骨髓增生异常综合症

1、方志鸿骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征 (myelodysplastic syndrome)是一组起源于造血干细胞，以是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血，高风险向急性髓系白血血细胞病态造血，高风险向急性髓系白血病转化为特征，难治性血细胞质、量异常病转化为特征，难治性血细胞质、量异常的异质性疾病。的异质性疾病。MDS是老年性疾病，贫血是老年性疾病，贫血是最常见症状，伴感染、出血。是最常见症状，伴感染、出血。 概概 述述骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征 (Myelodysplastic Syndrome, Myelodysplastic Syndrome, MDS)

2、MDS MDS 是一种源于造血干细胞水平是一种源于造血干细胞水平损伤的克隆性疾病，以损伤的克隆性疾病，以骨髓无效骨髓无效造血造血和和外周血中血细胞数量减少外周血中血细胞数量减少以及功能异常以及功能异常为特征。为特征。约有一半的约有一半的MDSMDS患者存在因干细胞患者存在因干细胞损伤导致的损伤导致的染色体结构异常。染色体结构异常。 l大于大于30%30%的患者会最终进展为的患者会最终进展为AMLAML（急性髓细胞性白血病）（急性髓细胞性白血病）MDSMDS流行病学流行病学数据数据lMDS是一类老年性疾病是一类老年性疾病 : :7070岁以上年龄组最高发岁以上年龄组最高发2.1-12.6/100

3、,0002.1-12.6/100,000每年每年50/100,00050/100,000在在70+70+年龄组年龄组国内发病平均年龄比国外较低国内发病平均年龄比国外较低lMDS在男性中在男性中发病率高发病率高l男性发病率随年龄增长显著男性发病率随年龄增长显著增高增高4040岁岁 M:FM:F1.01.07070岁岁 M:FM:F 2.252.25Germing U et al. Haematologica 2004; 89: 905-910全球全球MDSMDS患病率分布患病率分布Russia: 23,785Asia Pacific: 417,090Japan: 16,401EU: 123,54

4、7AF/ME: 168,550LA: 75,555US: 54,302Canada: 5,997AUS/NZ: 4,171注：中国注：中国MDSMDS的发病率较高，亚太地区占有全球一半以上的发病率较高，亚太地区占有全球一半以上MDSMDS人口人口MDSMDS发病原因发病原因MDSMDS的发病机理目前的发病机理目前尚未完全明确尚未完全明确。按发病可能的原因主要分为以下。按发病可能的原因主要分为以下两种两种 原发性原发性MDS MDS ：最常见的，约占最常见的，约占60%-70%（既往没有暴露在危险（既往没有暴露在危险因素中的因素中的MDS) 继发性继发性MDS MDS ：治疗上比原发更难治疗上比

5、原发更难l a. a. 各种原因的肿瘤接受过放化疗各种原因的肿瘤接受过放化疗; ;l b. b. 长期暴露于工业化学试剂环境中；如苯长期暴露于工业化学试剂环境中；如苯, ,有机溶剂，农药等；有机溶剂，农药等；l c. c. 吸烟吸烟 吸烟的患者其吸烟的患者其MDSMDS进展为进展为AMLAML的危险是不吸烟患者的的危险是不吸烟患者的1.61.6倍。倍。l d. d. 继发性继发性MDSMDS患者常伴有多种染色体异常（难治）。患者常伴有多种染色体异常（难治）。MDS MDS 疾病分型疾病分型l法、美、英法、美、英MDSMDS分型系统分型系统 FAB 1982 FAB 1982l世界卫生组织世界卫

6、生组织 MDSMDS分型系统分型系统 WHO 2001WHO 2001、20082008和和20162016l国际预后评分系统国际预后评分系统 IPSS 1997 IPSS 1997l世界卫生组织预后评分系统世界卫生组织预后评分系统 WPSS 2005WPSS 2005lMDACC预后评分模型 2008分分 型型lFAB FAB 分型分型 lWHO WHO 分型分型l国际预后积分系统国际预后积分系统 IPSSIPSSFAB分型MDS 亚型外周血细胞中原始细胞%骨髓中原始细胞%环形铁粒幼细胞外周血中单核细胞骨髓中Auer小体 MDS诊断%中位生存中位生存时间时间 年年难治性贫血难治性贫血 (RA

7、)1%5%15%无无10-40%4难治性贫血难治性贫血伴伴环铁粒幼细胞环铁粒幼细胞增多增多(RARS)1%15%无无10-35%4.5难治性贫血伴难治性贫血伴原始细胞增多原始细胞增多 (RAEB)5%21-29%有有/无无10-30%0.5慢性粒慢性粒- -单核细单核细胞白血病胞白血病(CMML)5%1109/L无无10-20%3* 骨髓原始细胞达到骨髓原始细胞达到20%即为急性白血病即为急性白血病* 保留了保留了 FAB 的的 RA、RAS、RAEB * 将将 CMML 归为归为 MDS/MPD( 骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病)， * 增加了增加了RA伴单系病态造血（伴单系病态造血（RCUD

8、） * 将将 RA 或或 RAS 中伴有中伴有 2 系或系或 3 系增生异常者系增生异常者 单独列单独列为难治性细胞减少伴多系异常为难治性细胞减少伴多系异常 (refractory cytopenia with ultilineage dysplasia，RCMD) ， * 将伴将伴 5q - 的的 RA 单独列为单独列为 5q - 综合征；综合征；* 新增加了新增加了 MDS 未能分类未能分类 (u- MDS) 。不过，不过，WHO WHO 的分型尚未获得广泛的认同。的分型尚未获得广泛的认同。MDS的的WHO2008修订分型修订分型MDS临床表现l临床表现临床表现缺乏特异性缺乏特异性，疲劳是

9、早期最常见的症状。疲劳是早期最常见的症状。主要特征主要特征是无效和病态造血，对多系血细胞都有影响：是无效和病态造血，对多系血细胞都有影响：红细胞红细胞- - 缓慢进行性贫血。老年人贫血常使原有慢缓慢进行性贫血。老年人贫血常使原有慢性心肺疾病加重性心肺疾病加重白细胞白细胞- - 粒细胞缺乏导致反复感染和发热粒细胞缺乏导致反复感染和发热血小板血小板- - 皮肤瘀斑，鼻出血，牙龈出血等皮肤瘀斑，鼻出血，牙龈出血等l体征不典型：体征不典型： 常为贫血所致面色苍白常为贫血所致面色苍白 血小板减少所致瘀斑血小板减少所致瘀斑 约约10%10%肝脾肿大肝脾肿大 极少淋巴结、皮肤浸润极少淋巴结、皮肤浸润MDSM

10、DS如何如何诊断诊断- -实验室检查实验室检查l外周血检查：外周血检查：血细胞计数（红、白、血小板）血细胞计数（红、白、血小板）血细胞大小、形状是否正常血细胞大小、形状是否正常血液中铁的含量（铁蛋白水平）血液中铁的含量（铁蛋白水平）EPOEPO水平（促红细胞生成素）水平（促红细胞生成素）l骨髓骨髓检查检查 骨髓涂片和活检骨髓涂片和活检目的：发现骨髓中的细胞异常情况以及目的：发现骨髓中的细胞异常情况以及染色体异常情况，帮助诊断染色体异常情况，帮助诊断lMDS诊断是根据细胞形态学，包括血诊断是根据细胞形态学，包括血液和骨髓中的细胞类型和数量来进行液和骨髓中的细胞类型和数量来进行的。根据的。根据原始

11、细胞百分比进行原始细胞百分比进行MDS的的确诊和分型确诊和分型。 持续性（大于持续性（大于6月）血细胞减少月）血细胞减少,。 90%有贫血有贫血,多为正细胞正色素性贫血多为正细胞正色素性贫血,少数为大细胞少数为大细胞性。性。Ret减少。成熟红细胞大小不均减少。成熟红细胞大小不均,或大红细胞、多或大红细胞、多染性红细胞或点彩红细胞等染性红细胞或点彩红细胞等,有时可见有核红细胞。有时可见有核红细胞。 约半数约半数WBC减少。中粒细胞减少。中粒细胞胞浆中颗粒减少和分叶过多或过胞浆中颗粒减少和分叶过多或过少，出现少，出现Pelger - Huet 样畸形。样畸形。 半数病人半数病人PLT减少。部分减少

12、。部分PLT呈呈巨型改变，颗粒减少。巨型改变，颗粒减少。 (一)血象血象 多数增生明显活跃，少部分增生减低。多数增生明显活跃，少部分增生减低。 红系有类巨幼样变红系有类巨幼样变,多核红细胞多核红细胞, 成熟红细胞体积成熟红细胞体积大大,有多染红细胞有多染红细胞,可有环形铁粒幼细胞。可有环形铁粒幼细胞。 粒系增生正常或减少粒系增生正常或减少, 早期幼稚粒细胞比例增高。早期幼稚粒细胞比例增高。早幼粒细胞中颗粒减少或见不到早幼粒细胞中颗粒减少或见不到,但也可增多、增粗。但也可增多、增粗。中幼粒、晚幼粒和成熟粒细胞大多颗粒减少。过氧中幼粒、晚幼粒和成熟粒细胞大多颗粒减少。过氧化物酶染色反应减低。部分病

13、例可见化物酶染色反应减低。部分病例可见Auer小体。小体。 巨核细胞多数增多。可见小巨核、大单个核巨巨核细胞多数增多。可见小巨核、大单个核巨核细胞、多核巨核细胞核细胞、多核巨核细胞,胞浆中颗粒增大或形态异常。胞浆中颗粒增大或形态异常。血小板减少血小板减少, 形态异常形态异常,可见巨大血小板。可见巨大血小板。(二二)骨髓象骨髓象骨髓增生异常综合征的常见病态造血表现骨髓增生异常综合征的常见病态造血表现 红系红系 粒粒 - 单核系单核系 巨核系巨核系 骨髓骨髓红系比例过多或过少；红系比例过多或过少；核出芽、核间桥、核碎核出芽、核间桥、核碎裂、核分叶过多；裂、核分叶过多； 巨幼样变，巨幼样变， RAS

14、 环形铁粒幼细胞环形铁粒幼细胞 15% 胞质空泡胞质空泡PSA染色阳性染色阳性原、幼细胞比例增原、幼细胞比例增高；高；核分叶过多或过少，核分叶过多或过少，可见可见Pelger-Hiiet 畸形；畸形；核浆发育不平衡；核浆发育不平衡；颗粒过多或过少颗粒过多或过少 淋巴样小巨核细淋巴样小巨核细胞、胞、单圆核小巨核细单圆核小巨核细胞胞多圆核小巨核多圆核小巨核 细细胞胞外周血外周血 可出现有核红细胞、巨可出现有核红细胞、巨大红细胞大红细胞 出现幼稚粒细胞及出现幼稚粒细胞及与骨髓中同样的异与骨髓中同样的异常改变常改变 巨大血小板巨大血小板 缺少颗粒的中性粒细胞：Auer小体红细胞生成障碍 (dysery

15、thropoiesis)NormalDyserythropoiesis多核巨幼红样细胞和双核粒细胞：巨大分叶核粒细胞巨大分叶核粒细胞巨核细胞异常：MDS-RARS(铁染色)：MDS-RAEB:MDS-CMML:lMDSMDS骨髓细胞染色体异常检出率为骨髓细胞染色体异常检出率为40407070l常见染色体异常为常见染色体异常为+8,20+8,20q q- -, -5/5q, -5/5q- -, -7/7q, -7/7q- - lMDSMDS病人的染色体异常还可能累及多条染色体。病人的染色体异常还可能累及多条染色体。 lRAEBRAEB表现出复杂的染色体畸变，预示白血病即将发表现出复杂的染色体畸变

16、，预示白血病即将发生生 返回返回(三三)染色体检查和基因突变染色体检查和基因突变 (四四)骨髓活检骨髓活检 80%骨髓增生骨髓增生,可见幼稚细胞及原始细胞增可见幼稚细胞及原始细胞增生及分布异常。正常切片内原始与早幼粒细生及分布异常。正常切片内原始与早幼粒细胞常单个或胞常单个或2个散在定位于小梁旁区个散在定位于小梁旁区,若若35个以上聚集成簇个以上聚集成簇,位于小梁间区或旁区位于小梁间区或旁区, 即称即称为为幼稚前体细胞异常定位幼稚前体细胞异常定位(ALIP) ,是是MDS的骨的骨髓组织学特征髓组织学特征, 对诊断有特殊意义。对诊断有特殊意义。 切片中也可见红细胞聚集成堆切片中也可见红细胞聚集成

17、堆,形成小岛形成小岛,原红细胞增多伴成熟障碍。原红细胞增多伴成熟障碍。 骨髓中小巨核细胞增多。骨髓中小巨核细胞增多。 骨髓间质水肿骨髓间质水肿, 网硬蛋白纤维增生。网硬蛋白纤维增生。 各种类型的各种类型的MDS的骨髓细胞培养结果不的骨髓细胞培养结果不一致。一致。 可表现为可表现为CFU-GM集落集落“流产流产”形成减少形成减少,集簇、集落比例增加集簇、集落比例增加,RAEB 及及RAEB- T病例病例中中CFU-L增多。红系增多。红系CFU-E集落生长减少。集落生长减少。(五五)骨髓细胞培养骨髓细胞培养 对于可疑对于可疑MDS患者患者,在病史询问中应注在病史询问中应注意放射和化学治疗史、意放射

18、和化学治疗史、 家族性家族性MDS或急性髓或急性髓系白血病系白血病(AML)史、感染和出血史及输血频史、感染和出血史及输血频度和量。度和量。 查体中注意贫血、感染和出血等相关体征查体中注意贫血、感染和出血等相关体征及有无肝脾肿大。及有无肝脾肿大。诊断步骤诊断步骤实验室检查需包括实验室检查需包括: 全血细胞全血细胞(包括网织红细胞包括网织红细胞)计数和血涂片白细胞计数和血涂片白细胞分类计数以及细胞发育异常分类计数以及细胞发育异常( dysplasia)的形态学表的形态学表现现,有无大红细胞、单核细胞和血小板增多有无大红细胞、单核细胞和血小板增多;骨髓涂片骨髓涂片,至少要分类计数至少要分类计数20

19、0 个骨髓有核细胞并个骨髓有核细胞并单独计数单独计数20个巨核细胞个巨核细胞, 骨髓组织活检骨髓组织活检,注意有无网状和胶原纤维增多及其注意有无网状和胶原纤维增多及其程度程度;血清铁蛋白、红细胞生成素血清铁蛋白、红细胞生成素(EPO)、叶酸和维生素叶酸和维生素B12测定测定;骨髓细胞遗传学分析。骨髓细胞遗传学分析。 如有指征和条件还应进行以下实验室检查如有指征和条件还应进行以下实验室检查: 骨髓流式细胞术测定骨髓流式细胞术测定CD34+细胞细胞; 骨髓造血干祖细胞培养骨髓造血干祖细胞培养; HIV检测检测和阵发性睡眠性血红蛋白尿和阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的筛排的筛排; 年龄年龄55岁或

20、岁或55岁但岁但65岁而体能状况好岁而体能状况好者进行患者与同胞间的者进行患者与同胞间的HLA配型。配型。 诊断诊断MDSMDS有病态造血特征，但病态造血有病态造血特征，但病态造血MDSMDS1.1.根据血细胞减少以及相应的症状，骨髓病根据血细胞减少以及相应的症状，骨髓病态造血、细胞遗传学异常、病理学改变进行态造血、细胞遗传学异常、病理学改变进行诊断。诊断。 2.2.必须除外其他病态造血的疾病如巨幼红细必须除外其他病态造血的疾病如巨幼红细胞性贫血、红白血病等疾病。胞性贫血、红白血病等疾病。(一一)再生障碍性贫血再生障碍性贫血 常表现为全血细胞减少常表现为全血细胞减少, 骨髓造血衰竭。骨髓造血衰

21、竭。 无病态造血，骨髓小粒中主要是非造血细无病态造血，骨髓小粒中主要是非造血细胞胞,骨髓活体组织检查常有重要意义。骨髓活体组织检查常有重要意义。 (二二)阵发性睡眠型血红蛋白尿阵发性睡眠型血红蛋白尿 CD55+ CD59+细胞减少，细胞减少，Ham试验试验+，血，血管内溶血的证据。管内溶血的证据。鉴别诊断鉴别诊断(三三)巨幼红细胞贫血巨幼红细胞贫血 常有营养不良或其他原因常有营养不良或其他原因, 血象可见中性粒细胞核分叶过多血象可见中性粒细胞核分叶过多,骨髓象可骨髓象可见典型的各阶段巨幼红细胞。见典型的各阶段巨幼红细胞。 血清维生素血清维生素B12和叶酸含量减低和叶酸含量减低, 维生素维生素B

22、12及叶酸治疗有效。及叶酸治疗有效。 (四四)慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 Ph染色体染色体+、BCR/ABL融合基因融合基因+ 与其他疾病关系国际预后积分系统 IPSS-R指导治疗危险度分组评分治疗非常良好非常良好组组0-2支持、促支持、促进进造血、造血、去甲基化、生物反去甲基化、生物反应调节剂应调节剂良好组良好组2-3.5中危组中危组3.5-5去甲基化、化去甲基化、化疗疗、移植、移植不良组不良组5-6极度不良极度不良组组6预后参数预后参数011.51.52.53.55染色体核型染色体核型VGVGG GIntPVP骨髓原始细胞骨髓原始细胞 （% %）5%5%-10%11-30%血红蛋白（

23、血红蛋白（g/dlg/dl）1010中性粒细胞（中性粒细胞（/ul/ul）0.80.8血小板（血小板（* *10 9/l10 9/l）100100 注注:核型核型VGVG: -Y,del: -Y,del（11q11q）核型核型G G: :正常核型正常核型,5q-,20q- ,5q-,20q- 核型核型Int:Int:+8,7q-,i+8,7q-,i（17q17q）,+19,+19，+21,+21,单独或双染色体改变单独或双染色体改变, ,独立克独立克隆隆核型核型P:P:7 7号染色体异常号染色体异常,der,der(3)q21/q26,(3)q21/q26,复杂核型异常复杂核型异常( 3( 3

24、种种异常异常) ) 核型核型VP:VP:复杂核型异常复杂核型异常( (3 3种异常种异常) )几种主要的治疗方法几种主要的治疗方法 一、支持治疗一、支持治疗l对于继发性对于继发性MDSMDS有病因可寻者应尽可有病因可寻者应尽可能停止接触可疑致病因素的物质或能停止接触可疑致病因素的物质或环境。环境。l根据病情选用成分输血。根据病情选用成分输血。l有感染者根据病原菌选择敏感抗生有感染者根据病原菌选择敏感抗生素及时控制感染。素及时控制感染。l去铁去铁二、促进造血二、促进造血l雄性激素雄性激素l康力龙对核型正常的康力龙对核型正常的RA有效。有效。l达那唑对康力龙无效者可能有效达那唑对康力龙无效者可能有效,对血小板减少有效。对血小板减少有效。l造血生长因子造血生长因子l以以EPO应用最广泛、最安全应用最广泛、最安全,与与G - CSF、 GM- CSF联用可增加疗联用可增加疗效效,但是有促进细胞向白血病转化之虑。但是有促进细胞向白血病转化之虑。lGM - CSF可提高外周血中的粒细胞、单核细胞数可提高外周血中的粒细胞、单核细胞数,主要适用于白主要适用于白细胞减少并感染者细胞减少并感染者,尤其是抗生素治疗无效或疑有真菌感染者。尤其是抗生素治疗无效或疑有真菌感染者。 lEPO 对无输血史对无