FAS脂肪酸合成酶的相关研究

1、脂肪酸合成酶的介绍及相关研究 脂肪酸合成酶的介绍及相关研究脂肪酸合成酶的介绍及相关研究脂肪酸合成酶的介绍及相关研究l 脂肪酸合酶是高等动物内源性脂肪酸合成的最重要的酶，位于细胞浆内，主要分布于高脂肪代谢和对激素敏感的组织中，是一种大分子蛋白复合物，具有包括缩合、转酰、还原、脱水等在内的7种酶活性。具有活性的FAS由两个完全相同的亚基首尾相连而成，亚基解聚，则酶活性丧失。脂肪酸合成酶的介绍及相关研究脂肪酸合成酶的介绍及相关研究l 每个亚基的肽链有三个结构域：结构域I是底物进入缩合反应的单元，结构功能域是进行还原反应的单元，结构功能域是释放合成产物的单元l 目前，普遍认为FAS在能量代谢中发挥着重

2、要作用。研究表明，经FAS 抑制剂浅蓝菌素及C75处理的小鼠,可以减少其进食量，增加能量消耗，具有明显的减肥效果；同时,该抑制剂可以特异性的抑制FAS 的活性,不可逆的抑制内源性脂肪酸的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导肿瘤细胞的凋亡l虽然有研究发现部分减肥、抗菌药也具有较强的FAS抑制活性，但是作为药物广泛应用还具有一定的局限性，因此开发高效、低毒、性能更稳定的FAS抑制剂成为当前该领域研究的热点l当前的研究主要致力于从天然产物中发现FAS 抑制剂以及在某些减肥、抗菌药或酶结构上进行改进。另外，利用计算机模拟手段，寻找和设计有效地FAS抑制剂也取得了重要的进展FAS抑制剂抑制剂l 作为一个

3、新靶点，该酶的抑制剂将对防治代谢综合征有重要作用。但在上世纪只有一个已知的FAS抑制剂,即有毒性的浅蓝菌素（cerulenin）4.2000年美国科学家报道了合成的没有表观毒性的C755， 但后来发现当其使用于外周时需要较大剂量而表现出明显副作用,从而,开发高效低毒的FAS抑制剂受到人们的关注绿茶中的酯型儿茶素发酵茶中的茶色素多种中草药及其中的黄酮化合物葱属植物中的多硫醚其它FAS抑制剂绿茶中的酯型儿茶素绿茶中的酯型儿茶素l 绿茶中的表莫食子儿茶素莫食子酸酯（EGCG）是最早被报道的植物来源的FAS抑制剂6,绿茶的减肥、降脂、防癌功效早已受到人们关注, 也被世界卫生组织推荐为保健饮料。属于茶多

4、酚的EGCG是绿茶中含量最高的一个活性化合物,具有极好的抗氧化功能和多项生理活性7. 实际上不仅EGCG, 而是所有的酯型儿茶素都抑制FAS,其作用和分子中的酯键有关, 其中高电正性的碳原子起着关键作用。发酵茶中的茶色素发酵茶中的茶色素l 茶在发酵过程中儿茶素被氧化聚合成为各种茶色素,其中茶黄素的种类和结构已比较清楚,那么抑制FAS的能力还存在吗? 测定的结果有点意外,红茶和属于黑茶的砖茶(四川边茶) 抑制FAS的活性都高于绿茶, 而红茶中含量较高的茶黄素的抑制能EGCG约高一个数量级l 以最佳溶剂提取,砖茶没有表现比红茶更好的抑制能力.但是它是用开水提取抑制能力效率最高的.大约比红茶和绿茶都

5、高一倍12,也就是说, 用普遍使用的开水泡茶方法, 从提取有效物的角度, 黑茶具有最好的效率.所以发酵茶的保健功能值得关注l 动物实验也表明, 红茶比绿茶有更好的减重、抑食和降脂的效果11。在保健应用上, 发酵茶尚未得到绿茶那样的公认程度, 可能是由于绿茶研究的很多,结果很确定, 而发酵茶还研究的较少。实际上, 发酵茶和绿茶相比, 具有功能类似而能力更强的保健功能。所不同的是从中医药性上说, 红茶是温热的而绿茶属凉性, 可以在不同的场合应用。多种中草药及其中的黄酮化合物多种中草药及其中的黄酮化合物l 有文献陆续报道了多种对FAS有强抑制作用的中草药, 在动物实验中表现了良好减重抑食功能的中草药

6、.其中比较典型的有桑寄生13、何首乌14、高良姜15、银杏叶16、夜交藤17、枫叶18等.其共同特点是抑制能力很强,最佳溶剂提取物的IC50值在0.45ug/ml,抑制能力明显高于茶和其它已知FAS抑制剂l 经测定表明, 嶰皮素、山奈酚、桑色素、异鼠李素以及芸香试等对FAS有强弱不等的抑制, 其中最强的IC50值可达接近1um/ml,(约2umol/l),抑制活性强, 但基本没有不可逆抑制葱属植物中的多硫醚葱属植物中的多硫醚l 百合科葱属植物大多数可供食用, 因其特殊的香味成为日常生活中的调味蔬菜,如葱、蒜、韭菜、洋葱、蒜苗和韭黄等。近年来葱属植物在防治心脑血管疾病, 降压降脂及预防和治疗癌症

7、等方面的功能受到广泛关注。如有报道食用大蒜可以显著降低高脂病人与动物的胆固醇及甘油三酯水平19，而洋葱除具有降低甘油三酯的作用之外20,在防治癌症上也有着一定的作用植物中广泛存在的丹宁类化合物植物中广泛存在的丹宁类化合物l 丹宁是植物中存在非常广泛的一类水溶性多酚化合物, 主要可分为缩合丹宁和可水解丹宁。丹宁的最大问题是对蛋白质的非特异性聚沉作用,而蛋白质包括众多种类的酶、受体、激素和其它生理生化因子, 是药物最主要的作用靶点, 这种非特异性的聚沉必将干扰药物的作用l 另外, 丹宁可以和很多树脂紧密结合而不宜洗脱,使有效物的分离提纯变得困难。因而在植物提取物中分离寻找有效物时经常首先把丹宁分离

8、去除。但研究发现无论在缩合丹宁还是可水解丹宁中都存在活性很强的FAS抑制剂.其它其它l 近期我们在对具有保健功能的水果、蔬菜植物的研究中又发现了一些新的分子类型的FAS抑制剂, 如包括白黎芦醇在内的二苯乙烯类, 包括熊果酸的五环三萜酸,存在于山竺壳中的双苯吡酮化合物, 属于二苯基庚烷的姜黄素, 属于长链共扼多烯的番茄红素等FAS抑制剂的减肥作用机制抑制剂的减肥作用机制l 目前普遍认为FAS抑制剂是通过作用于下丘脑而达到减肥的目的，具体包括改变下丘脑促进食欲、减食欲的神经肽的表达，降低食欲，同时通过有偿性代谢消耗体内过多的脂肪l 将FAS抑制剂C75 注射小鼠中枢神经后，发现位于下丘脑的丙二酰辅

9、酶A增加，食欲降低，骨骼肌脂肪酸氧化能力加强。下丘脑的丙二酰辅酶A的积累会响下丘脑中央和外周基因表达，抑制促进食欲的神经肽 (NPY，ORX，AgRP) 表达和诱导减食欲的神经肽 (POMC，CRH) 表达l 进一步研究发现，C75 可能是调控下丘脑的AMP 活化蛋白激酶(AMPK) 影响饮食行为，主要是通过降低AMPK 活性，引起下丘脑神经元的ATP 水平提高，改变能量的平衡26FAS抑制剂与肿瘤治疗的关联抑制剂与肿瘤治疗的关联l 内源性脂肪酸是肿瘤细胞生长的能量和物质来源，而FAS是脂肪酸合成的关键酶，研究表明肿瘤的发生常常与FAS的不正常表达密切相关。最初发现于乳腺癌组织中，其后相继报道

10、在乳腺、前列腺、子宫内膜、卵巢、甲状腺、非小细胞肺癌、消化道肿瘤等多种肿瘤组织中，FAS呈高表达，而正常组织中不表达或低表达，因此，通过抑制FAS的功能，切断肿瘤细胞生长所需的能量和物质来源，可进一步抑制肿瘤生长。 FAS抑制剂的创新研究抑制剂的创新研究l 与单一靶点的抑制剂相似，传统的FAS 抑制剂也常常因不稳定、用量大等因素而限制其在临床上的广泛使用，因此开发设计多靶点结合的新型抑制剂将有很大潜力。此外，FAS 活性位点的多样性以及功能区域的广泛性，使得开发多靶点相结合的新型抑制剂成为可能。总结和展望总结和展望l FAS 抑制剂在减肥、抗癌方面的神奇功效引起了人们的广泛关注，特别是开发多靶点相结合的新型FAS抑制剂已成为研究热点。随着FAS 晶体结构的不断揭示以及计算机模拟结构设计药物的出现，使得在FAS活化机制和新型FAS 抑制剂开发等领域取得了部分突破性的进展。l 尽管人们在FAS 抑制剂研究取得长足的进展，但作为一种新型治疗方法，FAS抑制剂在临床上的成功应用还有一段相当漫长的道路。l 首先，必须详尽地阐明FAS 的空间结构以及其在生命周期中的生理功能，进而揭示更多潜在的治疗靶点以及其用药的