第5章 补体系统

1、 concept of complement, understand basic component of complement system and Nomenclature, Complement Activation (Classical Pathway, Alternative Pathway, MBP Pathway, compare of three of them) ; bioactivity of complement. Jules Bordet (1870-1961), discoverer of complementBelgian bacteriologist and im

2、munologist who received the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1919 for his discovery of immunity factors in blood serum; this was a development vital to the diagnosis and treatment of many dangerous contagious diseases.第一节第一节 概述概述一、补体的发现一、补体的发现羊抗血清羊抗血清 +霍乱弧菌霍乱弧菌细菌裂解细菌裂解加热的羊抗血清加热的羊抗血清+霍乱弧菌霍乱弧

3、菌细菌裂解细菌裂解destroyed无抗体的新鲜血清无抗体的新鲜血清+restored细菌裂解细菌裂解unable补体，存在于新鲜血清中，能够裂解抗体包被的细胞补体，存在于新鲜血清中，能够裂解抗体包被的细胞（antibody (Ab)-coated cells） 。 这种活性可以经加热这种活性可以经加热56度，度，30分而灭活分而灭活 (失活失活)对热不敏感的对热不敏感的特异性抗体特异性抗体热敏感热敏感的成分的成分Paul Ehrlich 将其命名为补体将其命名为补体 （ complement）, 即补充抗体活性即补充抗体活性的血清成分的血清成分. 二、补体二、补体 COMPLEMENT调理、

4、中和调理、中和B细胞激活细胞激活形成裂解形成裂解复合物复合物趋化和炎症反应趋化和炎症反应是由是由30余种广泛存在于血清、组织液和细胞膜表余种广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面蛋白质组成的、具有精密调控机制的蛋白质反面蛋白质组成的、具有精密调控机制的蛋白质反应系统，其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶应系统，其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应。一旦激活，可介导一系列的对的级联酶解反应。一旦激活，可介导一系列的对宿主重要的宿主重要的生物反应生物反应。 I Ia Ib II IIb IIa III IIIa IIIbbiological effectssequentially react

5、ing第二节第二节 补体系统的组成和性质补体系统的组成和性质一、补体系统的组成一、补体系统的组成按功能分三组：按功能分三组： （1） 固有成分：固有成分：C1(C1q，C1r，C1s)C9、 B、 D、 P因子、因子、MBL、丝、丝 氨酸蛋白酶（氨酸蛋白酶（MASP）。）。 （2） 调节蛋白：调节蛋白： a. 可溶性调节因子；可溶性调节因子； b. 膜结合性调节分子。膜结合性调节分子。 （3） 受体成分：受体成分：C1qR，CR1，CR2， CR3，C3aR.，C5aR等。等。 二、补体成分的命名二、补体成分的命名 固有成分：用固有成分：用C后加阿拉伯数字表示，后加阿拉伯数字表示，如：如：C1

6、,C4,C2等；等；其他成分：用英文大写字母表示。如：其他成分：用英文大写字母表示。如： B因子、因子、D因子、因子、P因子、因子、H因子等；因子等；裂解片段：小片段用裂解片段：小片段用a表示表示 - 如：如：C3a； 大片段用大片段用b表示表示 - 如：如：C3b。酶活性成分：符号上划一横线，如：酶活性成分：符号上划一横线，如：C3bBb。 灭活补体片段：符号前加灭活补体片段：符号前加 i 表示，如：表示，如：iC3b。 三、补体系统的一般性质三、补体系统的一般性质 A. 主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞；主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞； B. 多数组分为糖蛋白；多数组分为糖蛋白； C. 血清

7、中各成分含量不等，血清中各成分含量不等，C3含量最多，含量最多， D因子最少；因子最少； D. 正常生理情况下，以非活化形式存在；正常生理情况下，以非活化形式存在； E. 性质不稳定：加热性质不稳定：加热56， 30min 失活。失活。第三节第三节 补体系统的活化与调控补体系统的活化与调控 补体系统各成分通常以补体系统各成分通常以非活性状态非活性状态存在于血浆中，存在于血浆中，在活化物作用下，补体发生复杂的级联反应，表在活化物作用下，补体发生复杂的级联反应，表现出生物学活性，此为补体激活。现出生物学活性，此为补体激活。 经典激活途径（经典激活途径（classical pathway）MBL（m

8、annan-binding lectin，甘露糖结合凝集素）途径，甘露糖结合凝集素）途径旁路途径（旁路途径（alternative pathway）一、经典（传统）激活途径：经典（传统）激活途径： 激活剂：激活剂：Ag-Ab复合物复合物( IgG、IgM ) 参与成分：参与成分：C1C9（ C1、C4、C2和和C3 ） 激活过程（三个阶段）：激活过程（三个阶段）： 识别阶段识别阶段 活化阶段活化阶段 膜攻击阶段膜攻击阶段 The classical pathway C1sC1q C1rC1qr2s2 40nm AgAbAg the structure and function of C1C1:

9、C1q C1r2 C1s2Each C1q molecule must bind to at least two Fc sites for a stable C1-antibody interaction to occur. C1r and C1s are activated ，and initiate the complement activation. C11. 识别阶段识别阶段Ag-Ab复合物复合物 C1q C1r活化活化 C1s 活化活化2.活化阶段活化阶段 C3转化酶转化酶和和C5转化转化酶的形成酶的形成 3. 膜攻击阶段膜攻击阶段 - 膜攻击复合体膜攻击复合体 （C5b6789n）

10、形成）形成 C5a C4b2b3b C5 C5b + C6 + C7 C5b67+C8 C5b678 + C9 C5b6789n (膜攻击复合体膜攻击复合体)细胞裂解细胞裂解二、旁路（替代）激活途径二、旁路（替代）激活途径 激活剂：酵母、细菌的多糖成分（激活剂：酵母、细菌的多糖成分（LPS）, 凝聚的凝聚的 IgA、IgE等。等。 参与成分：参与成分：B、 D、 P因子、因子、C3、C5C9 不经不经C1、C4、C2Initiation of the alternative pathway of complement activationPathogens and particles of m

11、icrobial originMany stains of gram-negative bacteriaLipopolysaccharides from gram-negative bacteriamany stains of gram-positive bacteriaTeichoic acid from gram-positive bacteriaFungal and yeast cell walls (zymosan)Some viruses and virus-infected cellsSome tumor cellsParasitesNonpathogensHuman IgG, I

12、gA, and IgE in complexsRabbit and guinea pig IgG in complexsCobra venom factorHeterologous erythrocytes ( rabbit, mouse, chicken)Anionic polymers (dextran sulfate)Pure carbohydrate ( agarose, inulin )许多革兰氏阴性杆菌许多革兰氏阴性杆菌革兰氏阴性杆菌脂多糖（革兰氏阴性杆菌脂多糖（LPS）许多革兰氏阳性杆菌许多革兰氏阳性杆菌革兰氏阳性杆菌磷壁酸革兰氏阳性杆菌磷壁酸真菌和酵母菌细胞壁（酵散）真菌和酵母

13、菌细胞壁（酵散）一些病毒和病毒感染的细胞一些病毒和病毒感染的细胞一些肿瘤细胞一些肿瘤细胞寄生虫寄生虫人的人的IgG, IgA, 和和 IgE的复合物的复合物兔和豚鼠兔和豚鼠IgG的复合物的复合物眼镜蛇毒液因子眼镜蛇毒液因子异种红细胞（兔、鼠、鸡）异种红细胞（兔、鼠、鸡）阴离子多聚体（葡萄聚糖）阴离子多聚体（葡萄聚糖）纯碳水化合物（琼脂、菊糖）纯碳水化合物（琼脂、菊糖） 三、三、MBL（甘露糖结合凝集素）激活途径（甘露糖结合凝集素）激活途径 激活剂：病原微生物表面的激活剂：病原微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖氨基半乳糖或甘露糖 MBL(mannose-binding lectin)复合物：复合

14、物： MBL MASP-1 （MBL-associated serine protease-1 MBL相关的丝氨酸蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶） MASP-2 参与成分参与成分: : MBL、MASP、C4、C2和和C3 nMBL与细菌甘露糖残基结合与细菌甘露糖残基结合 n 激活激活MASP1 、MASP2n 水解水解C4和和C2(类似活化的类似活化的C1q的功能）的功能） n 形成形成C3转化酶（类似经典途径）转化酶（类似经典途径）n MASP1n 直接裂解直接裂解C3n 形成形成C3转化酶（类似旁路途径）转化酶（类似旁路途径）Mannan-binding lectin pathwayC4MBL

15、C4bC4aC4bC2C2 bC2bC2aMASPMASP2C4b2aC3 转化酶转化酶补体三条激活途径全过程示意图补体三条激活途径全过程示意图抗原抗体复合物（抗原抗体复合物（IgG或或IgM） C1qr2s2 C1qr2s2C4+C2 C4b2b （C3转化酶）转化酶） C4b2b3b （C5转化酶）转化酶） MBL +病原体病原体甘露糖甘露糖MASP丝氨酸丝氨酸蛋白酶蛋白酶 C3 C3b C3 C3bB因子因子 D因子因子 C3bBb（C3转化酶）转化酶） C3bBb3b（C5转化酶）转化酶）C5C5bC5b9 MACC6 C7 C8 C9经典途径经典途径MBL途径途径替代途径替代途径Pa

16、thways of complement activationCLASSICALPATHWAYALTERNATIVEPATHWAYactivationof C5LYTIC ATTACKPATHWAYantibodydependentLECTINPATHWAYantibodyindependentActivation of C3 andgeneration of C5 convertase三条激活途径的主要不同点三条激活途径的主要不同点四、补体系统的调节四、补体系统的调节 控制补体活化的启动控制补体活化的启动 补体活性片段的自发性衰变补体活性片段的自发性衰变 多种补体调节蛋白多种补体调节蛋白 调

17、节因子及作用调节因子及作用体液因子体液因子C1INH抑制抑制C1r、C1s的酶活性，使的酶活性，使C1失活失活C4bp抑制抑制C3转化酶形成、加速转化酶形成、加速C3、C5转化酶衰变转化酶衰变H因子因子协助裂解协助裂解C3bI因子因子裂解裂解C3b、C4b 膜因子膜因子DAF抑制抑制C3转化酶形成转化酶形成MCP促进促进C3b、C4b裂解裂解C8bp抑制抑制C8、C9的结合的结合MIRL抑制抑制C7、C8、C9组装攻膜复合体组装攻膜复合体第四节第四节 补体的功能及生物学意义补体的功能及生物学意义v细胞毒及溶菌、溶解病毒作用细胞毒及溶菌、溶解病毒作用 v调理作用（调理作用（opsonizatio

18、n）v免疫黏附作用免疫黏附作用 v炎症介质作用炎症介质作用一、补体的生物功能一、补体的生物功能 溶解细胞、细菌和病毒溶解细胞、细菌和病毒 G-菌、菌、RBC、粒细胞、血小板和病毒感染的细胞等、粒细胞、血小板和病毒感染的细胞等 调理作用调理作用 C3b、C4b以及以及 iC3b 氨基端与靶细胞结合，羧基端与相应受体结合氨基端与靶细胞结合，羧基端与相应受体结合 炎症介质作用炎症介质作用 过敏毒素作用：过敏毒素作用： C3a 、C4a 、C5a肥大肥大/嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞 等释放介质等释放介质 增加血管通透性增加血管通透性 趋化作用：趋化作用： C3a、C5a以及以及C567可吸引吞噬细胞定向

19、移动可吸引吞噬细胞定向移动 激肽样作用：激肽样作用： C2a增加血管通透性，引起炎症性充血增加血管通透性，引起炎症性充血免疫复合物免疫复合物C3b受体受体红细胞红细胞补体的免疫黏附作用补体的免疫黏附作用 清除免疫复合物清除免疫复合物 1. 与与Ig FC段结合，改变段结合，改变Ig空间构象，空间构象， 抑制新的抑制新的IC形成形成 2. 溶解已沉积的溶解已沉积的IC 3. 粘附到带有粘附到带有C3b受体的细胞表面受体的细胞表面 （主要是红细胞），最终达到清（主要是红细胞），最终达到清 除免疫复合物的作用除免疫复合物的作用 免疫调节作用免疫调节作用 调理作用调理作用（OPSONIZATIONOPSONIZATION）The synergis