胰岛素抵抗的病理生理机制和治疗选择

1、胰岛素抵抗的病理生理机制和治疗选择胰岛素抵抗的病理生理机制和治疗选择Pathophysiology and clinic therapy strategy of Insulin Resistance北京协和医院肖新华北京协和医院肖新华 Metabolic Syndrome and Inflammation: A New Understanding of IR、Hypertensive Cardiovascular Damage1American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310314; 2Beck-Nielsen H &

2、Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:17141721. 3Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216231. 4Reaven P. Phys Rev 1995; 75:6679.胰岛素抵抗的定义 insulin resistance（IR） 胰岛素抵抗是由遗传和环境因素引起，机体对胰岛素生理作用的反应性降低，即胰岛素敏感性降低。主要部位在肝脏、肌肉和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病。 胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素葡萄糖代谢障碍、高血压、血脂紊乱等，统称代谢综合征。代偿性代偿性高胰岛素血症高胰岛素血症血脂代谢血脂代谢

3、异常异常* *高血压高血压葡萄糖葡萄糖耐受不良耐受不良 PAI-1PAI-1 tPAtPA 尿酸尿酸微血管病变微血管病变心绞痛心绞痛胰岛素抵抗胰岛素抵抗遗传遗传向心性肥胖向心性肥胖少动的生活习惯少动的生活习惯 冠状动脉疾病冠状动脉疾病胰岛素抵抗是代谢综合征的核心因素胰岛素抵抗是代谢综合征的核心因素动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病糖尿病是一种心血管疾病，也是一种炎症糖尿病是一种心血管疾病，也是一种炎症性疾病。性疾病。 It is only recently that inflammation has been accepted generically as the

4、 central mechanism, perhaps the final common pathway leading to the atherosclerotic process. Atherosclerosis: An Inflammatory Disease炎症性动脉粥样硬化过程sdLDLsdLDLox-LDL单核细胞单核细胞化学趋化化学趋化mf fO2泡沫细胞泡沫细胞 分化 脂纹脂纹复合性复合性(易受损的易受损的)斑块斑块血管腔血管腔动脉壁动脉壁内皮细胞内皮细胞炎症性细胞因子炎症性细胞因子,IL-6, TNFa a ROS非特异性炎症指标非特异性炎症指标,CRPMMP-9-平滑肌细胞

5、平滑肌细胞MCP-1斑块破裂斑块破裂MMP matrix metalloproteinases . MCP monocyte chemoattractant protein 巨噬细胞巨噬细胞 MCP-1 Monocyte chemoattractant protein-1 ICAM-1 Intercellular adhesion molecule-1 VCAM-1 Vascular cell adhesion molecule MMPs Matrix metalloproteinases VCAM-1 MCP-1COX-2A 血管活性氧生成血管活性氧生成 血血 管管 炎炎 症症内皮功能障碍内

6、皮功能障碍（NO利用）利用） 致炎症基因表达致炎症基因表达（VCAM-1,MCP-1）LDL氧化氧化心血管事件心血管事件动脉粥样硬化发生与发展动脉粥样硬化发生与发展RAS and insulin resistance RAS must also be considered in the development of insulin resistance. Treatment with ACEI and ARB may improve insulin sensitivity and prevent the development of type2 diabetes.Dahlof et al, T

7、he Lancet,2002; 359:995-1003Primary Composite endpointsProportion of patients with first event (%)061218243036 42 4854 60668041216Time (months)AtenololAdjusted RR 13.0%, p = 0.021LosartanUnadjusted RR 14.6%, p = 0.009Other prespecified endpointsVALUE: Incidence of New-onset DiabetesNew-Onset Diabete

8、s (% of patients in treatment group)Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Lancet. June 2004;363.02468101214Valsartan-based Regimen(n = 5254)Amlodipine-based Regimen(n = 5168)13.1%16.4%23% Risk Reduction With Valsartan1618P 0.0001阻断RAS系统改善胰岛素抵抗的机理 ATII增加IR、 IRS-1、 PI3K的丝氨酸磷酸化，影响胰岛素的信号传递，因此降低ATII的作用可改

9、善IR 扩张血管，改善骨骼肌的血流 增加脂联素的水平 降低肌肉的TNFa水平血管紧张素II与胰岛素抵抗 ANGII通过增加胰岛素受体B亚单位和亚单位和IRS-1的丝氨酸磷酸化，降低胰岛素诱发的的丝氨酸磷酸化，降低胰岛素诱发的IRS-1的的酪氨酸的磷酸化，使受体与受体底物的亲和酪氨酸的磷酸化，使受体与受体底物的亲和力下降，导致力下降，导致IR 他汀类药临床试验仅能降低心血管终点事件30左右，冠心病绝不仅是胆固醇过多的疾病，尚有其他危险因素. 他汀类具有调脂外作用 :对LDLC正常者，他汀类药物仍有心脏保护作用 WOSCOP试验后分析发现，他汀除有心脏保护作用外，还使糖尿病的发病率较对照降低30

10、慢性炎症可能是IR的启动因子在炎症与IR的病理生理过程中脂源性因子的表达异常扮演了重要角色.Pickup JC,Crook MA Diabetologia 1998,41(10):1241AngiotensinogenLeptinAdipocyte Plasminogen activator inhibitor (PAI-1)Adipsin (ASP) IL-6TNF-aAdiponectinAdipose Tissue as Endocrine CellsResistinThe Insulin Signaling PathwayPPIRSShcGrb2SOSP85P110CrkNckFynC

11、skSHP2RafMEKAkt/PKBPDK1PDK2GLUT1BiosynthesisGLUT4 vesiclePI3-KPKBbPKC PKC Glucose TransportFAKRacPDEFocal AdhesionMembrane RufflingAntilipolysisInsulin ReceptorRasERK MAPKGrowthMigrationInsulineNOSNO VasodilationIR的主要机制是氧化应激产生的活性氧和活性氮通过NF-kB、P38、MAKP及PKC等系统活化，干扰胰岛素信号传导，引发GLUT4表达、转位受抑制。Pickup JC,Croo

12、k MA Diabetologia 1998,41(10):1241氧化应激氧化应激 引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤共同土壤”Camillo Golgi lecture,2004 EASD, Munich,GermanyAntonio Ceriello主要针对胰岛素抵抗的治疗药物生活方式的改变生活方式的改变 二甲双胍 PPARs 激动剂 RAS系统抑制剂 神经肽 Y 拮抗剂 -3 肾上腺素能受体激动剂 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂 针对脂肪组织细胞的治疗手段针对脂肪组织细胞的治疗手段脂联素类似物和/或脂联素受体激动剂抵抗素拮抗剂IL-6/IL

13、-1拮抗剂TNF-拮抗剂PPARs 激动剂Peroxisome Proliferator Activated Receptor过氧化物酶增殖子激活受体PPARs的分类 PPAR：脂肪组织、肝脏和骨骼肌、肾脏、肠亦可见 PPAR/：体内普遍存在 PPAR PPAR1：脂肪组织、肝脏、骨骼肌、心脏、肠、 肾脏、胰腺、脾可见 PPAR2：脂肪组织 PPAR3：脂肪组织，巨噬细胞和结肠上皮J Med Chem 2000;43:527-550How does PPARg activation reduce insulin resistance? PPARg Increases Glucose Dispo

14、sal:Potential Site of ActionCo-repressors(SMRT, N-COR)etc.Activation of PPARg alters expression of specific genes encoding key proteins controlling lipid and glucose metabolism RXRPPRE (DR-1)LPL, PEPCK, aP2,PI3K, GLUT-4coding sequencesAGGTCA X AGGTCAPPARg gTZDretinoicCo-activators(SRC-1, PGC-1)etc.W

15、hat is the signal from adipose tissue that improves insulin action in liver and skeletal muscle ?How do thiazolidinediones regulate adipose tissue metabolism?How does PPARg gactivation reduce insulin resistance? PPARg g is the master regulator of pre-adipocyte differentiation pre-adipocytesinsulin-r

16、esponsivesmall adipocytesinsulin-resistantlarge adipocytesPPARgTZDPotentiates insulin-stimulateddifferentiationBlocks lipolysis & inflammatory cytokine release. Pro-apoptoticpre-adipocytesinsulin-responsivesmall adipocytesinsulin-resistantlarge adipocytes Thiazolidinediones shift fat cell popula

17、tions in favour of small insulin-sensitive adipocytes Insulin resistant state Thiazolidinediones shift fat cell populations in favour of small insulin-sensitive adipocytes pre-adipocytesinsulin-responsivesmall adipocytesinsulin-resistantlarge adipocytes+ TZD insulin sensitive stateRosiglitazone favo

18、urably modifies adipocyte secretory profiles Adiponectin Resistin Angiotensin II TNF aa PAI-1 Free fatty acids Leptin PPARg gpTyr-IRS1-pTyr-pTyrInsulinreceptorInsulinGrowth & mitogenesisGrb2RasRafMAPKSosShcGlycogensynthesisPTB-1BCAP/cblPKB/AktGlucosetransportGSK-3GS GS-PPP1-GGLUT-4PKC / / PI3KSH

19、IP-2PIP3PIP2TZD TZD TZD TZD TZD TZD Sites of rosiglitazone action on insulin signalling pathwaysDifferentiationHypertrophyPre-adipocyteSmall AdipocyteLarge AdipocytePPARg gOver nutritionInsulin ResistanceInsulin ResistanceTNF-a aFFAThe Role of PPARg in the differentiation of AdipocytesKubota N.et al

20、.:Molecular Cell,4,597,1999.AdiponectinTZDHyperglycaemiaPancreasLiverMuscleImpairedInsulin secretion + +MetforminIncreasedglucoseproductionDecreasedglucoseuptakeMetformin: dual sites of actionp=0.0009p=0.0002Hundal RS et al. Diabetes 2000;49:2063-9Rate (mmol/m2/min)Metformin reduces hepatic glucose

21、productionMetformin and lipid profilesDeFronzo RA & Goodman AM. NEJM 1995;333:541-9p=0.001p=0.0191Chu NV, et al. Diabetes Care 2002; 25:542549. 2Kirpichnikov D, et al. Ann Int Med 2002; 137:2533. 3DeFronzo RA, et al. New Eng.J Med 1995; 333:541549.Effect of metformin on cardiovascular risk facto

22、rs - beyond glycemic controlDyslipidemiaHypofibrinolysisInflammationReduces PAI-1 levels2Increases HDL-c levelsDecreases CRP1Reduces free fatty acid, triglyceride and LDL-c levels2,3MetforminReduced CV risk factorsMetformin: multiple mechanisms for reducing cardiovascular risk Insulin sensitivity Fi

23、brinolysis Nutritive capillary flow Haemorrheology Post-ischaemic flowImprovedReduced Hypertriglyceridaemia AGE formation Crosslinked fibrin Neovascularisation Oxidative stressReduced cardiovascular riskMamputu JC et al. Diabetes Metab 2003;29:6S71-6; Wiernsperger N & Bouskela E. Diabetes Metab

24、2003;29:6S77-87; Leverve XM et al. Diabetes Metab 2003;29:6S88-94;Beisswenger & Ruggiero-Lopez. Diabetes Metab 2003;29:6S95-103RAS系统抑制剂 目前目前ARB和和ACEI已经被证实可改善糖尿病或糖尿已经被证实可改善糖尿病或糖尿病前期患者的胰岛素敏感性，因此可能用于糖尿病病前期患者的胰岛素敏感性，因此可能用于糖尿病的治疗的治疗 目前在脂肪组织内也有目前在脂肪组织内也有RASRAS系统发现，系统发现，RASRAS系统可能系统可能对脂肪细胞的分化、成熟等起作用，同时

25、通过调节对脂肪细胞的分化、成熟等起作用，同时通过调节局部血流和脂肪细胞的体积和数量发挥作用；对脂局部血流和脂肪细胞的体积和数量发挥作用；对脂肪细胞合成肪细胞合成/ /释放的细胞因子可能有直接作用，在释放的细胞因子可能有直接作用，在脂肪细胞可能存在不依赖于脂肪细胞可能存在不依赖于ACEACE的的ANG ANG 合成途径合成途径 DREAM DREAM研究（研究（Ramipril vs RosiglitazoneRamipril vs Rosiglitazone）、）、 NAVIGATORNAVIGATOR研究（研究（Valsartan vs nateglinideValsartan vs nat

26、eglinide）将）将证实干预证实干预RASRAS系统是否能够用于糖尿病和心血管事件系统是否能够用于糖尿病和心血管事件的预防和治疗的预防和治疗药物预防糖尿病的可能性药物预防糖尿病的可能性-3 肾上腺素能受体激动剂 -3 肾上腺素能受体是G-蛋白偶联的膜受体，主要分布在棕色脂肪组织，主要参与调节人体能量平衡 -3 肾上腺素能受体的功能与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等密切相关 -3 肾上腺素能受体激动剂将具有改善胰岛素抵抗、降低体重等作用IL6PAI-1TNFa a脂联素脂联素Leptin胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素抵抗胰岛素抵抗血管炎症血管炎症内皮功能异常内皮功能异常血管紧张素原血管紧张素原

27、FFA脂肪组织因子与胰岛素抵抗和炎症针对脂肪针对脂肪/组织细胞的治疗手段组织细胞的治疗手段 脂肪组织的内分泌功能越来越重视，针对脂肪组织/细胞的治疗更多地针对造成高血糖的病理生理机制，而非高血糖本身 脂联素类似物和/或脂联素受体激动剂 抵抗素拮抗剂 IL-6/IL-1拮抗剂 TNF-拮抗剂脂联素类似物和/或脂联素受体激动剂 肥胖肥胖/ /糖尿病个体的脂联素水平显著低于正常人群糖尿病个体的脂联素水平显著低于正常人群 脂联素（脂联素（AdiponectinAdiponectin）具有改善胰岛素敏感性、促）具有改善胰岛素敏感性、促进肌肉对进肌肉对FFAFFA的摄取，降低循环中的的摄取，降低循环中的FFA和TG等水平；等水平；抑制动脉粥样硬化病变进程等；对导致抑制动脉粥样硬化病变进程等；对导致2 2型糖尿病和型糖尿病和动脉粥样硬化的炎症机制具