关于制剂部分CTD的讨论20150818

1、孟翔宇2015.08.24所参考文献Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms国食药监注2010387号 化学药品CTD格式申报资料撰写要求美国仿制药申报最新要求和案例分析-马小波 江德元 主编（SFDA高级研究学院2011.09第一版）口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（征求意见稿）化学药物制剂研究技术指导原则CTD模块 33.2.P.1 剂型及产品组成化学药品CTD格式申报资料撰写要求撰写提示：这一部分主要以表格的方式列出单位剂量产品的成分，各成分含量、作用以及所采用的标准。问题：最终

2、产品的成分及组成是什么？每一种辅料的作用是什么？问题：你的配方与参照药品的不同之处是否会导致潜在的疗效等同性方面的问题？美国仿制药申报最新要求和案例分析美国仿制药申报最新要求和案例分析美国仿制药申报最新要求和案例分析美国仿制药申报最新要求和案例分析撰写提示：药用辅料安全用量数据库：/scripts/cder/iig/index.cfm药用辅料手册美国仿制药申报最新要求和案例分析3.2.P.2 产品开发化学药品CTD格式申报资料撰写要求撰写提示：这一部分一般包括以下内容：撰写提示：这一部分一般包括以下内容：概述药品的组成：原料药和辅料；概述药品的组成：

3、原料药和辅料；概述辅料在配方中的功用；概述辅料在配方中的功用；概述配方的研发；概述配方的研发；描述制造工艺的开发和工艺放大过程；描述制造工艺的开发和工艺放大过程；概述容器封闭系统；概述容器封闭系统；微生物试验描述；微生物试验描述；兼容性。兼容性。美国仿制药申报最新要求和案例分析 在处方组成之前应添加综述内容，包括目标产品概况（产品质量、溶出曲线等）、剂型选择理由、原研基本情况等内容。 化学药物制剂研究技术指导原则要求：药品申请人通过对原料药理化性理化性质质及生物学性质生物学性质的考察，根据临床治疗和应用的需要临床治疗和应用的需要，选择适宜的剂型。三、剂型的选择三、剂型的选择 剂型选择应首先对有

4、关剂型的特点和国内外有关的研究、生产状况进行充分剂型选择应首先对有关剂型的特点和国内外有关的研究、生产状况进行充分的了解，为剂型的选择提供参考。剂型的选择和设计着重考虑以下三个方面：的了解，为剂型的选择提供参考。剂型的选择和设计着重考虑以下三个方面：（一）药物的理化性质和生物学特性（一）药物的理化性质和生物学特性 药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。（二）临床治疗的需要（二）临床治疗的需要 剂型的选择要考虑临床治疗的需要。剂型的选择要考虑临床治疗的需要。（三）临床用药的顺应性。（三）临床用药的顺应性。 临床用药的顺应性也是剂型选择的重

5、要因素。临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。 另外，另外，剂型选择还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本剂型选择还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本 。化学药物制剂研究技术指导原则 目标药品的质量概况目标药品的质量概况(QTPP)是“从理论上达到对药品质量特性的前瞻性总结，确保预期的质量，同时兼顾药品的安全性和有效性” 关键质量属性关键质量属性(CQAs)是“物理，化学，生物学，或微生物学性质或特点，应在适宜的限度内，范围内，或分布内以保证预期的药品质量”。QTPP元素目标合理性说明剂型片剂药学等效要求：相同剂型剂型设计无刻痕或包衣的速释片速释设计需要符合标签要求给药途径口服药学等效

6、要求：相同给药途径剂型规格20mg药学等效要求：相同规格药动学速释的Tmax应在或低于2.5小时内达到；生物等效于RLD生物等效性要求需要确保迅速开始并有效稳定性室温下至少24个月货架期等于或优于RLD货架期药品质量属性物理属性药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的（质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。鉴别含量含量均匀度溶出降解物残留溶剂水分容器密封系统容器密封系统具备适用于该制剂的合格条件需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完整性标签中的给药/合并给药与RLD相似的食物影响RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了812%。服用药品可以不考虑食物。给药的替代方法无RLD标签

7、中未列出Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms原研对照药的分析原研对照药的分析1. 临床临床 参考列表药品(RLD)为商品名20 mg Acetriptan片，于2000年在美国批准(NDA 211168)用于治疗缓解中度至重度症状。RLD为无刻痕非包衣的速释(IR)片。需“依现状”吞下片剂而无任何干预。因此，拟定仿制药也是为无刻痕非包衣IR片。标签中的最大日剂量为40 mg (即一日两次，每次一片)。单位剂量的单片可与食物或不与食物服用。商品名20 mg Acetriptan片，应用

8、一杯水整片吞服。2. 药动学药动学 Acetriptan口服后吸收良好。患者的平均Tmax为2.5小时。Acetriptan的平均绝对生物利用度约40%。与高脂肪饮食一起服用后，acetriptan的AUC和Cmax增加了约8%12%。Acetriptan的末端消除半衰期约4小时。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms3. 药物释放药物释放 对于像acetriptan 的生物药学分类系统(BCS) II 类化合物的吸收，由于其低溶解度，药物释放通常是速率限制过程。因此，应彻底评估RLD

9、 片剂的溶出。开始，使用该产品在FDA 溶出方法数据库中推荐的溶出方法(用USP 装置2(桨法)，转速为75 rpm，900 mL 含2.0% w/v十二烷基硫酸钠(SLS) 的0.1 N HCl 溶出介质)。溶出介质的温度维持在37 0.5 C，用UV分光光度法在282 nm 波长处测定药物浓度。也得到了在含2.0% w/v SLS 的不同pH 值 (pH4.5 醋酸缓冲液和pH 6.8 磷酸缓冲液)溶出介质的RLD 片剂的药物释放。如图1 所示，使用FDA 推荐的方法，RLD 片剂显示出快速溶出，对介质pH 值不敏感。图1 使用使用USP 装置装置2，75 rpm 转速的转速的900 mL

10、 含含2.0% w/v SLS 的介质的介质(pH 值如图所值如图所示示)中，中，RLD 的溶出曲线的溶出曲线Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms3. 理化性质理化性质 RLD 片的理化性质概述在表2 中。性质包括了测定ACE12345，一种已知降解物，在临失效产品中的浓度。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage FormsQuality by Design for ANDAs: An

11、Example for Immediate-Release Dosage FormsQuality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms4、组分、组分 基于RLD 标签，专利文献和倒序工程，表3 列出了商品名20 mg Acetriptan 片的组分。每个辅料提供的浓度与之前的经验一致，低于FDA 批准的口服固体制剂非活性成分数据库(IID)所列出的浓度。/scripts/cder/iig/index.cfmQuality by Design

12、for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms3.2.P.2.1.1 原料药问题：原料药的哪些性质或物理化学特性会影响制剂的研发、生产或性能？问题：有什么证据支持辅料和原料药之间的兼容性？（一）原料药（一）原料药 原料药理化性质、生物学特性及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依原料药理化性质、生物学特性及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。据。1 1、理化性质、理化性质 原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色包括原料药的色泽、嗅味、泽、嗅味、

13、pHpH值、值、pkapka、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油度、油/ /水分配系数、溶剂化水分配系数、溶剂化/ /或水合状态等，或水合状态等，以及原料药在固态和以及原料药在固态和/ /或溶液状态或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。 原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。如果

14、存在上述情况，如果存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。 如果研究结果证明如果研究结果证明某些参数变异大某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要，而这些参数对保证制剂质量非常重要，这时，需要注意对原料药质控标准进行完善，这时，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度增加这些参数的检查并规定限度。对于影响制剂生物利用度的重要参数（如粒度、晶型等），其限度的制订尚需要对于影响制剂生物利用度的重要参数（如粒度、晶型等），其限度的制订尚需要依据临床研究的结果。依据临床研究的结果。化学药物制剂研究技术指导原则2、生

15、物学性质、生物学性质 原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。原原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。3、相容性研究、相容性研究 本相容性研究指药物与辅料间及药物与药物间相互作用研究。本相容性研究指药物与辅料间及药物与药物间相互作用研究。 口服固体制剂，可选若干种辅料，若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按口服固体制剂，可选若干

16、种辅料，若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按主药：辅料主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），可按主药：辅料的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），可按主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法或其他适宜的实验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原或其他适宜的实验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。如

17、处方中使用了与药物有相互作用的辅料，需要用实验数据证明处方的合理性。如处方中使用了与药物有相互作用的辅料，需要用实验数据证明处方的合理性。化学药物制剂研究技术指导原则撰写提示：这一部分的问题要求提供与制剂生产及性能相关的原料药的关键特性（如撰写提示：这一部分的问题要求提供与制剂生产及性能相关的原料药的关键特性（如晶型、溶解性、流动性、粒度分布等）及其控制的信息，包括原料药和辅料的相容性晶型、溶解性、流动性、粒度分布等）及其控制的信息，包括原料药和辅料的相容性试验结果，及晶型和粒度分布对溶出度的影响。还要求提供制剂与对照药品在处方开试验结果，及晶型和粒度分布对溶出度的影响。还要求提供制剂与对照药

18、品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果（溶出度和杂质分析）。发过程中进行的质量特性对比研究结果（溶出度和杂质分析）。问题：原料药的哪些性质或物理化学特性会影响制剂的研发、生产或性能？美国仿制药申报最新要求和案例分析在产品开发过程中考虑的该原料药的属性是：在产品开发过程中考虑的该原料药的属性是：原料药的溶解度及其原料药的溶解度及其pH直的依赖性。直的依赖性。在原料药的多晶态形式。在原料药的多晶态形式。原料药的稳定性。原料药的稳定性。原料药微粒的流动性。原料药微粒的流动性。原料药粒度的大小。原料药粒度的大小。2.1.1 原料药原料药 物理性质物理性质物理性状：物理性状：如下物理

19、性状适用于acetriptan III型。外观：白色至类白色，结晶性粉末粒子形态：板状晶体粒度分布：使用Malvern Mastersizer粒度仪测量原料药批#2的PSD。结果如下：d10 7.2m; d50 12 m; d90 20 m。这可代表选择用于最终药品处方的原料药PSD。固态形式：固态形式： 目前为止，文献报道了3种不同晶型(I, II和III型)。使用不同溶剂和结晶条件制备了3种不同晶型。3种多晶型物的每种溶解度和熔点都不相同。多晶型III最稳定，熔点最高。DMF持有人提供了稳定的acetriptan多晶型III，基于通过XRPD和DSC得到的内部批分析数据。强降解测试确认未观

20、察到多晶型转换，晶型III在高温，高湿，UV光和机械应力的强降解条件下保持稳定。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms所以预期在生产工艺中无相变。晶型III的熔点和2值的特征包括在原料药质量标准中作为控制策略的一部分。 为确认其物理稳定，在实验室规模研究中对最终药品取样以评估加工条件是否影响原料药的多晶型。XRPD 数据表明原料药晶型III 的2 峰特征在最终药品中保持不变。代表性曲线见图7。使用一种先进的XRPD 技术来检测药品中可能的相变，因为药品中原料药的浓度为10%。图7 制剂

21、，制剂，MCC,乳糖和原料药的乳糖和原料药的XRPD 曲线曲线图8 acetriptan 的的SEM 图图最稳定的多晶型(III 型)显示板状形态，如图8 所示。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms熔点：约186 C (III型)随pH值而变的水性溶解度：测量了acetriptan 晶型III 在水性介质中随pH 值而变的溶解度，见表9。Acetriptan 的水性溶解度低(0.015 mg/mL)，在整个生理pH 值范围内恒定，由于分子的亲脂性。吸湿性：吸湿性：Acetriptan

22、晶型III为非吸湿，在处理，运输或贮存中不需要专门避湿。使用蒸汽吸附分析仪进行了吸湿性研究。温度维持在25 C。每种条件下，物料暴露于逐步增加的相对湿度(10%90%)下达150分钟。原料药为非吸湿，在90% RH下吸附量低于0.2% w/w。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms密度(松密度，振实密度和真密度松密度，振实密度和真密度)和流动性：和流动性： 测量了acetriptan晶型III (批#2 : d10 7.2 m; d50 12 m; d90 20 m)的松密度，振实密度

23、和真密度及流动性。 松密度：0.27 g/cc；振实密度：0.39 g/cc；真密度：0.55 g/cc 流动系数(ffc)为2.95 和Hausner 比为1.44 都表明流动相差。同时使用粉末流动性测试仪研究了原料药的内聚强度。原料药的比能(12 mJ/g)表明原料药具有粘性。 化学性质化学性质pKa: Acetriptan为弱碱，为弱碱，pKa值为值为9.2。固态和溶液中的化学稳定性：固态和溶液中的化学稳定性： 对acetriptan 进行了强降解测试以研究其杂质概况，降解路径并有助于开发一种指示稳定性的方法。此外，从强降解研究中得到的知识在处方和工艺设计和开发中用于防止杂

24、质产生。规定的强降解条件目的是实现约520%acetriptan 降解(如可能)或表示一种典型的强降解条件即使实现了不到5%降解由于其内在稳定性。强降解样品与未强降解样品(对照)进行比较。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage FormsQuality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage FormsQuality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Rele

25、ase Dosage Forms 通过装备峰纯度分析仪(光电二极管阵列)的HPLC分析样品。降解峰与主峰(acetriptan)分离良好。主峰和监测降解物RC2 (ACE12345), RC3 (RRT = 0.68)及RC4 (RRT=0.79)的峰纯度都大于0.99。对于每种降解物，峰纯度角低于峰纯度阈值，表明降解物对主峰不产生干扰。未观察到降解物RC1。形成降解物RC2由于氧化作用，降解物RC3是进一步氧化作用的结果。基于强降解研究的结果，确定RC2和RC3为强降解条件下的主要降解物。长期稳定性条件下未发现RC3。长时间暴露于过高温度下(105 C, 96小时)，观察到14%的RC4。

26、总之，acetriptan 对干热，UV 光和氧化降解敏感。 生物学性质生物学性质分配系数：分配系数：Log P 3.55 (25 C, pH 6.8)Caco-2 渗透性：渗透性：34 10-6 cm/s Caco-2渗透性高于对照品，美托洛尔，其Caco-2渗透性为20 10-6 cm/s。因此，acetriptan为高渗透性。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms生物药剂学分类：生物药剂学分类： 文献和内部实验数据支持acetriptan归为高渗透性药物。基于其在整

27、个生理pH内的溶解度(表9)，指定acetriptan为低溶解度药物。计算的剂量溶解度体积如下：20 mg (最高规格)/(0.015 mg/mL) = 1333 mL 250 mL 原料药属性的风险评估原料药属性的风险评估 进行原料药属性的风险评估以评估每种属性可能对制剂CQAs 的影响。评估结果和伴随的依据以总结方式提供于药物开发报告中。每个属性显示的相对风险以高，中或低排列。高风险属性需进一步的研究，而低风险属性无需进一步的研究。基于现在的知识，中风险视为可接受。可能需要进一步研究中风险以便降低风险。整个药物开发中使用相同的相对风险排序系统，并总结在表11 中。对于进行的每

28、个风险评估，选择风险评估工具的理由和详细鉴别，分析和评估风险见FDA 基于要求的审查。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage FormsQuality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage FormsQuality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms3.2.P.2.1.2 辅料（二）辅料（二）辅料1、辅料选择的一般原则

29、、辅料选择的一般原则 所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定及有关物质检所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定及有关物质检查。查。生产药品所需的辅料必须符合药用要求。生产药品所需的辅料必须符合药用要求。3、辅料的理化性质及用量、辅料的理化性质及用量 辅料理化性质（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性状、粒度及其分布、辅料理化性质（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性状、粒度及其分布、流动性、水分、流动性、水分、pH值等）的变化影响制剂的质量值等）的变化影响制剂的质量. 了解辅料在上市药品中的给药途径及其合理用量范围是处方前研究工作的一项了解辅料在上市药品中的

30、给药途径及其合理用量范围是处方前研究工作的一项重要内容，这些信息可以为处方设计提供科学的依据。重要内容，这些信息可以为处方设计提供科学的依据。 药品申请人可以通过检索药品申请人可以通过检索FDA等国内外权威数据库，了解所考察的辅料在上市等国内外权威数据库，了解所考察的辅料在上市药品中的合理使用情况。对某些具有生理活性的辅料、超出常规用量且无文献支持药品中的合理使用情况。对某些具有生理活性的辅料、超出常规用量且无文献支持的辅料、改变给药途径的辅料，需进行必要的安全性试验。的辅料、改变给药途径的辅料，需进行必要的安全性试验。化学药物制剂研究技术指导原则 选择acetriptan片中使用的辅料是基于

31、RLD中使用的辅料，辅料相容性研究和先用于已批准的使用碾压(RC)的ANDA产品中。辅料-原料药相容性研究和每种辅料级别的选择总结见下节。 辅料相容性研究辅料相容性研究 Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 对于所选的辅料除硬脂酸镁外，未观察到表示不相容性的含量损失或检测到降解物。观察到与硬脂酸镁的相互作用，该相互作用引起acetriptan 含量结果较低。该相互作用的机理确定为形成一种包括硬脂酸的硬脂酸镁- acetriptan 加合物(AD1)。为进一步评估该潜在相

32、互作用是否可引起药物不稳定，制备了药物和辅料的几种不同混合物。该研究仅选择RLD 处方中使用的辅料类型。第一种混合物包括代表成品比例的药物和所有辅料。在随后的混合物中，每次去掉一种辅料。在25 /60 % RH 和40 /75% RH 下，这些混合物贮存在敞口容器和密封容器中各1 个月。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 在二元混合物研究中，除注意到与硬脂酸镁相互作用外，与所选辅料无不相容性。因此，仍然选择硬脂酸镁，但是通过仅使用外加硬脂酸镁来限制原料药与硬脂酸镁的接触。通过使用滑

33、石粉来实现碾压所需的颗粒内润滑。随后通过提供用于中试BE研究的处方的长期稳定性数据和正在进行的，使用拟定用于工业化的处方的原型稳定性研究来保证相容性。杂质方法能鉴定和定量AD1。长期稳定性研究中形成的加合物低于定量限，通过该限度来控制任何未指定杂质。 辅料级别选择辅料级别选择 基于辅料相容性研究的结果，选择与RLD 处方相同的辅料类型用于仿制药开发。辅料级别和供应商的选择是基于之前的处方经验和关于已成功地用于已批准的通过碾压生产的药品中的辅料的知识。处方中使用的辅料浓度在随后的处方开发研究中进行研究。Quality by Design for ANDAs: An Example

34、for Immediate-Release Dosage Forms 微晶纤维素和一水乳糖构成约80%的总制剂组分。微晶纤维素和一水乳糖是属于普遍用于干法制粒处方中使用的填充剂，可单独使用及互相一起使用，因为它们显示出适宜的流动性和压缩性。不同级别的粒度分布，粒子形态，纵横比，松密度和流动性可潜在影响制剂含量均匀度。因此，对于两种主要辅料，除药典规定外，质量标准中包括了额外粒径控制：一水乳糖(d50：70100 m)和微晶纤维素(d50：80140 m)。在所有进一步的处方研究中使用在这些范围内的物料。Quality by Design for ANDAs: An Example for Im

35、mediate-Release Dosage Forms一水乳糖：一水乳糖：一水乳糖普遍作为填充剂使用。乳糖的潜在杂质是三聚氰胺和醛。供应商证明该乳糖不含三聚氰胺并提供了TSE/BSE 的适用性证明。基于在已批准都使用碾压的ANDA123456 和ANDA 456123 中成功的产品开发，选择供应商A，级别A01 的一水乳糖。所选的级别提供了可接受的流动性和压缩性当与微晶纤维素联合使用时。微晶纤维素微晶纤维素(MCC)：微晶纤维素广泛作为直压和碾压的填充剂使用。虽然有文献报告MCC可实际粘合或吸附原料药，但是在处方溶出研究中，此类物理相互作用不显著。从文献上可知MCC在压缩中经历了塑性变形因为

36、它是纤维材料，本质上具有可塑性。不是所有级别的MCC可适用于在碾压中使用。基于当与一水乳糖联合使用时的可接受流动性和压缩性，如已批准的ANDA 123456 和ANDA 456123所示，选择供应商B，级别B02的微晶纤维素。交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素钠(CCS)：Acetriptan为BCS II类药物，因此需要快速崩解以保证生物利用度最大化。作为一种超级崩解剂，交联羧甲基纤维素钠本质上具有吸湿性。当它接触到水时，膨胀至其原体积的约48倍。选择供应商C的级别C03。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Releas

37、e Dosage Forms滑石粉：滑石粉：滑石粉是普通的变质矿物，在处方中作为内加和外加助流剂和/或润滑剂使用。内加滑石粉用于防止碾压工艺中发生粘结。因为硬脂酸镁和acetriptan间的相互作用，也以外加方式加入滑石粉以降低润滑所需的硬脂酸镁浓度。选择供应商D的级别D04。硬脂酸镁：硬脂酸镁：普遍作为片剂的润滑剂使用。因为硬脂酸镁和acetriptan 间的相互作用可形成加合物，所以仅以外加方式使用。选择供应商E，级别E05，来自植物源的硬脂酸镁。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage For

38、ms美国仿制药申报最新要求和案例分析3.2.P.2.2 制剂研究化学药品CTD格式申报资料撰写要求（三）处方设计（三）处方设计 处方设计是在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应处方设计是在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需要，制订几种基本合理的处方，以便开展筛选和优化。用的需要，制订几种基本合理的处方，以便开展筛选和优化。除各种剂型的基本处除各种剂型的基本处方组成外，有时还需要考虑药物、辅料的性质。方组成外，有时还需要考虑药物、辅料的性质。（四）处方筛选和优化（四）处方筛选和优化 制剂处方筛选和优化主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价、临床前和临

39、制剂处方筛选和优化主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价、临床前和临床评价。床评价。 如在研制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，所采用的处方与已有品如在研制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，所采用的处方与已有品种的原料药、辅料的种类、规格及用量完全一致，则已有品种处方的可靠资料可做种的原料药、辅料的种类、规格及用量完全一致，则已有品种处方的可靠资料可做为在研制剂处方的参考。为在研制剂处方的参考。若只是辅料种类相同，而用量、规格、执行标准不同，仍若只是辅料种类相同，而用量、规格、执行标准不同，仍应进行处方筛选和优化。应进行处方筛选和优化。1、制剂基本性能评价、制剂基本性能评价 根据剂型的特

40、点，从附表根据剂型的特点，从附表1中选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本中选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本性能考察。性能考察。化学药物制剂研究技术指导原则2、稳定性评价、稳定性评价 可考虑选择二个以上制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素考察。可考虑选择二个以上制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素考察。影响因素的实验结果尚不能全面反映所选处方制剂的稳定性。该处方制剂还需通影响因素的实验结果尚不能全面反映所选处方制剂的稳定性。该处方制剂还需通过加速实验及长期留样稳定性研究对处方进行评价。过加速实验及长期留样稳定性研究对处方进行评价。3、临床前及临床评价、临床前及临床

41、评价 药品申请人最终需要根据临床前和临床研究结果，对处方做出最终评价，这药品申请人最终需要根据临床前和临床研究结果，对处方做出最终评价，这也是制剂处方筛选和优化的重要环节。也是制剂处方筛选和优化的重要环节。（五）处方的调整与确定（五）处方的调整与确定 一般通过制剂基本性能评价、稳定性评价和临床前评价，基本可以确定制剂一般通过制剂基本性能评价、稳定性评价和临床前评价，基本可以确定制剂的处方。在完成有关临床研究和主要稳定性试验后，必要时可根据研究结果对制的处方。在完成有关临床研究和主要稳定性试验后，必要时可根据研究结果对制剂处方进行调整。剂处方进行调整。药品申请人需要详细说明处方调整的情况，并通过

42、实验证明这药品申请人需要详细说明处方调整的情况，并通过实验证明这种变化的合理性，其基本研究思路和方法可参考上述处方研究内容进行。种变化的合理性，其基本研究思路和方法可参考上述处方研究内容进行。化学药物制剂研究技术指导原则五、制剂工艺研究五、制剂工艺研究 制剂工艺研究可以单独进行，也可结合处方研究进行。制备工艺研究包括工艺制剂工艺研究可以单独进行，也可结合处方研究进行。制备工艺研究包括工艺设计、工艺研究和工艺放大三部分。设计、工艺研究和工艺放大三部分。尽管工艺研究过程不属于尽管工艺研究过程不属于GMP的检查范畴，但的检查范畴，但在过程控制、数据积累等方面应参考在过程控制、数据积累等方面应参考GM

43、P的基本要求，注意数据的记录和积累，为的基本要求，注意数据的记录和积累，为药品工业化生产和质量控制打下坚实的基础。药品工业化生产和质量控制打下坚实的基础。（一）工艺设计（一）工艺设计 可根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物学性质，设计几种基本可根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物学性质，设计几种基本合理的制剂工艺。合理的制剂工艺。 工艺设计还需充分考虑与工业化生产的可衔接性，主要是工艺、操作、设备在工艺设计还需充分考虑与工业化生产的可衔接性，主要是工艺、操作、设备在工业化生产中的可行性，尽量选择与生产设备原理一致的实验设备，避免制剂研发与工业化生产中的可行性，尽量选择与生产

44、设备原理一致的实验设备，避免制剂研发与生产过程脱节。生产过程脱节。化学药物制剂研究技术指导原则（二）工艺研究（二）工艺研究 工艺研究的目的是保证生产过程中药品的质量及其重现性。工艺研究的重点工艺研究的目的是保证生产过程中药品的质量及其重现性。工艺研究的重点是确定影响制剂生产的关键环节和因素，并是确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立生产过程的控制指标和工艺参数建立生产过程的控制指标和工艺参数。1、工艺研究和过程控制、工艺研究和过程控制 首先考察工艺过程各主要环节对产品质量的影响。首先考察工艺过程各主要环节对产品质量的影响。 在初步研究的基础上，应通过研究建立关键工艺环节的控制指标。最终根据在

45、初步研究的基础上，应通过研究建立关键工艺环节的控制指标。最终根据工艺放大和工业化生产有关数据确定合理范围。工艺放大和工业化生产有关数据确定合理范围。 2、工艺重现性研究、工艺重现性研究 工艺重现性研究的主要目的是保证制剂质量的一致性，一般至少需要对连续三工艺重现性研究的主要目的是保证制剂质量的一致性，一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察。批样品的制备过程进行考察。3、研究数据的汇总和积累、研究数据的汇总和积累 工艺研究数据主要包括以下方面：工艺研究数据主要包括以下方面：1）使用的原料药及辅料情况（如货源、规）使用的原料药及辅料情况（如货源、规格、质量标准等），格、质量标准等），2）工艺

46、操作步骤及参数，）工艺操作步骤及参数，3）关键工艺环节的控制指标及范围，）关键工艺环节的控制指标及范围，4）设备的种类和型号，）设备的种类和型号，5）制备规模，）制备规模，6）样品检验报告。）样品检验报告。化学药物制剂研究技术指导原则问题：制剂应具备什么样的属性？问题：最后的配方是如何优化的？问题：如何设计产品以得到以上属性？问题：是否研究过其他配方或机制？问题：辅料的种类和等级是怎样选定的？美国仿制药申报最新要求和案例分析2.2.1 处方开发处方开发 处方变量的初始风险评估处方变量的初始风险评估处方变量的初始风险评估结果见表17，风险分配的依据见表18。Quality by D

47、esign for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage FormsQuality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 一般来说，对于板状形态和粒径在微米范围内的原料药，较大粒径的原料药可较大粒径的原料药可提高生产性因为其流动性较好提高生产性因为其流动性较好。但是，对于像对于像acetriptan 的的BCS II 类化合物，较类化合物，较大粒径的原料药可显著减少溶出，对体内性能产生消极影响大粒径的原料药可显著减少溶出，对体内性能产生消极影响

48、。为确定用于进一步研究的适宜原料药粒度分布范围，进行了计算机模拟以估计原料药平均粒径d50 对受试制剂和RLD 间的Cmax 比和AUC 比的影响。预定义的选择标准是产生Cmax 比和AUC 比为0.91.11 的平均粒径。d50 范围从1 m至200 m 的模拟结果以图表表示，见图9。数据表明d50 为30 m 或以下符合预定义标准，显示出对药动学曲线有限的影响当与RLD 比较时。 基于模拟结果，选择不同粒度分布的原料药4 个批次用于处方开发。最终的目的是测试中试PK 研究中的处方以最终确定用于工业化的原料药粒度分布。评估了原料药4 个批次的物理性质和流动性并总结在表19 中。在该开发报告中

49、，d90 用于描述原料药粒度分布。Acetriptan的d90 分别为10 m, 20 m, 30 m和45 m分别对应于d50 为6 m, 12 m, 24 m和39 m。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 工艺选择工艺选择 当d90在1045 m范围内时，acetriptan具有内聚性并显示出差流动性，如压缩系数，Hausner比，流动系数和比能所表明。物料的流动性差可产生具有重量差物料的流动性差可产生具有重量差异和含量差异高的片剂异和含量差异高的片剂，由于原料药

50、在混合物中的不均匀分布，不均匀松密度并最终导致压片机上的膜腔填料不均匀。Acetriptan差流动性排除了处方高载药量的可差流动性排除了处方高载药量的可能性，支持使用与能性，支持使用与RLD类似的载药量类似的载药量(10%)。 开始，对混合物进行了直压。混合物均匀度(BU)相对标准偏差百分率(% RSD)高于6，片剂含量均匀度RSD%更高。因此，该处方的直压工艺被认为是不可接受的。 排除了湿法制粒由于干燥中原料药的潜在热降解，基于强降解研究结果。也排除了使用有机溶剂的湿法制粒因为要求避免涉及的环保考虑。对于碾压干法制粒，原料药的粉末颗粒和填充剂在高压下聚集形成带状物，然后在压片前，通过粉碎分解

51、产生颗粒。可最大限度减少药物颗粒分离的风险。通过控制颗粒的粒度分布和流动通过控制颗粒的粒度分布和流动性，可降低片剂含量均匀度差的风险。性，可降低片剂含量均匀度差的风险。因此，选择碾压干法制粒作为制剂进一步开选择碾压干法制粒作为制剂进一步开发计划的工艺。发计划的工艺。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 处方开发研究处方开发研究#1 处方开发集中于初始风险评估中确定的高风险处方变量的评估，如表17 所示。开发在2 个阶段进行。第一个处方研究评估了原料药粒度分布，第一个处方

52、研究评估了原料药粒度分布，MCC/乳糖比和崩乳糖比和崩解剂浓度对制剂解剂浓度对制剂CQAs的影响。的影响。进行第二个处方研究以理解处方中外加硬脂酸镁和第二个处方研究以理解处方中外加硬脂酸镁和滑石粉浓度对产品质量和生产性的影响滑石粉浓度对产品质量和生产性的影响。在实验室规模(1.0 kg, 5000 单位)下进行了处方开发研究。表20 详细说明了这些研究中使用的设备和相关的工艺参数。工艺步骤设备预碾压混合和润滑4 qt V型混合机混合的转数为250(混合10分钟，转速25 rpm)碾压和集成粉碎Alexanderwerk10 WP120，轧辊宽为25 mm，轧辊直径为120 mmo 轧辊表面：滚

53、花o轧辊压力：50 baro轧辊间隙：2 mmo轧辊速度：8 rpmo粉碎速度：60 rpmo粗筛孔径：2.0 mmo细筛孔径：1.0 mm最终混合和润滑4 qt V型混合机o颗粒和滑石粉混合的转数为100(混合4分钟，转速25 rpm)o润滑的转数为75(润滑3分钟，转速25 rpm)压片16付旋转压片机(使用2付冲模)o 8 mm标准原形凹面模具o压片机速度：20 rpmo压缩力：515 kNo预压缩力：1 kNQuality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 处方开发研究#1的目的是选择选

54、择MCC/乳糖比和崩解剂浓度并理解这些变量是否乳糖比和崩解剂浓度并理解这些变量是否与原料药粒度分布存在相互作用。该研究也试图建立拟定处方的耐用性。与原料药粒度分布存在相互作用。该研究也试图建立拟定处方的耐用性。3中心点的23全因子实验设计(DOE)用于研究这3个处方因素对表21所列响应变量的影响。 以内加方式加入崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)，研究的浓度范围从1%至5%。这些浓度与RLD 处方中估计的浓度一致，都在药用辅料手册推荐的范围内。 选择用于处方研究的MCC/乳糖比是基于之前批准的使用碾压生产的产品(ANDA 123456和ANDA 456123)的经验。通过分配值为33.3%, 50.

55、0%和66.7%分别对应于1:2, 1:1和2:1。 仿制药处方的载药量固定为10%，基于RLD 标签，规格和片重。对于该研究，内加和外加滑石粉浓度都固定为2.5%。外加硬脂酸镁浓度固定为1%。滑石粉和硬脂酸镁浓度都与RLD处方中观察到的浓度一致并与药用辅料手册公布的建议一致。使用的片重恒定为200.0mg，调整填充剂数量以达到目标重量。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 下表总结了研究的因素和响应。对于每批，以几种压缩力(仅显示5 kN, 10 kN 和15 kN 的数据)压缩混

56、合物以得到压缩曲线。使用该曲线，调整压缩力来压缩片剂达到崩解和溶出检查的目标硬度。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms因素：处方变量水平-10+1A原料药PSD（d90，um）102030B崩解剂%135CMCC/乳糖中的MCC%33.350.066.7响应目标可接受范围Y130min的溶出%（硬度为12.0kp）最大化80%Y2崩解时间（min）（硬度为12.0kp）最小化5minY3片剂含量均匀度RSD%最小化RSD%5%Y4含量（w/w%）100%w/w下的目标95.0-105

57、.0%Y5粉末混合物流动系数（ffc）最大化6Y6片剂硬度5kN（kP）最大化5.0kPY7片剂硬度10kN（kP）最大化9.0kPY8片剂硬度15kN（kP）最大化12.0kPY9脆碎度5kN（kP）最小化1.0%Y10脆碎度10kN（kP）最小化1.0%Y11脆碎度15kN（kP）最小化1.0%Y12降解物%（40/75%RH下观察3个月）最小化ACE12345：0.5%单杂：0.2%总杂：1.0%Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 为研究片剂目标硬度12.0 kP (允许的范

58、围为11.013.0 kP)下的片剂溶出，调整了压缩力。选择片剂目标硬度12.0 kP 以研究处方变量对溶出的影响因为高硬度预计是溶出的最坏情况。如果在固定压缩力下研究溶出，则结果可能受片剂硬度影响的混淆。 在碾压(Y6)前，使用环剪仪测量粉末的流动系数(ffc)。根据文献6，以下规则用于判断粉末的相对流动性：ffc 3.5 差3.5 ffc 5.0 合格5.0 ffc 8.0 优以10 kN (Y1, Y3, Y5 和Y7,其他响应未显示)压缩的溶出，含量均匀度，粉末混合物流动系数和片剂硬度的实验结果见表22。Quality by Design for ANDAs: An Example f

59、or Immediate-Release Dosage Forms片剂溶出片剂溶出(30分钟分钟)的显著因素：的显著因素：原料药PSD 和崩解剂浓度对30 分钟时溶出的影响。溶出随原料药PSD 增加而减少。另一方面，溶出随崩解剂浓度增加而增加。用较大的原料药PSD，崩解剂浓度对溶出的影响大于用较小的原料药PSD。片剂崩解时间的显著因素片剂崩解时间的显著因素崩解剂浓度是影响片剂崩解的唯一具有统计学意义的因素。但是，所有批显示在不到4分钟内快速崩解。片剂含量的显著因素片剂含量的显著因素所有批显示出可接受含量(范围为98.3101.2%)，位于质量标准限度内(95.0105.0% w/w)，无因素显

60、示出对片剂含量具有显著影响。片剂含量均匀度片剂含量均匀度(%RSD)的显著因素的显著因素数据分析表明曲率效应对于片剂含量均匀度不显著。如半正态图(图12)所示，影响片剂含量均匀度的显著因素是A (原料药PSD) 和C (MCC/乳糖组合中的% MCC)。粉末混合物流动性的显著因素粉末混合物流动性的显著因素使用环剪仪测定每个样品的预碾压混合和润滑步骤中粉末混合物的流动性(以ffc 值表示)。然后记录每个样品的ffc。如半正态图(图14)所示，影响粉末混合物流动性的显著因素是A (原料药PSD) 和C (MCC/乳糖组合中的% MCC)。原料药PSD 和MCC/乳糖组合中的% MCC对粉末混合物流