关于碳氢活化中含氮原子的导向基的综述

1、关于碳氢活化中含氮原子的导向基的综述摘要碳氢键活化反应因其具有原子经济性和环境友好的优点，引起了合成化学家的浓厚兴趣，已被广泛应用于药物分子、天然产物及功能材料的合成中。其中，过渡金属催化的辅助基团导向的C-H键官能化由于区域选择性好，反应活性高而成为目前有机合成的热点研究领域，为高效和立体选择性地构筑药物分子和生物活性分子提供了新途径。1前言现代化学的宗旨是绿色可持续，但是在可预见的未来，化石资源等不可再生资源将逐渐枯竭，大自然对现代化学工业赖以存在的基本化学原料的供应也将会终止1-3。所以碳氢键活化反应应运而生。现在已成为现代有机合成化学最重要的合成工具，被广泛应用于药物、天然产物以及新型

2、功能材料的合成中4-8。一方面，石油、天然气以及煤的主要成分是含有惰性碳氢键的烷炫类化合物9-11,而对这些宝贵的化石资源的利用，至今仍主要局限于将其燃烧而提供能源。因此，对碳氢键进行有效的活化研究，可以大幅度提高资源的利用效率。另一方面，目前为数不多的、已实现工业化的惰性烷炫碳氢键的转化存在着以下几个问题：（1）绝大多数需要在高温、高压以及强酸性的条件下进行，反应条件比较苛刻；（2）需要通过多步过程才能完成，反应步骤复杂；（3）转化效率不高，且通常存在选择性差的问题，得到人们所需产物的同时也会产生不必要的副产物12-14。由于存在以上缺陷，目前化学化工领域对环境的污染已经成为严重影响人类生活

3、质量及身体健康的社会问题。因此，实现温和条件下惰性碳氢键的活化，可以减少能源消耗、降低污染物排放，使化学反应趋于“绿色化”15-19。因而，从基础科学研究的角度讲，如何有效的对惰性碳氢键进行活化，如何发展新型高效，环境友好的构筑碳氢键方法一直是有机化学中研究的热点，研究具有极大的挑战性和重要的理论意义。本文将从含氮原子导向基入手，从酰胺，毗咤，亚胺等20-22几个方面对碳氢键活化反应的发展进程进行综述。2含氮原子导向的碳氢键活化反应2.1酰胺导向的碳氢键活化反应酰胺是自然界中广泛存在的化合物，作为导向基团时，由于其氮上Free的氢，以及酰胺键可能断裂，会有一些意想不到的结果。2010年，Don

4、g课题组报道了钳催化下温和、高效的芳胺邻位芳基化23。此反应中发生双氧活化，富电子或电中性的芳炫可以与胺发生氧化芳基化;对于特殊结构的底物，可以分子内双氢活化，得到内酰胺一一菲咤酮类化合物。底物与当量的催化刻反应可以高收率得到二聚钳中间体，为反应机理提供了证据。2011年，Cheng课题组报道了N-甲氧基芳基甲酸胺类化合物在钳催化下与芳煌的关环反应，其产物也是菲咤酮类化合物24。该反应中四个C-H键被官能化，反应效率很高。值得注意的是，反应在室温下就可以发生，高收率得到一系列有用的菲咤酮类化合物，为药物活性分子的筛选提供了条件。47同年，Yu课题组报道了类似的反应，其导向基团是4-三氟甲基-2

5、,3,5,6-四氟苯胺，强吸电子基团的使用被认为提高了反应活性，与前面不同的是，反应没有关环25。值得注意的是，反应中的氧化剂是氟试齐ijNFSI2011年，Jeganmohan课题组报道了钉催化下酰胺与芳基硼酸的芳基化反应，各种苯硼酸（包括羟基苯硼酸和杂环硼酸，甚至苯乙烯硼酸）都可以高收率得到产物，体现了反应良好的官能团适应性26产物在三氟乙酸酊作用下可以得到菊酮。2012年，Fabis课题组报道了钳催化下芳基甲酸磺酸胺导向的芳基化27。芳基化来源是芳基碘，磺酰胺为产物提供了转化的可能，产物可以转化为菲咤酮、菊酮、酸、酯和醇等。可以看到，上面的酰胺都是比较特殊的，氮上有甲氧基或者磺酸基等。对

6、于普通的酰胺，如N,N-二异丙基芳基甲酰胺的芳基化，在2012年由Glorius课题组实现。PivOH的加入对反应至关重要28。不足之处在于，对于普通的澳苯，其反应位点的选择性不好，在大多数情况下，澳苯对位和间位都可以反应。同年，该课题组对反应进行了拓展，杂环化合物，如呻噪，味喃，嚷吩也可以反应29。酰胺与炼径的反应也有了广泛的研究。2011年由Glorius课题组利用底物中N-0键作为自身氧化剂实现了镂催化下与烯炫的反应3”对于N上是甲氧基的底物，得到的是烯基化产物，是P-H消除。同样是镂催化，Li课题组在2012年报道了异唾咻酮导向的烯基化31。在此反应中需要加入2.2当量的氧化剂，与前者

7、有明显的不同。异唾咻酮是重要的有机中间体，在药物合成中有广泛的应用，其官能化具有重要的意义。通过选择催化剂，可以选择性的合成不同官能团的异唾咻酮。同年，Ackermann课题组在水相中也实现了乙酰苯胺的烯基化，催化剂也是RuC20-cymene)B32。反应产物是苯胺或者苯甲酸的衍生物。分子内的笊代实验显示C-H键的断裂是决速步。酰胺与快炫的反应在大多数情况下都发生关环，得到有用的杂环化合物。2011年，Guimond课题组报道了镂催化下NOPiv导向下酰胺与内快的关环反应33,反应条件十分温和，体系中不需要额外的氧化剂，N-0键作为内在的氧化剂；在室温下，甲醇中即可反应，高收率得到一系列异唾

8、咻酮类化合物。2012年，Shi课题组报道了苯并酰亚胺在镂催化下与内快的反应34。反应中除了发生C-H键断裂以外，还发生了酰胺C-N键的断裂,生成苗酮类化合物。2015年，song课题组报道了苯并酰胺在钻催化下与苯乙快反应,实现了催化剂的普通化35。2.2肪、亚胺导向的碳氢键活化反应2006年，Che课题组报道了历导向的C-N构筑反应36。一级酰胺，如甲酸甲酰胺、三氟乙酰胺、甲磺酰胺、苯磺酰胺等均适用于该体系，有趣的是，带有一个双键的苯丁烯酰胺也能很好地反应。更重要的是，对于难以活化的C(sp3)-H键，C-N键也能够形成，以76%-93%勺收率得到胺化产物。2008年，Cheng课题组报道了

9、肠与碘苯在钳催化下双重C-H活化关环生成药酮的反应37。底物的广泛性和产物的收率都非常良好。反应过程中先是肪导向的芳基化反应，然后N继续与Pd配位，发生分子内Heck-type氧化关环，在酸性条件下，肪醍水解得到菊酮。肠与钳的环状中间体可以制备并被X-Ray确证，反应过程中可能涉及Pd(II)/Pd(IV肌理。2011年，该课题组对反应进行了拓展，芳煌(如苯、甲苯、甲氧基苯、氟苯等)能直接应用于反应体系，反应中TFA(10equiv)的加入是成功的关键。2010年，Yu课题组报道了钳催化下肪与醛的酰化反应38,各种醛，包括芳基酸，烷基酸还有杂环醛都适用于该体系，得到一系列官能化的酮类化合物，显

10、示了良好的兼容性。由于反应体系中有大量过氧叔丁醇，可能可能涉及Pd(II)/Pd(m肌理。2013年，Kim课题组报道了类似的反应，底物是节醇，过氧叔口醇的量加大到3当量，其反应历程和上面一样都经过酸自由基过程,但是在此条件下烷基醇收率很低392011年，Fabis课题组报道了钳催化肪导向C-Br构筑反应40。其理念是将醛与甲氧基胺反应得到肪醍，导向邻位卤化以后再水解，得到邻位卤代醛，肪相当于可离去导向基团。不足之处在于，反应的选择性不好，有单澳代和双澳代产物，另外原料和产物的极性差异很小，难以分离，其收率受到很大影响，降低了反应的实用性。2012年，Sun课题组报道了钳催化下肠导向的烯基化反

11、应。产物水解以后是邻烯基苯甲酸，可以用于足叶草毒素的全合成41。2013年，Fu课题组利用新颖的富基化试剂实现了第一例镂催化肪导向富基化42。富基是重要的有机官能团，现在常用的富源大部分都有高毒性，NCTS（N氨基-N-苯基对甲苯磺酸胺）简单易得、易操作、低毒，提供了一种新型富源。该反应体系非常简单，只需要镂催化剂和添加剂，底物广泛性和产物收率都非常良好，反应放大到克级，收率基本没有影响。2010年，Zhao课题组报道了镂催化酮亚胺与快炫反应的关环反应43。反应中可能生成1-氨基苗或者异唾咻，通过配体可以调控产物，配体是三苯基瞬时，产物以异唾咻为主；配体为1,3-双（二苯基瞬）丙院（DPPP附

12、，产物以1-氨基苗为主。不足之处在于，当利用手性配体（R,R）-DIOP时，产物的ee值只有51%。同年，Cramer课题组报道了类似的反应，底物使用的是联烯,产物的结构相当特殊，是1-氨基-3-烯基苗44。配体对反应影响很大，三苯基瞬完全不能使反应发生，强给电子的瞬配体才能促进反应。R2为乙酸乙酯时，氨基还可以关环生成三环化合物。和上面的反应一样，其产物的ee值也不理想。2014年，Zhu课题组发展了CuTc催化下酮亚胺与磺酰叠氮生成呻噪的反应45。该反应很新颖，一次构筑了C-C/C-N键。另外，咄咤和酰胺也能适用于该体系，得到邻位C-N键的产物。3结论C-C键的构筑是有机合成化学的重要研究

13、领域，已成为现代有机合成化学最重要的合成工具。发展新型高效，环境友好的构筑C-C键方法一直是有机化学中研究的热点。经典的方法有Stille反应、iHiyama反应、2Sonogashira反应、3Suzuki反应、4Negishi反应、5Heck反应6等，这里就不一一列举了，本文仅就。参考文献1 LeeP.-S.,FujitaT.,YoshikaiN.Cobalt-Catalyzed,Room-TemperatureAdditionofAromaticIminestoAlkynesviaDirectedC-HBondActivationJ.J.Am.Chem.Soc.2011,133,1723

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