第八章抗肿瘤药

1、药物化学多媒体教学课件药物化学多媒体教学课件南京晓庄学院化学系南京晓庄学院化学系施梅施梅抗肿瘤药抗肿瘤药肿瘤的治疗方法有肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗）（化学治疗）等，但是很大程度上仍以化学治疗为等，但是很大程度上仍以化学治疗为主。主。抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。 临床应用的抗肿瘤药主要有临床应用的抗肿瘤药主要有烷化剂烷化剂和和抗代谢物抗代谢物两大两大类。一些天然产物或其衍生物，及某些抗生素等，类。一

2、些天然产物或其衍生物，及某些抗生素等，也作为有效的抗肿瘤药物应用于临床。也作为有效的抗肿瘤药物应用于临床。第八章第八章 抗肿瘤药抗肿瘤药作用机制：作用机制：烷化剂类药物在体内能形成缺电子活泼中间烷化剂类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如大分子（如DNADNA、RNARNA或某些重要的酶类）中含有丰富电或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性。生共价结合，使其丧失活性。一、烷化剂一、烷化

3、剂烷化剂对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上烷化剂对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，而皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，而产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。发等。 化学结构：化学结构：分为分为氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类及金属铂类配合物醇类、亚硝基脲类及金属铂类配合物等。等。1 1、氮芥类、氮芥类 氮芥类是氮芥类是-氯乙胺类化合物的总称，其通式：氯乙胺类化合物的总称，其通式：RNCH2CH2ClCH2

4、CH2Cl氮芥类的合成氮芥类的合成 氮芥类主要有下述两种合成路线：氮芥类主要有下述两种合成路线： SOCl2OCH2CH2RNCH2CH2ClCH2CH2ClRNCH2CH2OHCH2CH2OHRNH2RXSOCl2R NCH2CH2ClCH2CH2ClR NCH2CH2OHCH2CH2OHHNCH2CH2OHCH2CH2OH+HX_ 或或 HXHNCH2CH2ClCH2CH2ClRXRNCH2CH2ClCH2CH2Cl_+（1 1）脂肪氮芥）脂肪氮芥 当载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。如：当载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。如： CH3NCH2CH2ClCH2CH2ClHCl.RNCH

5、2CH2CH2ClCH2ClRNCH2CH2CH2CH2ClX慢快Cl_RNCH2CH2CH2XCH2ClY慢快Cl_RNCH2CH2XCH2CH2RNCH2CH2CH2XCH2YY，代 表 细 胞 成 分 的 亲 核 中 心 ）X（作用机制：作用机制：盐酸氮芥盐酸氮芥应用：应用：盐酸氮芥只对淋巴瘤有效，且毒性大（特别是对盐酸氮芥只对淋巴瘤有效，且毒性大（特别是对造血器官），不能口服，选择性差。造血器官），不能口服，选择性差。（2 2）芳香氮芥）芳香氮芥如苯丁酸氮芥：如苯丁酸氮芥：NCH2CH2ClCH2CH2ClHOOCCH2CH2CH2Ar NCH2CH2ClCH2CH2ClAr NCH2

6、CH2CH2CH2ClAr NCH2CH2XCH2CH2ClX慢快Cl_ArNCH2CH2XCH2CH2ArNCH2CH2XCH2CH2YYCl_作用机制：作用机制：用于治疗慢性淋巴细胞白血病，对淋巴肉瘤、霍奇金病、用于治疗慢性淋巴细胞白血病，对淋巴肉瘤、霍奇金病、卵巢癌也有较好的疗效。一般副作用较轻，较易耐受，卵巢癌也有较好的疗效。一般副作用较轻，较易耐受，可口服给药。可口服给药。（3 3）氨基酸氮芥）氨基酸氮芥如用苯丙氨酸为载体的美法仑（溶肉瘤素）：如用苯丙氨酸为载体的美法仑（溶肉瘤素）： NClCH2CH2ClCH2CH2CH2CH COOHNH2我国研究者在美法仑的基础上将氨基进行甲酰

7、化得到氮甲（甲我国研究者在美法仑的基础上将氨基进行甲酰化得到氮甲（甲酰溶肉瘤素）酰溶肉瘤素）: :NClCH2CH2ClCH2CH2CH2CH COOHNHCHO本品在体内经代谢生成美法仑而发挥抗肿瘤作用，毒性比美法仑本品在体内经代谢生成美法仑而发挥抗肿瘤作用，毒性比美法仑小，适应症二者基本相同，选择性较高。对精原细胞瘤的疗效较小，适应症二者基本相同，选择性较高。对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。可口服给药，美为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。可口服给药，美法仑需注射给药。法仑需注射给药。该药对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤该药对卵巢癌、乳

8、腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤有较好的疗效。有较好的疗效。（4 4）杂环氮芥）杂环氮芥 设计：设计：运用潜效概念来设计新化合物，就是将毒性较运用潜效概念来设计新化合物，就是将毒性较大的活性化合物，利用化学方法把结构作适当改造，大的活性化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为在体外活性小或无活性的化合物，当进入体内后，变为在体外活性小或无活性的化合物，当进入体内后，通过特殊酶的作用恢复其活性。通过特殊酶的作用恢复其活性。 OHNPNOClCH2CH2ClCH2CH2H2O.环磷酰胺环磷酰胺 为了提高氮芥类药物的选择性和疗效，降低毒性，为了提高氮芥类药物的选择性和疗效，降低毒性，运用潜效

9、概念设计合成了环磷酰胺。运用潜效概念设计合成了环磷酰胺。环磷酰胺作用机制环磷酰胺作用机制OHNPNO(ClCH2CH2)2OHNPNO(ClCH2CH2)2OHNPNO(ClCH2CH2)2ONH2PNO(ClCH2CH2)2OHCHOOONH2PNO(ClCH2CH2)2COOHONH2PNO(ClCH2CH2)2CH2CHCHO+肿瘤细胞酶正常组织肝脏酶正常组织 分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氯原子的活性，分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氯原子的活性，在体外几无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用，最终分在体外几无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用，最终分解成对肿瘤

10、细胞呈强烈毒性的磷酰氮芥和丙烯醛。解成对肿瘤细胞呈强烈毒性的磷酰氮芥和丙烯醛。环磷酰胺的合成环磷酰胺的合成: : HOCH2CH2HOCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2NHNP OClClPOCl3C5H5NH2NCH2CH2CH2OH,H2OCH3COCH3OHNPNOClCH2CH2ClCH2CH2OHNPNOClCH2CH2ClCH2CH2H2O.本品抗瘤谱较广，毒性比其他氮芥小，主要用于恶性淋本品抗瘤谱较广，毒性比其他氮芥小，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等也

11、有效。经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等也有效。应用：应用：2 2、乙撑亚胺类、乙撑亚胺类用于临床的主要为用于临床的主要为噻替派：噻替派：NPNSN化学名：化学名：三（三（1-1-氮杂环丙基）硫代磷酰胺氮杂环丙基）硫代磷酰胺 NPNSNClPSClCl+HN3N(C2H5)35以下合成：合成：应用：应用：噻替派临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀噻替派临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱，此时效果最好。射入膀胱，此时效果最好。3 3、甲磺酸酯及多元醇类、甲磺酸酯及多元醇类 含含1-81

12、-8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，是双个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，是双功能的烷化剂，其中活性最强的为具有功能的烷化剂，其中活性最强的为具有4 4个次甲基的个次甲基的化合物白消安：化合物白消安：CH2CH2OSO2CH3CH2CH2OSO2CH3 化学名为：化学名为：1 1，4-4-丁二醇二甲磺酸酯，又名马利兰。丁二醇二甲磺酸酯，又名马利兰。 临床上主要用于治疗慢性粒细胞型白血病，其治疗临床上主要用于治疗慢性粒细胞型白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。骨髓抑制。多元醇类多元醇类 用作抗肿瘤的多元醇类药物主要

13、是卤代多元醇，如：用作抗肿瘤的多元醇类药物主要是卤代多元醇，如：CCOHHCHOHCHOHCH2BrOHHBrCH2 二者在体内通过脱去溴化氢，形成双环氧化物而产生烷二者在体内通过脱去溴化氢，形成双环氧化物而产生烷基化作用。基化作用。 CCHOHCHOHCOHHCH2BrOHHBrCH2二溴甘露醇主要用于治疗慢性粒细胞型白血病，二溴二溴甘露醇主要用于治疗慢性粒细胞型白血病，二溴卫矛醇抗瘤谱更广，对某些实体瘤，如胃癌，肺癌，卫矛醇抗瘤谱更广，对某些实体瘤，如胃癌，肺癌，结直肠癌，乳腺癌等有一定的疗效。结直肠癌，乳腺癌等有一定的疗效。二溴甘露醇二溴甘露醇二溴卫矛醇二溴卫矛醇4 4、亚硝基脲类、亚硝

14、基脲类 这类药物的结构特征是具有这类药物的结构特征是具有-氯乙基亚硝基脲氯乙基亚硝基脲的结构单元，具有广谱的抗肿瘤活性。的结构单元，具有广谱的抗肿瘤活性。 由于结构中的由于结构中的-氯乙基具有较强的亲脂性，易氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适用于脑瘤、转通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等治疗。治疗。 与其它抗肿瘤药物合用时可增强疗效。其主要与其它抗肿瘤药物合用时可增强疗效。其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。 NCONHCH2CH2ClNO

15、ClCH2CH2卡莫司汀卡莫司汀链佐星链佐星 由于分子结构中引入糖作为载体，其水溶性增加，由于分子结构中引入糖作为载体，其水溶性增加，毒副作用降低，尤其是骨髓抑制的副作用比较低。毒副作用降低，尤其是骨髓抑制的副作用比较低。 其结构中氨基糖的结构很容易被胰中胰岛的其结构中氨基糖的结构很容易被胰中胰岛的-细细胞所摄取，而在胰岛中有较高的浓度，对胰的胰小岛胞所摄取，而在胰岛中有较高的浓度，对胰的胰小岛细胞癌有独特的疗效。细胞癌有独特的疗效。 N CONHNOCH3OHOHOOHCH2OH氯脲霉素氯脲霉素 将链佐星结构中的将链佐星结构中的N-N-甲基换成甲基换成-氯乙基，可氯乙基，可以得到氯脲霉素：以

16、得到氯脲霉素： 其抗肿瘤活性与链佐星相似，但毒副作用更小，其抗肿瘤活性与链佐星相似，但毒副作用更小，特别是对骨髓抑制的副作用更小。特别是对骨髓抑制的副作用更小。N CONHNOClCH2CH2OHOHOOHCH2OH5 5、金属铂类配合物、金属铂类配合物 化学名为：（化学名为：（Z Z）- -二氨二氯铂二氨二氯铂 是首先用于临床的抗肿瘤铂络合物，目前已被公认是首先用于临床的抗肿瘤铂络合物，目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 但该药物水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，但该药物水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，并伴有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒

17、性，长并伴有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。期使用会产生耐药性。 PtH3NH3NClCl顺铂顺铂卡铂卡铂 卡铂（又称碳铂）是卡铂（又称碳铂）是8080年代设计开发的第二代年代设计开发的第二代铂配合物。其生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂铂配合物。其生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似，但肾毒性、消化道反应和耳毒性均较低。类似，但肾毒性、消化道反应和耳毒性均较低。PtH3NH3NOOOO 功能配合物和功能配合物和DNADNA（脱氧核糖核酸）相（脱氧核糖核酸）相互作用研究一直是具有很高理论价值和实互作用研究一直是具有很高理论价值和实际应用价值的工作，自际应用价值的

18、工作，自19691969年发现配合物年发现配合物cis-Pt(NHcis-Pt(NH3 3) )2 2ClCl2 2 具有抗癌作用以来，更具有抗癌作用以来，更是掀起了研究小分子金属配合物与大分子是掀起了研究小分子金属配合物与大分子核酸、核酸、DNADNA相互作用的热潮。对新型抗癌药相互作用的热潮。对新型抗癌药的设计、合成和筛选以及抗癌机理研究，的设计、合成和筛选以及抗癌机理研究，一直是人们争相研究的前沿课题。一直是人们争相研究的前沿课题。 以往在功能配合物与生物分子作用中，普遍以往在功能配合物与生物分子作用中，普遍研究的都是单一金属的配合物与研究的都是单一金属的配合物与DNADNA等生物分子的

19、等生物分子的相互作用。例如，铂类配合物目前普遍认为它们相互作用。例如，铂类配合物目前普遍认为它们抗肿瘤的生物靶分子是抗肿瘤的生物靶分子是DNADNA。研究表明顺铂与。研究表明顺铂与DNADNA分子中腺嘌呤的分子中腺嘌呤的N7N7配位，阻碍了配位，阻碍了DNADNA分子的复制和分子的复制和修复，从而导致细胞的坏死与凋亡。由于顺铂类修复，从而导致细胞的坏死与凋亡。由于顺铂类药物在临床上的巨大成功以及毒副作用和交叉耐药物在临床上的巨大成功以及毒副作用和交叉耐药性这些缺陷，近二十年来人们设计合成了大量药性这些缺陷，近二十年来人们设计合成了大量AuAu、CuCu、RuRu等离子的功能配合物，在进行药效评

20、等离子的功能配合物，在进行药效评估时发现它们都具有良好的体外抗肿瘤活性，有估时发现它们都具有良好的体外抗肿瘤活性，有望开发成为新型特效的抗肿瘤药物。望开发成为新型特效的抗肿瘤药物。 本课题首次将本课题首次将RuRu和和PtPt等金属结合在一起，考等金属结合在一起，考察两种金属离子的协同作用，设计合成一系列以察两种金属离子的协同作用，设计合成一系列以联吡啶联吡啶RuRu为骨架的衍生物，并进而和为骨架的衍生物，并进而和AuAu、PtPt、CuCu等其他金属离子组装得到一系列混合金属离子新等其他金属离子组装得到一系列混合金属离子新颖功能配合物。通过这样设计的配合物，其大的颖功能配合物。通过这样设计的

21、配合物，其大的配位平面有利于其嵌入配位平面有利于其嵌入DNADNA的双螺旋链中；还有双的双螺旋链中；还有双功能性基团，这将使其分子结构能与功能性基团，这将使其分子结构能与DNADNA的链状结的链状结构相匹配，与构相匹配，与DNADNA进行有效的相互作用，从而可以进行有效的相互作用，从而可以系统地研究金属配合物与系统地研究金属配合物与DNADNA的作用方式及断裂的作用方式及断裂DNADNA的活性，以期设计、筛选出抗肿瘤活性强、毒的活性，以期设计、筛选出抗肿瘤活性强、毒性低、生物相容性好的抗癌先导化合物。性低、生物相容性好的抗癌先导化合物。联吡啶衍生物的有机合成路线联吡啶衍生物的有机合成路线NNN

22、NNMRuOM= Pt Cu AuNNMONNNRu以联吡啶钌为骨架的混合金属配合物示意图以联吡啶钌为骨架的混合金属配合物示意图 二、抗代谢物二、抗代谢物 作用机制：作用机制：抗代谢物是干扰细胞正常代谢过程的一类化合物。如抗代谢物是干扰细胞正常代谢过程的一类化合物。如抑制生物合成酶抑制生物合成酶（在世界上销售量最大的（在世界上销售量最大的2020个药物中个药物中有近一半的为酶抑制剂）有近一半的为酶抑制剂）或代替正常代谢物或代替正常代谢物掺入生物掺入生物大分子（蛋白质、核酸等），形成非功能的（假的）大分子（蛋白质、核酸等），形成非功能的（假的）大分子，从而影响细胞的正常代谢，导致细胞功能丧大分子

23、，从而影响细胞的正常代谢，导致细胞功能丧失而死亡。失而死亡。 结构类型：结构类型：嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物等。嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物等。 应用：应用：临床上多用于治疗白血病、绒毛膜上皮瘤，但对某临床上多用于治疗白血病、绒毛膜上皮瘤，但对某些实体瘤也有效。些实体瘤也有效。1 1、嘧啶拮抗物、嘧啶拮抗物 作用原理：作用原理：由于氟的原子半径与氢的原子半径相近，氟由于氟的原子半径与氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-FC-F键的稳定性，键的稳定性，在代谢过程中不易分解，故能在分子水平代替正常代谢在代谢过程中不易分解，故能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致物，欺骗性地