非劣效研究的问题和挑战

1、非劣效研究的问题和挑战现在一致性评价对于找不到参比制剂的药品，原则意见是尽可能进行安慰剂对 照的优效研究，此言一出，一堆不懂临床却又觉得自己很懂的人，都炸了，都 在质疑CFDA有黑幕、有小心思，质疑这样不能保证一致性的结果，或者对有 参比制剂的品种不公各种言论甚嚣尘上。虽然我已经很懒了（所以你们会看到，我所有的言论都不给出处，爰信不信）， 但看到这么多不懂临床研究的人，连子丑寅卯都没有分清楚，却在那里瞎BB , 实在是憋不住，不得不开这个帖子。先谈第一点：怎么看待一个药物好几年前的3期临床研究结果我只有两个字，慎重。道理很简单，医学在不断发展，检测手段 在进步，诊断标准可能有变化，辅助治疗可能

2、在进步，医疗卫生政策 的变化也可能影响临床结果（比如，我瞎说下，如果国家出钱、要求 三级医院为大家免费查胃镜一一那中国早期胃癌的检出率肯定大幅增 加），随着时间的变化，疾病人群也在变化（年龄分布、性别构成比 例、初诊时症状的严重程度）这些都决定了，几年前的临床研 究结果里，阳性药物相对安慰剂的效果是70 ,并不意味着现在阳性药 物相对安慰剂的效果也是70。虽然这不可避免会牵涉到另一个问题：既然对以前的临床研究结 果要慎重，那很多年以前的老药，现在是否依然有效。这个我没有办 法回答。从医学科学的角度，最好是隔上一段时间就对这些药品进行 再次评估，看看是否依然有效,有效继续，没效撤回。但现在，再注

3、 册对这一块根本没有要求这不是CFDA 一家的问题，全球监管机 构都有这个问题，美国还有很多历史遗留的、没有多少像样证据的药 品在卖，所以这个，目前没有办法。但是众位义愤填膺的小白们，心里还是要有这个概念,几年前的 临床研究的结果，不代表现在。再谈第二点：优效研究是判断一个药物是否有效最简单直接的工具。优效研究，不管是阳性对照还是安慰剂对照，设计简单（相对于 非劣效而言），研究药物比对照药物好，而且好到一定程度就可以了 （这里是传统的临床优效的概念，但现在出现了一些用统计学优效代 替临床优效的所谓优效研究，典型代表就是国际上做的尼洛替尼vs 伊马替尼、以及达沙替尼VS伊马替尼的3期 这个就不引

4、申开去谈了 X这个程度,英文叫margin , CFDA喜欢叫界值,不管是什么,它 是纯临床决定的，即临床上认为至少超过多少算优效，这个至少的值 就是优效的margin。同一个疾病同一个指标，在相当一段时间内， 优效margin是不变的。即不管研究药品是谁，对照品是谁（安慰剂 或者某个阳性对照）只要是这个病这个指标就要采用这个margin。第三点：非劣效研究未必能确认一个药品是否有效。举一个例子，假定安慰剂0，阳性药物是8，临床上认为差异超过 5就是有临床意义，则阳性对照无疑使有效的。但如果我按照临床， 取5作为非劣效margin ,以这个阳性对照为对照做非劣效，如果我 做出来我的研究药物是4

5、,那么非劣效于阳性对照成立，但并不优效 于安慰剂。一个药品只有优效于安慰剂，才是个真正有效的药品。这是个很 简单的、拍脑袋的简化的例子，但它确实说明了一点：非劣效于阳性 对照，未必就代表这个研究药品一定有效。第四点：怎么解决非劣效研究未必能确认研究药品是否有效的问题。两个办法取一个。一个是改做优效研究，只要优效成立，研究药 品就是个有效的药品。另一个还是做非劣效，但是要充分解释清楚， 对于现在这个计划的非劣效研究，只要非劣效结论成立，那研究药品 就很有可能是优效于安慰剂的。第五点，如果我要做非劣效，如何确保只要非劣效成立，研究药品就 很可能是有效的。医学科学和临床研究的原则上，对于很多非劣效研

6、究，在这个非 劣效研究做完以前,我是没有办法说明的。要确保非劣效于阳性对照的同时很可能有效，两点很重要：1 :选择合适的非劣效margin z肯定不能超过有临床意义的差异 范围（超过就不是非劣效了），但是以此确定非劣效margin ,却不 一定能保障研究药品有效。所以在非劣效研究设计时，要先确认阳性 对照相对于安慰剂的疗效差异是多少，有临床意义的差异是多少，临 床上人群应答的variance是多少，然后临床和统计师讨论，确定一个合适的margin （如果在前面的例子里，margin不能超过3但那是个极为简化的模型，实际临床设计中要复杂的多）。从这个角度， 优效margin是纯临床决定的，但非劣

7、效margin，很多时候确是临床 和统计商量着办的。2:研究质控一定要好，入选患者的依从性一定要好，脱落退出不 能多。差的质控、多的脱落退出，往往会有利于非劣效结论的成立一 作为监管机构，肯定不希望这个。但是在设计非劣效研究的时候，谁能保证质控和受试者的依从性？ 从这个角度来说，很多时候，在非劣效做完前，都没有办法说明研究 药品一定有效。码了这么多字，可以即出非劣效研究的两大挑战了：1 :确定合适的非劣效margin ,临床可以接受的差异范围没有多 少费事的，研究人群的variance也不是太费事，费事的是：阳性对照 相对于安慰剂的疗效。如果没有大型的阳性对照vs安慰剂的RCT , 那推论阳性

8、对照相对于安慰剂的疗效，还要麻烦,还要绕弯，说服监 管机构还要困难。就算有个，比如7年前完成的阳性对照vs安慰剂的RCT（对于现 在一致性评价来说，有个7年前此种研究，已经可以偷着乐了），前 面已经说了，好几年前的临床研究结果，用于当前和未耒的临床研究， 要慎重。我该如何解释，7年前的结果现在依然成立，7年前时70 , 现在还是70 ?如果要打折扣，因为哪些因素要打折扣，这个折扣怎么 打，打多少合适。而且还要注意，7年前那个研究的设计，和我现在 的设计，有多少差异（不同设计、定量结果不同非常常见）。7年里， 诊疗指南可能都有很多变化。另外，研究药物和对照药物,可能在慎 用、禁忌上也有差异，这会

9、直接导致入排标准的变化和研究人群（相 对于7年前的研究设计）发生偏移，这些都该如何去考虑和讨论？2 :在设计时没有办法确认质控和依从性对结果的影响到底有多大。 我可以估计一个值，但最后的结果和我的估计是否相似，那就是另一 个问题了，在设计的时候，这个问题我是没有办法确认的。整体而言， 对于有一定安慰剂效应的疾病，阳性对照的非劣效研究，基本是不能 接受的。对于安慰剂效应不强的疾病，能不能做非劣效研究，则视情况而 定。比如，对于降糖药，在Phase2做了研究药品vs安慰剂的探索, 显示安慰剂对血糖、HBA1C基本无影响，而研究药品可以显著降低血 糖、HBA1C z则phase 3的长期疗效研究，未必不能选择阳性对照的 非劣效研究，此时甚至非劣效的margin可以设定为临床可接受差异 范围，只要除了非劣效于阳性对照的结果外，再提供研究药物组治疗 后血糖、HBA1C有显著改善的证据，未必就不能认定研究药品是有效 的（但是还是要注意质控和数据丢失的问题）。总体而言，对于非劣效研究：1：比优效研究复杂2：有时不能确定研究药品是否真的有效3 :非劣效margin的确认可能