第33章肾上腺皮质激素类药物

1、1 青岛大学医学院药理教研室青岛大学医学院药理教研室韩韩 梅梅2 3内分泌腺内分泌腺内分泌细胞内分泌细胞激激 素素靶器官靶器官信息传递信息传递456下丘脑激素、降钙素、胰岛素、胃下丘脑激素、降钙素、胰岛素、胃肠激素等肠激素等( (肽类肽类) )生长素、催乳素、促甲状腺素、甲生长素、催乳素、促甲状腺素、甲状旁腺激素等状旁腺激素等( (蛋白质蛋白质) )酪氨酸衍生物，包括儿茶酚胺类激素酪氨酸衍生物，包括儿茶酚胺类激素（肾上腺素、去甲肾上腺素等）、甲状（肾上腺素、去甲肾上腺素等）、甲状腺素和褪黑素等腺素和褪黑素等7类固醇激素：类固醇激素：肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素性激素性激素固醇激素：固醇激素：

2、1 1，25-25-双羟维生素双羟维生素D D3 3脂肪酸衍生物：脂肪酸衍生物： 前列腺素类、血栓前列腺素类、血栓素类、白三烯类素类、白三烯类8生理功能生理功能9细胞细胞A A细胞细胞A A神经元神经元细胞细胞A A细胞细胞A A细胞细胞B B细胞细胞B B细胞细胞B B内分泌内分泌( (血液血液) )神经分泌神经分泌( (血液血液) )旁分泌旁分泌( (组织液组织液) )自分泌自分泌甲状腺激素甲状腺激素下丘脑神经肽下丘脑神经肽胃肠激素胃肠激素前列腺素前列腺素信息传递的方式信息传递的方式1011下丘脑下丘脑腺垂体腺垂体靶腺靶腺靶器官靶器官 负反馈调节负反馈调节负反馈调节负反馈调节负反馈调节负反

3、馈调节释放激素释放激素释放抑制激素释放抑制激素垂体前叶激素垂体前叶激素外周激素外周激素12第第3333章章 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 AdrenocorticalAdrenocortical Hormones Hormones13AdrenocorticalAdrenocortical Hormones Hormones 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。 肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。14AdrenocorticalAdrenocortical Hormones Hormones肾上腺皮质： 球状带：盐皮质激素 (Miner

4、alocorticoids,) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones)15AdrenocorticalAdrenocortical Hormones Hormones【化学结构及构效关系】 ORC OCH2OH1234567891011121314151617182021ABCD1 1、共同的结构特点：、共同的结构特点： C C3 3有酮基，有酮基， C C4-54-5有双键，有双键， C C1717上的二碳侧链上的二碳侧链( (即即C C2020羰基和羰基和C C2121羟基羟基) )为为生理活性所必需。生理活性所必需。16

5、AdrenocorticalAdrenocortical Hormones Hormones盐皮质激素: C17上无羟基， C11无氧（11-去氧皮质酮）3、糖皮质激素: C17上有羟基， C11位有酮基或羟基。ORC OCH2OH1234567891011121314151617182021ABCDHO OOH17O123456A7891019B11121314C15161718DC CHOH= O2021OH=OAdrenocortical Hormones C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代

6、谢作用更弱。 经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：CH3FOH18AdrenocorticalAdrenocortical Hormones Hormones19肾上腺皮质激素的调节肾上腺皮质激素的调节 糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa)的调节。 CRH:促肾上腺皮质激素释放激素; ACTH:促肾上腺皮质激素20 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID

7、BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVEL21GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC脂溶性高，p.o、注射均可吸收； 氢化可的松：p.o. 12h 高峰，维持812h, 可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用； 蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白 CBG），肝病时CBG，作用； 肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作用（人工合成品结合率降低，作用）。 按其作用时间长短，分为三类。类类别别 药药 物物受体受体亲和亲和力力水盐代谢水盐代谢（比值）（比值）糖代谢糖代谢（比值）（比值）抗炎作用抗炎作用（比值）（比值）等效等效剂量

8、剂量（mg）半衰期半衰期（分）（分）半效期半效期（小时）（小时）一次口服常一次口服常用量（用量（mg）短短效效氢化可的松氢化可的松11.01.01.020908121020可的松可的松0.010.80.80.8259081212.525中中效效泼尼松泼尼松0.050.63.53.5520012362.510泼尼松龙泼尼松龙2.20.64.04.0520012362.510甲泼尼龙甲泼尼龙11.90.55.05.0420012362.08曲安西龙曲安西龙(去炎松去炎松)1.905.05.0420012362.08长长效效地塞米松地塞米松7.1030300.7530036540.751.5倍他米松

9、倍他米松5.40303525350.6030036540.61.2外外用用氟氢可的松氟氢可的松3.512512氟轻松氟轻松14023GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（GR cytosolic glucocorticoids receptors）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。24COOHCOOHH H2 2N N Zn Zn2 2调节区调节区，活化基因转录活化基因转录DNADNA结合区结合区铰链区铰链区，与，与进入核内，进入核内，活化转录基活

10、化转录基因，形成二因，形成二聚体有关。聚体有关。激素结合区激素结合区，与进，与进入核内，形成二聚入核内，形成二聚体有关。体有关。糖皮质激素受体示意图糖皮质激素受体示意图25糖皮质激素（糖皮质激素（GCS）基本作用模式）基本作用模式 CBG：皮质激素转运球蛋白；：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素：糖皮质激素 ；R：糖皮质激素受体；：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；：激活的糖皮质激素受体； HSP：热休克蛋白；：热休克蛋白；IP：免疫亲和素：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素激素-受体受体 二聚体（激活）二聚体（激活）R*R*DNAGRE转录复合体转录复合体

11、 （RNA聚合酶等）聚合酶等）pre- mRNAmRNA生物效应生物效应功能蛋白功能蛋白细胞浆细胞浆细胞核细胞核编辑编辑（不稳定）（不稳定）CBGIPIPSSIPSSSSSS26GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC2727282829脂肪重新分布，脂肪重新分布，形成向心性肥形成向心性肥胖胖30GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC 31GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC 32GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC33Glucocortic

12、oidsGlucocorticoids, GC, GC超生理剂量。强大。早期：改善红、肿、热、痛症状； 后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。 34GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC （1）抑制致炎物质的产生和释放：诱导脂皮素1合成，从而抑制PLA2，影响花生四烯酸代谢，抑制LT3、PG等生成；组胺；缓激肽；5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。 （2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。 抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素 诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1RAT的生成。 （3）抑制一氧化氮

13、合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤减轻。 （4）诱导炎细胞凋亡35GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC 抑制病理性免疫疾病 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少； 诱导淋巴细胞凋亡； 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； 干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。 治疗量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。抗过敏机制： 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。3637GlucocorticoidsGlucocorticoids, G

14、C, GC u内毒素可致高热、乏力、食欲减退等毒血症症状内毒素可致高热、乏力、食欲减退等毒血症症状u稳定溶酶体膜而减少内热原释放稳定溶酶体膜而减少内热原释放u抑制体温调节中枢对致热原的反应抑制体温调节中枢对致热原的反应提高机体对内毒素耐受力，迅速退热并缓解毒血提高机体对内毒素耐受力，迅速退热并缓解毒血症状症状38感染原或细菌的内毒素感染原或细菌的内毒素 刺激中性粒细胞刺激中性粒细胞释放内热原释放内热原进入中枢进入中枢影响体温调节中枢影响体温调节中枢发热发热 糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素39GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC 超大剂量糖皮质超

15、大剂量糖皮质激素激素增加心肌收缩力增加心肌收缩力降低血管对缩血管降低血管对缩血管物质敏感性物质敏感性稳定溶酶体稳定溶酶体膜膜增加心输出量增加心输出量痉挛血管扩张痉挛血管扩张改善微循环改善微循环减少心肌抑制因子减少心肌抑制因子防止心收缩力降低防止心收缩力降低抗炎抗炎抗免疫抗免疫抗毒素抗毒素 40GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC 41GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC42GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GCu骨质疏松（脊椎骨）骨质疏松（脊椎骨）- -大剂量可诱发或加重溃疡大

16、剂量可诱发或加重溃疡- -腰背疼痛，压缩性骨折，鱼骨样或楔形畸形腰背疼痛，压缩性骨折，鱼骨样或楔形畸形 - -抑制骨胶原合成，促进胶原和基质分解抑制骨胶原合成，促进胶原和基质分解43GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GCu原则上限于严重感染并伴有明显毒血症者，如中毒性菌痢，原则上限于严重感染并伴有明显毒血症者，如中毒性菌痢，爆发型流脑、败血症等爆发型流脑、败血症等4.4.病毒性感染一般不用病毒性感染一般不用2.2.本身无抗菌作用，并可降低机体免疫力，故为防止感染本身无抗菌作用，并可降低机体免疫力，故为防止感染扩散，必须同时合用足量、有效的抗菌药物扩散，必须

17、同时合用足量、有效的抗菌药物1.1.目的目的: :消除有害反应，迅速缓解症状，防止重要器官损消除有害反应，迅速缓解症状，防止重要器官损害，有助于渡过危险期害，有助于渡过危险期3.3.早期应用糖皮质激素可减少炎性渗出，减轻愈合过程中早期应用糖皮质激素可减少炎性渗出，减轻愈合过程中纤维组织过度增生及粘连，防止某些炎症后遗症纤维组织过度增生及粘连，防止某些炎症后遗症l应激时的替代治疗应激时的替代治疗: :肾上腺皮质功能减退患者在应肾上腺皮质功能减退患者在应激时激时, ,对激素的需要量比平时增加对激素的需要量比平时增加2-52-5倍倍l 抑制替代治疗抑制替代治疗: :用于先天性肾上腺皮质增生症用于先天

18、性肾上腺皮质增生症, ,用用激素以抑制激素以抑制ACTHACTH的产生的产生44GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GCu仅缓解症状，停药后易复发仅缓解症状，停药后易复发u辅助应用辅助应用自身免疫性疾病自身免疫性疾病- -综合疗法综合疗法过敏性疾病过敏性疾病- -抗组胺药物抗组胺药物45GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC感染中毒性休克感染中毒性休克u大剂量适用于各种休克，早期应用有利于渡过危险期大剂量适用于各种休克，早期应用有利于渡过危险期须与足量、有效抗生须与足量、有效抗生素同用素同用为次选药，可与首选药肾上为次选

19、药，可与首选药肾上腺素合用腺素合用在输血或补充电解质效果在输血或补充电解质效果不佳时应用不佳时应用低血容量性休克低血容量性休克过敏性休克过敏性休克46GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GCu接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等皮肤病接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等皮肤病- -外用氢化可的松、泼尼松龙、氟轻松等外用氢化可的松、泼尼松龙、氟轻松等u肌肉韧带或关节劳损肌肉韧带或关节劳损- -醋酸氢化可的松混悬液加入普鲁卡因注射液局部注射醋酸氢化可的松混悬液加入普鲁卡因注射液局部注射急淋、粒细胞减少症、再障等，急淋、粒细胞减少症、再障等，停药后易复发停药后易复发47Glucoco

20、rticoidsGlucocorticoids, GC, GCQ&A: 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。48GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC二大类：久用所致，停药所致。 （一）长期大量用： 49GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC （二）停药反应： 1、医源性皮

21、质功能不全：负反馈，ACTH 皮质萎缩，恶心，呕吐，低血糖，低血压等。 （1）勿突停（2）维持量或隔日疗法（3）应及时补足。 2、反跳、停药症状：久用减量太快或突停：原症状加重；发热，肌痛，关节痛等。50GlucocorticoidsGlucocorticoids, GC, GC 1、大剂量突击疗法： 危重者，氢可：200300mg/人/次 每日1g 不超过35天。 2、一般剂量长期疗法： 慢性病，泼尼松1020mg，渐减。 3、隔日疗法：慢性病，一日或二日量隔日晨服。 4、小剂量替代：补充疗法 氢可1020mg 5、局部用药。515253MineralocorticoidsMineraloc

22、orticoids, ,5454促皮质素（促皮质素（ACTH）55皮质激素抑制药皮质激素抑制药米托坦（mitotane） 抑制皮质激素的生物合成，干扰胆固醇进一步转化，选择性使束状带、网状带萎缩、坏死。不影响球状带。 主要用于不能手术的肾上腺皮质癌或皮质癌术后的辅助治疗。 不良反应：消化系，嗜睡，头痛，眩晕，肌肉震颤等。56皮质激素抑制药皮质激素抑制药美替拉酮（mityrapone) 甲吡酮 11-羟化酶的抑制剂，干扰皮质酮、氢化可的松的生成。 用于皮质癌、腺癌、库欣综合征的治疗。垂体释放ACTH试验等。 不良反应：消化系，嗜睡，头痛，皮疹等。胆固醇胆固醇孕烯醇酮孕烯醇酮17-羟羟孕烯醇酮孕烯

23、醇酮17-羟羟孕酮孕酮11-脱氧皮质醇脱氧皮质醇皮质醇皮质醇孕孕 酮酮11-脱氧皮质酮脱氧皮质酮醛固酮醛固酮脱氢异雄酮脱氢异雄酮雄烷二醇雄烷二醇雄烯二酮雄烯二酮雌雌 酮酮睾睾 酮酮雌二醇雌二醇皮质酮皮质酮美替拉酮美替拉酮5859u四大药理作用四大药理作用u六大临床应用六大临床应用替代疗法替代疗法严重感染及炎症严重感染及炎症自身免疫性疾病及过敏性疾病自身免疫性疾病及过敏性疾病休克休克血液病血液病局部应用局部应用60u五大不良反应五大不良反应l医源性肾上腺皮质功能亢进征医源性肾上腺皮质功能亢进征l诱发或加重感染诱发或加重感染l诱发或加重溃疡诱发或加重溃疡l医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功

24、能不全l反跳现象及停药症状反跳现象及停药症状u用法及疗程用法及疗程l大剂量突击疗法大剂量突击疗法l一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法l小剂量替代疗法小剂量替代疗法l隔日疗法隔日疗法l局部用药局部用药A. 加强抗菌药物的抗菌作用加强抗菌药物的抗菌作用B. 提高机体抗病能力提高机体抗病能力C. 抗炎，抗毒，抗过敏，抗休克抗炎，抗毒，抗过敏，抗休克D. 加强心肌收缩力，改善微循环加强心肌收缩力，改善微循环糖皮质激素用于严重感染的目的是：糖皮质激素用于严重感染的目的是：糖皮质激素治疗过敏性支气管哮喘的糖皮质激素治疗过敏性支气管哮喘的主要主要作用机制是：作用机制是：A. 直接扩张支气管平滑肌直接扩张支气管平滑肌B. 兴