肝癌的系统治疗进展

1、肝细胞癌系统治疗进展主要内容主要内容 肝细胞癌概述 肝癌系统化疗进展及EACH研究 肝癌靶向治疗新进展 肝癌系统化疗联合靶向治疗 原发性肝癌：临床上最常见的恶性肿原发性肝癌：临床上最常见的恶性肿瘤之一，其中瘤之一，其中90%为肝细胞癌为肝细胞癌 (HCC)，其他病理类型有胆管细胞癌其他病理类型有胆管细胞癌 (ICC) 和混合型肝癌等和混合型肝癌等；因此，通常因此，通常所谓的肝癌主要是指所谓的肝癌主要是指HCC。 HCC的发病率的发病率: 在全球范围内，均呈在全球范围内，均呈现上升趋势，年发病超过现上升趋势，年发病超过74.8万人，万人，居于恶性肿瘤的第居于恶性肿瘤的第5位，中位年龄为位，中位年

2、龄为5060岁，男岁，男:女女=4:1； 业已成为业已成为癌症致死主要原因，每年有高达癌症致死主要原因，每年有高达69.6万人死于该病。万人死于该病。肝癌的概述肝癌的概述HCC: 全球性严重威胁全球性严重威胁 既往30年间，美国HCC的发病率增长了3倍 20022006年间，美国HCC发病率以每年5.4%的速度增加 加拿大，男性患者：19761980年，每10万人中5.4人患病；20062010年，每10万人中15.4人患病，发病率增长10倍 男:女=4:1 ，但亚洲东部女性患者发病率较高 新发病例：发展中国家占83.7% 死亡病例：发展中国家占83.4% 撒哈拉沙漠以南的非洲地区HCC病死率

3、较高n 主要高发区:中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸GLOBOCAN 2008, International Agency for Research on Cancer 肝癌的流行病学肝癌的流行病学中国中国与全球数据对比与全球数据对比n 在全球，肝癌发病率居第六，死亡率居第三n 在中国，肝癌发病率居第三，死亡率居第二中国中国HCC患者：临床患者：临床特征特征22%78%无肝脏疾病有肝脏疾病 肝癌患者的肝病背景C期 53.9% B期 27.1% D期 2.6% A期 15.3% BCLC 分期情况*数据来源于数据来源于2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研中国肝癌特征和治疗分析调研n

4、确诊确诊时时，大多数大多数HCC患者已达患者已达BCLC中、中、晚期晚期 (85%)n 78%的的HCC患者伴有肝脏患者伴有肝脏疾病疾病 (乙肝乙肝和肝硬化和肝硬化为主为主)主要内容主要内容 肝细胞癌概述 肝癌系统化疗进展及EACH研究 肝癌靶向治疗新进展 肝癌系统化疗联合靶向治疗HCC系统系统化疗发展历程化疗发展历程1940s1950-1970s1970-1980s2000s1980-1990s 1943年，氮芥用于治疗淋年，氮芥用于治疗淋巴瘤，巴瘤，MTX治疗治疗ALL，揭，揭开了现代肿瘤化疗序幕开了现代肿瘤化疗序幕 50年代年代CTX，5-Fu合成合成成功，开创肿瘤化疗第二成功，开创肿瘤

5、化疗第二个里程碑个里程碑 60年代，开始联合化疗年代，开始联合化疗 ADM、DDP应用于临应用于临床，使化疗从姑息性向床，使化疗从姑息性向根治性目标迈进，化疗根治性目标迈进，化疗方案日趋完善方案日趋完善肝癌系统化肝癌系统化疗疗发展历程发展历程 进入进入21世纪，世纪，化疗不良化疗不良反应反应和耐药性，引起学和耐药性，引起学术界对于化疗疗效和必术界对于化疗疗效和必要性争议要性争议 90年代 紫杉类和吉西他滨、奥沙利铂等化疗药物等应用于临床，进一步提高临床疗效刘新春刘新春等等. 实用实用抗肿瘤药物治疗学抗肿瘤药物治疗学(M), 北京北京. 人民人民卫生出版社卫生出版社. 2002. 305-413

6、 从20世50年代起，化疗应用于肝癌治疗，5-Fu是第一用于肝癌化疗药物化疗发展历程化疗发展历程 从20世70年代起，ADM成为成为肝癌化疗标准肝癌化疗标准用药用药 70年代末ADM+5-FU 联合方案应用于肝癌治疗 从20世80年代起，新一代化疗药物用于肝癌系统化疗的研究 21世纪初，开始术后辅助化疗的探索 化疗、介入治疗、靶向治疗的联合应用阿霉素阿霉素 (Doxorubicin) 晚期肝细胞癌系统化疗临床获益提示性证据最多、应用最广的化疗药物之一 一项 II 期空白对照RCT提示阿霉素可延长总生存时间时间时间病例数病例数治疗组治疗组生存期生存期P值值198860阿霉素10.6周0.0364

7、6无治疗7.5周1. Burroughs et al, Lancet Oncol 2004; 5: 409 - 4182. Lai et al. Cancer. 62(3): 479-483,1988阿霉素阿霉素 (Doxorubicin) 阿霉素是晚期HCC系统化疗研究中“约定俗成”的对照组 系统化疗III期临床研究未见明显生存获益Lai et al. Cancer. 62(3):479-483,1988时间研究治疗组NRR (%) OS2005Phase III PIAF阿霉素949420.910.58.67月 6.83 月p=0.832007Phase IIINolatrexed阿霉素1

8、911781.44.022.3周32.3周新型细胞毒类化疗药物新型细胞毒类化疗药物 新型细胞毒类化疗药物单药化疗不佳药物时间NRR (%) OS (月)紫杉醇11998200NA多西他赛22006157%NA依立替康32001147%NA吉西他滨420023006.9奥沙利铂52008363%61.Chao Y, Chan WK. Br J Cancer. Jul;78(1):34-9, 19982. Hebbar M, Ernst O, Oncology. 70(2):154-8, .20063. OReilly EM, Stuart KE,Cancer. 91(1):101-5, 2001

9、4. Fuchs CS, Clark JW, Cancer. 94(12):3186-91, 20025. Yen Y, et al. Am J Clin Oncol 2008. 31(4):317322全球全球HCC系统性化疗大型系统性化疗大型RCT研究研究1978-2005年，对10项大型HCC系统性化疗RCT进行评价，结果均无生存获益Lopez et al. Aliment Pharmacol Ther 2006, 23, 15351547n 奥奥沙利铂沙利铂形成的形成的铂类铂类加合物比顺铂更大，更有效地抑制加合物比顺铂更大，更有效地抑制DNA合成合成n 在体外试验中，在体外试验中，OX

10、A对于多种人类、鼠类的肿瘤细胞系，包括对于多种人类、鼠类的肿瘤细胞系，包括HCC都具都具有显著的抗肿瘤有显著的抗肿瘤作用作用；即即抗瘤谱广，抗瘤活性更抗瘤谱广，抗瘤活性更强强E. Cvitkovic, BJC 1998; 77 (suppl.4): 8-11奥沙利奥沙利铂铂 (Oxaliplatin) 化学化学结构及作用机制结构及作用机制NH2NH2OOCCOOPt二氨基环己烷 (DACH) 配体铂草酸水溶性配体PtClClNH3NH3顺铂顺铂铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂治疗奥沙利铂治疗HCC: 巨大巨大潜力潜力 近年来，采用含OXA的新一代的化疗方案，已使得胃肠癌化疗进步明显，患者生存状况和预

11、后显著改善，也积极推动和启发了对于肝癌化疗的研究，使肝癌不适合系统化疗的传统观念受到了挑战和质疑。 国内外学者已经进行了一系列的实验研究、临床 、期研究和实践观察，均提示含OXA的方案治疗晚期HCC有效，客观有效率有所提高，有助于控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，同时毒性低，安全性好，因而广受重视。奥奥沙利沙利铂联合方案铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有期临床研究提示系统化疗有效效(1)研究NORRDCRTTPPFSOSFOLFOXFOLFOX4 II期 (石庆芳. 2012)2711.159.3NANA6.6FOLFOX6 II期 (张俊凯. 2010)3116.13425.5NA9

12、.7GEMOXGEMOX-1/2 II期 (Taieb et al. 2003)2119NANA512GEMOX II期 (Louafi et al. 2007)3418NANA6.311.5GEMOX II期 (Dhooge et al. 2012)17 (Child-Pugh A)15 (Child-Pugh B)182758.860NA2.43.04.05.5GEMOX 10年回顾性分析 (Zaanan. 2012)204226684.511GEMOX (李荔霞. 2007)102070NANANAGEMOX (左小东. 2008)56080NANANAGEMOX II期 (彭春雷. 2

13、008)27 GEMOX23 GEM18.58.76339.1NANANA研究NORRDCRPFSOSXELOXXELOX II期 (Boige et al. 2007)507884.19.3XELOX II期 (王芳. 2006)1216.758.4NANAOXA+DOXOXA+DOX II期(Uhm et al. 2008)4015.6NA3.07.75OXA+IRIOXA+IRI II期 (Alexandre et al. 2002)137.769.2NANAOXA-based+ BevacizumabGEMOX+Bev (Zhu et al. 2006)3320475.39.6Xelo

14、x+Bev (Sun et al. 2006)3011895.4NA奥奥沙利沙利铂联合方案铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有期临床研究提示系统化疗有效效(2)研究NORRDCRTTPPFSOSOXA-based+ SorafenibSECOX II期 (Poon et al. 2009)511475NA7.110.2OXA-based+ CetuximabGEMOX+Cetuximab II期(Asnacios et al. 2008)452060NA4.79.5Xelox+Cetuximab II期(ONeil et al. 2011)2512.5NA4.5NANA奥奥沙利沙利铂联合方案

15、铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有期临床研究提示系统化疗有效效(3)n 多项多项II期临床数据期临床数据提示提示 (总总病例数大于病例数大于700例例) 含含奥沙利铂的方案奥沙利铂的方案对晚期对晚期HCC患者患者有效有效n RR 3-27%, DCR 42-89%n 中位中位TTP 2-8个个月月n 中位中位OS 4-12个个月月n 安全安全性良好性良好多项含多项含奥沙利奥沙利铂联合方案铂联合方案II期临床研究提示期临床研究提示系统化疗系统化疗有效有效基于以上结果基于以上结果，赛赛诺诺菲申办菲申办了了FOLFOX4 (乐沙定乐沙定) 治疗治疗晚期晚期肝细胞癌的中国肝细胞癌的中国注册临床注册

16、临床研究研究 (EACH研究研究)EACH 研究研究奥沙利奥沙利铂铂 (乐乐沙定沙定)+ 5FU/LV (FOLFOX4)与与单药阿霉素在不适合进单药阿霉素在不适合进行手术行手术切除切除治疗治疗或局部治疗的晚期肝细胞癌受试者中进行的姑息性化疗比较的研究或局部治疗的晚期肝细胞癌受试者中进行的姑息性化疗比较的研究 随机随机、对照、对照、亚太区多国亚太区多国多中心的多中心的期临床试验期临床试验 直至疾病进展 出现不可耐受的毒性反应 死亡 原病灶已适合手术切除 晚期不适合手术/局部治疗的HCC患者 至少有一个可测量病灶 既往未接受过抗肿瘤治疗 (手术除外)/ 既往局部治疗后进展 Child Pugh

17、A/B BCLC分期 B/C KPS70N = 184分层因素分层因素- 不同国家和不同国家和地区地区， 疾病疾病状态状态， BCLC 分期分期N = 187Arm A FOLFOX4 Q2WArm B Doxorubicin Q3W(50 mg/m2)EACH研究研究: 研究研究终点终点n 主要主要研究研究终点终点比较两种方案的生存获益，评价FOLFOX 4与DOX相比，是否能够延长晚期HCC患者的总生存时间 (OS)n 次要次要研究研究终点终点 进一步比较两种方案的有效性与安全性，包括：无进展生存 期 (PFS)；有效率 (RR)/疾病控制率 (DCR)；二期切除率； 生活质量；安全性EA

18、CH研究设计：主要研究设计：主要针对中国针对中国HCC患者患者n EACH研究主要是为中国患者而设计的，是基于中国已经进行的FOLFOX4 方案的I期、期研究和临床实践情况n 样本量计算时采用的疗效假设，亦源于FOLFOX4 I期和期研究和临床实践中所取得的经验n 在总试验人群中，中国人群占绝大多数 (75%)，也是EACH研究的主要观察人群。n 考虑我国临床试验法规要求，以及HCC也是亚洲其他国家的医疗需求，EACH研究包括了韩国和泰国，以便能够获得批准，探索有效的化疗方案。 韩国韩国 (52例例) 泰国泰国 (40例例 ) 台湾台湾 (20例例)中国中国大陆大陆 (259例例) 70% 1

19、1% 14% 5%研究人员及研究时限研究人员及研究时限研究人员与机构 中国大陆、韩国、台湾、泰国的38 个中心，103 位研究者 - 中国大陆：23 个中心，68 位研究者 - 台 湾：2个中心，6 位研究者主要研究者 秦叔逵教授，解放军南京八一医院研究时限首位受试者的招募日期： 2007 年3 月14 日第一截止日期 (预设分析)： 2009 年5 月31 日第二截止日期 (随访分析)： 2009 年12 月31 日EACH研究研究: 统计分析统计分析 在2009年5月31日预设分析，共发生266例事件。试验主要目标人群 (即中国患者群) 观察到具有显著的疗效 为了进一步确认该效果的可靠性，

20、决定继续跟踪受试者的生存状态，将2009年12月31日 (估计80%ITT人群将发生死亡事件) 拟定为跟踪数据的截取日期，并进行了后续分析 (post-hoc analysis)，该分析纳入305例事件。EACH研究研究: 两组患者两组患者基线基线特征一致特征一致 (1)患者数量 (%) FOLFOX4(N=184)阿霉素(N=187)Total(N=371)疾病状态病灶局限在肝脏80 (43.5)75 (40.1)155 (41.8)存在远处转移104 (56.5)112 (59.9)216 (58.2)Child-PughA163 (88.6)163 (87.2)326 (87.9)B21

21、 (11.4)24 (12.8)45 (12.1)BCLC stageB39 (21.2)35(18.7)74 (20.0)C145 (78.8)152 (81.3)297 (80.0) 患者数量 (%) FOLFOX4(N=184)阿霉素(N=187)Total(N=371)接受过手术48 (26.1)50 (26.7)98 (26.4)接受过放疗12 (6.5)18 (9.6)30 (8.1)局部治疗情况TACE/TAE65 (35.3)70 (37.4)135 (36.4)Ethanol injection10 (5.4)10 (5.3)20 (5.4)RFA9 (4.9)13 (7.0

22、)22 (5.9)Others5 (2.7)8 (4.3)13 (3.5)EACH研究研究: 两组患者两组患者基线基线特征一致特征一致 (2)疗效结果：疗效结果：中国患者中国患者结果结果 (第一截止日期第一截止日期)* 数据锁定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日 中国患者FOLFOX4 (n=140)阿霉素 (n=139)P值HR(95% CI)mOS(月,95% CI)5.7 (4.8, 6.9)4.3 (4.0, 5.3)0.03020.736 (0.554, 0.977)mPFS(月,95% CI)2.4 (2.1, 3.3)1.7 (1.6, 2.2)0.00020.549

23、(0.451, 0.782)RR (95% CI)8.57 (4.51, 14.49)1.44 (0.17, 5.10)0.0064疗效结果：疗效结果：中国患者中国患者结果结果 (第二截止日期第二截止日期)* 数据锁定的第二截止日期： 2009 年12 月31 日 中国患者FOLFOX4 (n=140)阿霉素 (n=139) P值HR(95% CI)mOS(月,95% CI)5.9 (4.8, 6.9)4.3 (4.0, 5.1)0.02810.754 (0.580, 0.980)mPFS(月,95% CI)2.7 (2.1, 3.3)1.7 (1.6, 2.2)0.00030.549 (0.

24、451, 0.782)RR (95% CI)8.6(4.5,14.5) 1.4 (0.2, 5.1)0.0064疗效疗效结果：结果：中国患者群的中国患者群的OS曲线曲线 * 数据锁定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日FOLFOX4n=140DOXn=139 mOS (95% CI)5.7 (4.8, 6.9)4.3 (4.0, 5.3)P值0.0302HR0.736 (0.554, 0.977)疗效结果：疗效结果：中国患者群的中国患者群的 PFS曲线曲线FOLFOX4n=140DOXn=139 mPFS (95% CI)2.4 (2.1, 3.3)1.7 (1.6, 2.2)P值0.

25、0002HRHR 0.549 (0.451, 0.782) * 数据锁定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日疗效疗效结果：总结果：总ITT人人群群结果结果FOLFOX4 (n=184)阿霉素 (n=187)P值风险比(95% CI)主要终点中位OS, months (95% CI) (数据锁定的第一截止日期 (266 events)6.40 (5.30, 7.03)4.97 (4.23, 6.03)0.06950.797 (0.625, 1.017)中位OS, months (95% CI) (数据锁定的第二截止日期 (305 events)6.47(5.33, 7.03)4.90 (

26、4.20, 6.03)0.04250.785 (0.626, 0.985)次要终点 (cut-off May 31, 2009)中位PFS, months (95% CI)2.93(2.43, 3.53) 1.77(1.63, 2.30) 0.00020.620(0.489, 0.787) 缓解率 , %(95% CI)8.15(4.63, 13.09) 2.67(0.87, 6.13) 0.0233 N/A 疾病控制率 (95% CI)52(45, 60)32(25, 39)=50% 次要终点: OS, tolerability 系统系统化疗联合靶向化疗联合靶向治疗治疗 (GONEXT)HC

27、CBCLC B or CCHILD API 90,000/mm3Bilirubin Total 1.5NSorafenib 400mg BIDN=44Sorafenib 400mg BID + GEMOX (D1-14)N=39 Gemcitabine 1000mg/m2L-OHP 100mg/m2Rn 2008-2011年共纳入94例患者 两组基线特征均衡中位年龄64岁性别男性88%ECOG PS评分0 (69%)，1 (31%)CLIP评分0-1 (48%)，2-3 (52%)肝硬化63%门脉癌栓29%肝外转移69%1. Eric, 2013 ASCO abstract 40282. Pr

28、esentation By Siegel MD at 2013 ASCO Annual Meeting, Hepatobiliary and Neuroendocrine cancers 系统系统化疗联合靶向化疗联合靶向治疗治疗 (GONEXT)n 疗效疗效n 安全性安全性 ArmORRDCR4-mo PFSmPFSmOS 索拉非尼9%70%54%4.6 (3.9, 6.2)13.0 (10.4, 22.2)索拉非尼+GEMOX16%77%61%6.2 (3.8,6.8)13.5 (7.5, 19.1)研究达到预设终点 ： 4-mo PFS 50% 1. Eric, 2013 ASCO abs

29、tract 40282. Presentation By Siegel MD at 2013 ASCO Annual Meeting, Hepatobiliary and Neuroendocrine cancersArm中性粒细胞减小(3-4级)疲劳疲劳 血小板减少 腹泻(2-4级)外周神经外周神经病变病变 手足综合症(2-3级)索拉非尼0%18%0%10%0%13%索拉非尼+GEMOX7%24%9%21%10%7% 系统系统化疗联合靶向化疗联合靶向治疗治疗 (GONEXT)n 随机对照 II 期临床 晚期肝癌患者，阿霉素 60mg/m2 + 索拉非尼40mg bid /安慰剂 1. Abo

30、u-Alfa, JAMA. 2010 Nov 17;304(19):2154-602. Presentation by Robin Kate Kelley, MD at 2013 ASCO Annual Meeting, Novel therapeutics in HCC 系统系统化疗联合靶向化疗联合靶向治疗治疗 (DOX VS DOX+Sorafenib)Presentation by Robin Kate Kelley, MD at 2013 ASCO Annual Meeting, Novel therapeutics in HCCn 主要终点：OSn 次要终点：TTP、 PFS、RR计

31、划入组480人，预计2017年报告结果 n 晚期肝癌一线治疗、随机对照、多中心III期临床研究 (NCT01015833)分层因素：局部进展 vs 晚期 系统系统化疗联合靶向化疗联合靶向治疗治疗 (Sorafenib VS DOX+Sorafenib)Child-Pugh Class AECOG 0, 1, 2N=480-6806 cycle of:- Doxorubicin 60 mg/m2 IV Day1 in 21-day cycle- Sorafenib 400 mg PO BID6 cycle of:- Sorafenib 400 mg PO BIDRANDOM IZESorafen

32、ib 400 mg PO BIDSorafenib 400 mg PO BIDContinue until withdrawal, PD or death Period 1 Period 2谢 谢！全球全球HCC系统性化疗大型系统性化疗大型RCT研究研究1978-2005年，对10项大型HCC系统性化疗RCT进行评价，结果均无生存获益Lopez et al. Aliment Pharmacol Ther 2006, 23, 15351547n 多项多项II期临床数据期临床数据提示提示 (总总病例数大于病例数大于700例例) 含含奥沙利铂的方案奥沙利铂的方案对晚期对晚期HCC患者患者有效有效n

33、RR 3-27%, DCR 42-89%n 中位中位TTP 2-8个个月月n 中位中位OS 4-12个个月月n 安全安全性良好性良好多项含多项含奥沙利奥沙利铂联合方案铂联合方案II期临床研究提示期临床研究提示系统化疗系统化疗有效有效基于以上结果基于以上结果，赛赛诺诺菲申办菲申办了了FOLFOX4 (乐沙定乐沙定) 治疗治疗晚期晚期肝细胞癌的中国肝细胞癌的中国注册临床注册临床研究研究 (EACH研究研究)EACH研究研究: 统计分析统计分析 在2009年5月31日预设分析，共发生266例事件。试验主要目标人群 (即中国患者群) 观察到具有显著的疗效 为了进一步确认该效果的可靠性，决定继续跟踪受试者的生存状态，将2009年12月31日 (估计80%ITT人群将发生死亡事件) 拟定为跟踪数据的截取日期，并进行了后续分析 (post-hoc analysis)，该分析纳入305例事件。疗效疗效结果：结果：中国患者群的中国患者群的OS曲线曲线 * 数据锁定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日FOLFOX4n=140DOXn=139 mOS (95% CI)5.7 (4.8, 6.9)4.3 (4.0, 5.3)P值0.0302HR0.736 (0.554, 0.977)疗效疗效结果：总结果：总ITT人人群群结果结果FOLFO