核苷经治患者如何重获免疫控制机会-PGS-2015.02-015ValidUntil2017.02-0305

1、专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02主要内容NUCs治疗能否实现停药后持久免疫控制PEG-IFN助NUCs经治患者再获免疫控制专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02NUC安全停药问题是CHB治疗的热点专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-

2、015 Valid Until 2017.02国内外指南推荐NUC治疗HBeAg阳性慢乙肝停药标准1.EASL. J Hepatol 2012;57:16785；2.Lok AS, et al. J Hepatol 2009;50:6612; 3.Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6:53161;4.中华医学会肝病学分会.中国病原生物学杂志 2011;6:7-77.HBeAg血清学转换是国内外指南推荐的NUC停药标准EASL 20121AASLD 20092APASL 20123中国指南 20104HBeAg血清学转换后12个月HBeAg血清学转换且HBV DN

3、A检测不到后至少6个月HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不到后至少12个月达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后, 再巩固至少1年( 经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02NUC治疗1年后继续治疗新增HBeAg血清学转换率有限LAM =拉米夫定, ADV=阿德福韦，ETV =恩替卡韦, TDF =替诺福韦, LDT = 替比夫定*GLOBE的2年研究结果1.姚光弼,等.肝脏,2007;2.Minde Z et al.Liver I

4、nt 2012;.3.姚光弼,等.中华肝脏病杂志.2009;4.Lai Cl,et al. N Eng J Med.2007;5.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009.HBeAg血清学转换率(%)15.1152102040608030.0100LAM1ADV2ETV3LDT4,5*981802040608023100HBeAg血清学转换率(%)6%7%3%7%继续治疗1年新增HBeAg血清学转换率30岁患者复发率更高前瞻性队列研究，125例拉米夫定治疗HBV DNA低于检测下限且HBeAg血清学转换（n=82）/清除（n=43）的慢乙肝患者在停药后接受长期随访

5、（2-84个月），旨在评估拉米夫定的停药复发率Wang L,et al.J Viral Hepot 2010.0153045123469121824364860HBeAg血清学转换者HBeAg清除者累积复发率（%）随访(月)P=0.119P=0.004复发：HBV DNA104copies/ml年龄30岁者复发率更高HBeAg血清学转换与清除者复发率相当专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02NUC治疗HBeAg血清学转换且经巩固治疗停药后的复发风险Chaung KT,et al.J Clin Gastroenterol.2012

6、.39例亚裔慢性乙型肝炎患者，在核NUC*治疗（5-63个月）出现HBeAg血清学转换并接受巩固治疗(1-55个月)后停药*拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦治疗11-59个月，HBV DNA 0.27lgIU/ml复发：连续2次实验室检测HBV DNA100IU/ml901008089020406080100全部停药患者12个月P=0.34巩固治疗时间n=39 n=10 n=10 n=19专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02核苷(酸)类似物长期治疗未显著增强HBeAg清除/血清学转换的持久性Park Y et al. APASL

7、2014. Abstract 134. 回顾性研究：57例患者经核苷(酸)类似物治疗获得HBeAg清除/血清学转换后经巩固治疗停药(37例棘手拉米夫定100 mg /d天， 20例接受恩替卡韦 0.5mg /天) 12 months即使2年以上的拉米夫定巩固治疗也无法改善长期随访后期的复发问题约1-2年的恩替卡韦巩固治疗不能降低停药后复发率停药后复发：连续两次检测中血清HBV DNA阳性和/或HBeAg阳性专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02复发与HBeAg状态、药物及疗程无关Sohnet al. BMC Infectious

8、 Diseases 2014.87.1%总体复发率不同HBeAg状态的复发率不同药物的复发率95例接受拉米夫定、恩替卡韦和clevudine的患者被纳入研究旨在评估停药后复发率复发：HBV DNA60IU/ml专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02治疗末HBsAg定量是复发的预测因素：HBsAg低水平者复发率较低84例慢乙肝患者接受核苷（酸）类似物治疗(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦)并根据APASL推荐在达到停药标准*后停药Liang Y et al. APT 2011;34:344-352.*HBeAg阳性患者，2次检测均显

9、示HBeAg血清学转换且HBV DNA低于检测限，检测间隔时间在6个月以上；HBeAg阴性患者，3次检测HBV DNA均低于检测限，检测间隔时间在6个月以上 累积病毒学复发率（%）随访(月)100206040800患者比例(%)治疗末HBsAg水平专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02HBsAg清除者应答持久但获得这一应答者少Kim GA,et al. Gut. 2014;63(8):1325-32. 5409例接受拉米夫定或恩替卡韦治疗的慢乙肝患者被纳入研究，中位随访时间6年其中110例HBsAg清除（HBsAg年清除率为0.

10、33%），研究旨在评估NUCs治疗HBsAg清除的长期结果与持久性HBsAg清除者肝癌发生率显著降低17例患者HBV DNA复阳但无一患者HBV DNA2000IU/ml8例患者HBsAg复现HBsAg阴性：阴性：0.05IU/ml0.72%专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02NUCs的治疗现状与问题NUC停药复发率较高复发与治疗疗程、药物与HBeAg状态无关HBsAg定量低水平/HBsAg清除反映免疫控制，获得这一应答者停药后应答持久，但NUC治疗HBsAg清除率低如何帮助NA治疗患者实现免疫控制，停药后不复发？. Liaw

11、 YF, et al. Hepatology. 2011 ; 54:1591-1599.专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02主要内容NUCs治疗能否实现停药后持久免疫控制PEG-IFN助NUCs经治患者再获免疫控制专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02HBsAg清除是慢乙肝治疗的理想终点1.APASL Guideline 2012; 2. Liaw YF, et al. Hepatology. 2011 ; 54:1591-1599; 3.Buster EH,e

12、t al.Gastroenterology 2008; 4.Moucari R et al. J Heptol 2009;50:1084-1092.; 5.EASL Guideline 2012. HBsAg定量低水平是判断免疫控制的重要临床指标1，干扰素治疗期间HBsAg定量低水平是患者获得免疫控制的预测指标2 治疗诱导的HBsAg血清学转换应答持久，且与HCC风险降低及生存改善相关3,4 在权威指南中，HBsAg清除/血清学转换被认为是慢乙肝治疗的理想终点5专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02PEG-IFN与NUCs治疗的

13、差异PEG-IFN核苷类药物持久应答（免疫控制）持续应答HBeAg血清学转换率高而持久1,2HBV DNA 检测不到 时间（年）停药后易复发3,41.Lau GKK, et al. AASLD 2006;2. EASL guideline 2012; 3.Buster,et al. Gastroenterology 2008;4.Reijnders J et al. Gastroenterology 2010.专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02NUCs经治患者转换干扰素治疗可重获免疫控制机会NUCHBV DNA干扰素作用于复

14、杂的免疫网络，对免疫正调控和负调控均具有调节作用，转换干扰素治疗可实现真正的免疫重建治疗期间HBsAg免疫功能短暂恢复NUC治疗无法实现对宿主免疫的持续改善PEG-IFN+NUCs免疫正调控免疫负调控G Li. Y. Yu, S. Chen, P. Fan, W. Zhang. EASL 2014. O117Chen J, et al.World J Gastroenterol. 2010. 专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02PEG-IFN治疗NUCs经治患者的研究历程NEW SIWTHC研究结果报道OSST研究全文发表Yu

15、 J,et al.EASL 2014.W.P. Brouwer, et al. EASL.2014.O3Chi H,et al.AASLD 2014.OSST研究结果报道2011 2012 2013 2014患者停药需求明确研究方向：针对NUCs部分应答者的治疗探索更多研究与临床经验积累明确PEG-IFN治疗NUCs经治患者的疗效与优势人群研究探索PEG-IFN治疗NUCs的获益与适合人群日益明确两个大规模研究：OSST研究&NEW SWITHC研究启动OSST研究回顾性分析Li Q. et al. EASL 2013Chen XP, et al.EASL 2013Xie Y et a

16、l, AASLD 2013Ouzan D, et al.J Clin Virol. 2013 Dec;58(4):713-7.专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02哪些患者可以首先转换策略进行治疗？专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02两大临床研究OSST研究New switch 研究Ning Q et al, AASLD 2012 Oral presentaion;Han M et al, Ning Q. et al. APASL 2013.Abstract 1

17、871.Hu Peng,et al.AASLD 2005.NA分类分类 ETV : LAM : ADV = 1 : 1 : 1PEG-IFN -2a180 g 48周或周或96周周NA HBeAg阳性阳性CHBNA治疗治疗1-3年年HBeAg清除清除且且HBV DNA 200 IU/mLN = 300随机、多中心、开放性研究主要终点：48周HBsAg清除率（中期分析）换用 Peg-IFN-2a 180 g/周，48周(n=100)ETV 0.5 mg QD，48周(n=100)ETV 0.5 mg QD 8周ETV 0.5 mg QD(N=200) 936个月 HBV DNA 103 copi

18、es/mL HBeAg 100 PEIU/mL随机、多中心、开放性研究主要终点：治疗末（48周）HBeAg血清学转换次要终点：48周HBsAg清除专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02派罗欣治疗48周应答率较高NEW SWITCH研究Peng Hu,et al.AASLD 2014.患者比例(%)2080040HBsAg 转阴16.260HBsAg100IU/ml25.7HBsAg1000IU/ml46.565.7%HBsAg10IU/ml48周应答情况专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid

19、 Until 2017.02基线HBV DNA低于检测下限，HBeAg清除且HBsAg定量1500IU/ml者48周HBsAg清除率较高NEW SWITCH研究Peng Hu,et al.AASLD 2014.1500 IU/mL1500 IU/mL基线HBsAg： 48周应答率 (%)根据基线HBsAg定量分层的48周应答情况专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02停药后48周，派罗欣治疗组HBeAg血清学转换率持续增加OSST研究62例患者完成48周派罗欣治疗，并接受48周随访 HBeAg血清学转换 (%)停药后48周应答Ni

20、ng Q. et al. APASL 2013.Abstract 1871.17例治疗未应答者在停药后HBeAg血清学转换20040EOT17.7停药后48周38.7 11/62 24/623010专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02Ning Q. et al. APASL 2013.Abstract 1871.Data on file.48周应答率 (%)1040020HBeAg血清学转换HBsAg清除3037.5252/19 6/16 0/19 4/16基线HBV DNA检测不到HBeAg清除且HBsAg1500IU/ml

21、的患者*的应答情况10.530继续恩替卡韦(n=19) 转换派罗欣 (n=16)*ITT人群基线HBV DNA低于检测下限，HBeAg清除且HBsAg定量1500IU/ml者48周HBsAg清除率较高OSST研究专业材料，仅供医学专业人员参考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02优势患者占的先机：初始诊断为HBeAg阳性慢乙肝目前情况：HBV DNA低于检测下限且HBeAg清除HBsAg定量低水平(1500IU/ml)继续NUC治疗接受PEG-IFN治疗10.5%HBeAg血清学转换率HBsAg清除率对于经核苷（酸）类似物治疗获得血清学应答且HBsAg低水平的患者,可换用聚乙二醇干扰素或在核苷（酸）类似物治疗基础上加用聚乙二醇干扰素以获得HBsAg阴转或血清学转换聚乙二醇干扰素治疗核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者专家会议纪要037.5% 增加3倍以上25%实现零的突破Qin N et al, AASLD 2012 Oral presentaion;Han M et al,Data on file. 派罗欣助核苷经治患者实现停药目标核苷经治慢性乙型肝