生产批产品不合格，并无法找到发生偏差的根本原因到发生偏差的根本原因3、连续性地出现中间体、成品或稳定性检验结果、连续性地出现中间体、成品或稳定性检验结果呈现不良趋势，并无法找到根本原因呈现不良

50、趋势，并无法找到根本原因4、连续性地出现生产偏差，并无法找到根本、连续性地出现生产偏差，并无法找到根本原因原因第82页/共169页第八十三页，编辑于星期二：五点 二十二分。某企业某企业再验证管理规程再验证管理规程中规定中规定“工艺再验证周工艺再验证周期一般为期一般为3年进行一次年进行一次”。该企业于。该企业于2006年年11月月3日至日至2007年年1月月30日某品种进行了连续三批的生产工艺再验日某品种进行了连续三批的生产工艺再验证，之后几年的生产批次较少（如证，之后几年的生产批次较少（如2009年度仅生产了年度仅生产了20090201、20091101两个批次的产品；两个批次的产品；2010

51、年度未生年度未生产）。产）。 工艺再验证周期应结合产品实际生产情况来制定工艺再验证周期应结合产品实际生产情况来制定，对于年生产批次较少的品种，由于没有大量累积，对于年生产批次较少的品种，由于没有大量累积的数据进行产品的年度质量回顾分析，企业应在长的数据进行产品的年度质量回顾分析，企业应在长时间停产后再次进行生产前，完成产品的工艺再验时间停产后再次进行生产前，完成产品的工艺再验证，对产品生产过程中可能出现的风险进行有效的证，对产品生产过程中可能出现的风险进行有效的评估，并确保产品工艺参数稳定、工艺过程可控之评估，并确保产品工艺参数稳定、工艺过程可控之后，方能投入生产。后，方能投入生产。第83页/

52、共169页第八十四页，编辑于星期二：五点 二十二分。 某企业某品种工艺再验证于某企业某品种工艺再验证于2010年年3月月5日至日至2010年年5月月26日进行，验证批次为日进行，验证批次为1批，批号为批，批号为100501。 企业在进行工艺再验证时，应至少进行连续企业在进行工艺再验证时，应至少进行连续3批的批的验证才具有统计学意义；连续是为了说明随机性和验证才具有统计学意义；连续是为了说明随机性和可操作性，主要是证明工艺的重复和可靠；连续三可操作性，主要是证明工艺的重复和可靠；连续三批指的是在一定时间内连续生产出来的样品，在同批指的是在一定时间内连续生产出来的样品，在同等条件下验证参数的可靠性

53、和重现性。因此，为保等条件下验证参数的可靠性和重现性。因此，为保证验证结果的可靠性，企业应成功完成至少连续证验证结果的可靠性，企业应成功完成至少连续3批产品的工艺再验证。批产品的工艺再验证。第84页/共169页第八十五页，编辑于星期二：五点 二十二分。 企业应综合考虑产品的处方和工艺特性、物料供应商企业应综合考虑产品的处方和工艺特性、物料供应商、厂房设备、人员变更等因素制定合理的再验证周期。、厂房设备、人员变更等因素制定合理的再验证周期。 某企业某企业验证管理规程验证管理规程中规定中规定“产品工艺再验证产品工艺再验证周期为：工艺稳定的品种周期为：工艺稳定的品种2-3年进行再验证；常年不生年进行

54、再验证；常年不生产品种在生产之前进行再验证产品种在生产之前进行再验证”。某品种。某品种2006年批准至年批准至今仅在今仅在2010年生产一批（批号为年生产一批（批号为20100217），企业），企业在未进行任何验证活动证明产品生产工艺及相关质在未进行任何验证活动证明产品生产工艺及相关质量控制有效的前提下，量控制有效的前提下，2010年仍生产了一批产品，企年仍生产了一批产品，企业生产的该批产品即便检验结果合格，但由于过程控制未业生产的该批产品即便检验结果合格，但由于过程控制未能得到有效评估，产品仍旧存在不符合质量要求的风险能得到有效评估，产品仍旧存在不符合质量要求的风险。第85页/共169页第八

55、十六页，编辑于星期二：五点 二十二分。第86页/共169页第八十七页，编辑于星期二：五点 二十二分。第87页/共169页第八十八页，编辑于星期二：五点 二十二分。第88页/共169页第八十九页，编辑于星期二：五点 二十二分。 第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检置以及相应的取样回收率

56、、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。验方法的灵敏度等因素。 明确了对清洁验证的要求，明确了对清洁验证的要求，详细规定了清洁验证的要点详细规定了清洁验证的要点和技术要求。和技术要求。是条款第八十四条的基础。是防止污染和交叉污染是条款第八十四条的基础。是防止污染和交叉污染的手段。的手段。清洁与其它的关键工艺一样应当加以验证。清洁与其它的关键工艺一样应当加以验证。第89页/共169页第九十页，编辑于星期二：五点 二十二分。 强调了为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。并且应根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够被证实的。

57、强调了为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。并且应根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够被证实的。 强调了应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。强调了应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接

58、触产品的部分。第90页/共169页第九十一页，编辑于星期二：五点 二十二分。 强调应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁强调应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。和清洁方法。第91页/共169页第九十二页，编辑于星期二：五点 二十二分。要求：要求：建立书面标准操作程序（建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。 建立书面的清洗方法验证通则要求。建立书面的清洗方法验证通则要求。 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人

59、、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。 对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。 按验证计划进行验证工作，记录验证结果。按验证计划进行验证工作，记录验证结果。1.做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。做出最终的验证报告，报告应由有关管

60、理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。第92页/共169页第九十三页，编辑于星期二：五点 二十二分。 清洗验证是生产工艺验证的一个组成部分，尤其对设备的清洁是防止交叉污染的手段。生产过程中的污染通常反映以下情况：清洗验证是生产工艺验证的一个组成部分，尤其对设备的清洁是防止交叉污染的手段。生产过程中的污染通常反映以下情况： 1、细菌、霉菌、酵母菌等微生物；、细菌、霉菌、酵母菌等微生物； 2、在生产工艺过程中产生的气体、蒸汽、粉尘等；、在生产工艺过程中产生的气体、蒸汽、粉尘等； 3、原材料、中间体、成品等夹带的杂质；、原材料、中间体、成品等夹带的杂质； 4、环境、机器设备、工具上残余物以及操作人员