疾病预后的循证医学评价及应用研究生定稿

1、11疾病预后的循证疾病预后的循证医学医学评价及应用评价及应用2循证医学定义循证医学（evidence-based medicine, EBM）又称实证医学，是指在疾病诊治过程中，将个人临床专业知识与现有最好研究证据、病人选择结合起来进行综合考虑，为每个病员做出最佳医疗决策。3循证医学“三要素”医务人员丰富临床知识（正确诊断）；现有最好研究证据（真实证据）；病人选择（尊重患者权利 ）4循证医学与临床实践 确定需要回答的临床问题 寻找可以回答上述问题的最佳证据 评价证据的正确性和有效性 临床上实施这一有效措施并回答临床问题5学习目的 掌握科学评价预后研究文献的标准 掌握预后评定指标、预后研究三要素

2、 实践案例-临床预后评价6实施研究结果的关键问题 资料提供的研究结果是否正确可靠？ 结果是什么？ 这些结果对处理自己的病人是否有用？7一、预后循证估计的概念 预后（prognosis)-指疾病发生后，对疾病未来病程和结局的预测。 预后是医生、病人及家属都十分关切的问题 医生在预测疾病病程和结局时，除结合专业知识、患者疾病特征和临床经验外，还要选择最佳科学证据，进行综合判断与估计，使预测疾病预后结果更可能接近患者真实结局。8预后问题的三要素 定性的：会有什么样的结果发生 定量的：这些结果发生的可能性有多大 时序的：这些结果发生在何时9预后研究的意义 了解疾病发展趋势和后果，为临床治疗决策提供依据

3、； 了解影响预后各种因素，通过改变预后因素改变预后； 通过预后研究评价治疗措施的效果10查找预后证据的方法 1、探讨疾病对患者的危害性：2、探讨影响预后的因素：3、探讨改善预后的措施：111、疾病对患者的危害性 患病后结局：痊愈、好转、致残、死亡 不同结局概率多大？ 高度重视致残率越高，或病死率越高，对人类危害就越大，作为首选疾病去研究，如冠心病、高血压等，要注意疾病的转归，对预后要有明确的重点指标，还要注意导致不同结局的影响因素 122、影响预后的因素 无特殊治疗的疾病，预后主要是研究自然转归 有治疗方法的疾病（如AMI)，要研究不同干预措施实施后的转归，观察哪些因素与结局有密切关系 有些疾

4、病，某个因素可以是致病因素，又是重要的预后因素，如年龄、吸烟既是导致急性心肌梗死的危险因素，又是患者的不良预后因素 某些疾病，不同的病情、病期、年龄、并发症均成为预后因素 干预措施对疾病预后有很大的关系，结合预后证据，评价影响预后的因素 13 影响预后的因素预后因素（prognostic factor)：凡是影响疾病结果的因素 预后因素能用来正确预计疾病结果事件的发生14 影响预后的因素 人口学特征：年龄、性别 疾病本身特点：病情、病程、合并症 社会-经济地位和家庭因素： 医疗条件： 个性特征：心理因素和身体素质 依从性： 早期诊断、早期治疗 不同疾病的特殊预后因素 15人口学特征：年龄、性别

5、 不同的疾病有年龄和性别的差异 同一疾病不同年龄和性别又有不同结局16疾病本身的特点 疾病的性质、临床类型、病变程度和病情等，均可影响疾病的预后 引用文献作为临床判断预后的佐证时，一定要认真分析纳入病例的临床类型和病情，与实际病例有无差别，是否做过分层处理，这样才能恰当地利用文献做出预后的判断 17社会、家庭因素 社会、家庭因素对患者预后都有一定关系。 医疗制度、社会保障制度、家庭经济状况、患者在家中地位及重要性、社会及家庭成员对患者的关怀、照顾程度以及患者文化程度和心理承受能力等都会影响疾病预后 。18医疗条件 医疗条件的好坏，直接影响疾病的预后 临床文献的应用，要了解研究单位的医疗设备及医

6、疗水平，尤其是重病，预后的结果与医疗条件明显相关 。 19 个性特征（心理因素和身体素质） 患者的身体素质依据其年龄、性别、营养状况、免疫功能、家族遗传、心理素质等因素，均可影响预后，应综合评价 体质的好坏，患病后的症状轻重不同，疾病预后也不同 20早期诊断、早期治疗 早期正确诊断和早期合理治疗是改善预后的最佳方案，对疾病的结局至关重要，否则很可能导致不好的结局发生。 分析时要对疾病不同期的病例进行分层分析，否则结论可信度就差 。21其他：影响预后的因素 依从性： 干预措施对疾病的预后有很大的关系，结合预后的证据，在评价影响预后的结局中有重要作用，有些疾病干预后有好的结果，有些则相反。 同一种

7、干预措施结果和预后也不尽相同223、改善预后的措施 改善预后必须是有效的防治措施，防止并发症发生，积极治疗并处理不良的预后因素 。 早期有效的治疗、措施得当（药物选择合理、手术时机恰当）都可改善患者预后 。 同一组疾病，并发症不同，预后也不同。如急性心肌梗死，并发心脏破裂、心衰、心律失常等都是影响预后的重要因素，如对疾病治疗及时，处理得当，就可避免并发症的发生，预后就大大改观。 所以我们该做的是如何使每种疾病得到满意合理的干预而改善预后 。23如何为AMIAMI患者制定合适有效的治疗方案？ 目前对AMI患者可选择的治疗方案： 药物治疗 冠脉支架术 急诊冠脉搭桥术24 合理的治疗方案以人为本如何

8、给病人选择合适治疗方案?每一位患者会有多种治疗方案的选择 同一种疾病患者会选择不同治疗方案 两个中心人病以病为中心 良好的结局25（一）、 自然病史 自然病史（natural history of disease）：是指没有任何干预措施情况下，疾病本身发生、发展到结局的整个自然过程 。 分四个时期：1、生物学发病期（biological onset)2、亚临床期（sub-clinical stage)3、临床期（ clinical stage）4、结局（outcome)26临床流行病学循证医学致病因素设计、衡量、评价DMEDME疾病生物学发病期临床期人体功能或结构发生改变暴露因素吸收剂量早期生

9、物效应亚临床期临床期干预措施预后结局暴露因素- -疾病发生- -预后结局之间的关系27（二）临床病程 临床病程（course of illness)： 指疾病首发症状或体征出现后，经不同医疗措施处理后，到最后结局所经历的全过程 。 如果开始治疗时已到疾病晚期，对预后影响很大 。28自然病史D D痊愈好转死亡生物发病期亚临床期临床期结局时间临床病程 首发症状或体征 处理措施 结局 预后治疗诊断29（三）疾病转归与预后的描述 任何疾病都要经过长短不等的临床病程，逐步发展为痊愈、好转、无效、恶化、并发症、后遗症、致残或死亡等结果 在研究疾病的转归与结局中，不管小样本还是大样本的研究，其目的都是为临床

10、提供判断预后方面的可靠证据 30描述预后常用的指标-用简单的率表示 有效率（response rate) 治愈率(recovery rate) 缓解率(rimission rate) 复发率(recurrence rate) 致残率：(disability rate) 病死率(case-fatality) 5年生存率(5-year survival rate) 应用这些指标，明确预后的终点，这样才能在研究预后的文献中，使用相同的指标相互比较，取得最佳证据，以期用于临床对预后的判断 31 描述预后常用的指标指标名称指标名称 定义定义有效率有效率 患某病经过治疗后，证实有效病例占同期该病总病患某病

11、经过治疗后，证实有效病例占同期该病总病 例数的百分率例数的百分率缓解率缓解率 患某病经过治疗后，达到临床疾病消失期的例数占患某病经过治疗后，达到临床疾病消失期的例数占 同期该病总病例数的百分率同期该病总病例数的百分率 复发率复发率 患某病已经缓解或痊愈后，重新复发患者占同期该患某病已经缓解或痊愈后，重新复发患者占同期该 病总病例数的百分率病总病例数的百分率病死率病死率 某时期内因某病死亡的病例数占该病总病例数的百某时期内因某病死亡的病例数占该病总病例数的百 分率分率5 5年生存率年生存率 从疾病某点开始到从疾病某点开始到5 5年时存活病例占该病总观察病年时存活病例占该病总观察病 例数百分率例数

12、百分率 32描述预后较为复杂的表达指标 生存率曲线（survival rate curve）:了解不同年份患者的生存率 潜在减寿年数(potential years of life lost,PYLL)：综合估计某种死因，对一定年龄组人群危害程度 伤残调整寿命年(disability adjusted life year，DALY)：定量计算疾病造成的早死与残疾，对健康寿命年损失的综合指标。 生存质量(quality of life )： 33预后因素研究的统计学方法 单因素分析 多元Logistic Logistic回归分析： 筛选与疾病相关的主要预后因素以及这些因素在决定预后中的相对比重

13、Cox模型：建立疾病预后函数或预后指数。 同时能有效处理随访时间长短不一、资料失访等终检值问题。34二、 预后研究的设计方案预后研究方案：前瞻性和回顾性两大类型： 随机对照研究1、前瞻性研究方案 队列研究 临床对照研究 描述性研究 回顾性队列研究2、回顾性研究方案 病例-对照研究 描述性研究35预后研究中的关键问题 队列研究的起始点：必须有明确的标准； 研究对象的来源和分组： 研究人群与目标人群一致 分组具有可比性 随访和失访361、队列研究(cohort study) 队列研究是预后研究中最佳设计方案，可以对疾病结局及预后因素进行研究，具有很高的论证强度，实施较随机临床对照研究容易，病例数大

14、，随访时间长。随访结束后可以按照人口学特征、病理学特征、病情特点，分为不同的亚组进行比较，获得可信度较高的各种不同结局的可能性 在实际工作中，如果过去的资料比较完整，为增大样本数量，缩短研究时间，这时也可采用回顾性队列研究 37队列研究设计特点：1、可以追踪一个或多个队列 2、研究要求纳入的病人要有一定的代表性， 能代表所研究的疾病人群3、研究对象入组时均不应该已经具有或曾经发生过该疾病的结局4、应该采取客观的疾病终点指标统一的判断标准，必要时采用盲法判断5、研究的随访时间要足够长，尽可能进行全程随访防止失访人数增多，影响研究结果的真实性6、队列研究可以是前瞻性或回顾性研究38中国住院患者心力

15、衰竭注册研究China National HF registry (CN-HF)China National HF registry (CN-HF)1. 中华人民共和国科技部十二五国家科技支撑计划项目课题（2011BAI11B10）。2. 全国性、多中心、登记人群队列、前瞻性、观察性研究。3. 在中国50至100家二级和三级医院中进行 39入选/ /排除标准 入选标准：（1）心血管内科出院的患者 （2）出院诊断或住院期间死亡诊断为心衰患者（3）同意签署知情同意书 排除标准：排除标准：（1 1）不同意签署知情同意书）不同意签署知情同意书 （2 2）此前住院期间已参加本研究的患者）此前住院期间已参

16、加本研究的患者 402、随机临床对照研究(randomized clinical controlled tyial，RCT) RCT是防治性研究中的金方案，研究预后时依然在应用，结论的真实性较好，该设计方案从可行性和伦理道德考虑采纳者很少，在设计分组过程中及预后随访时间较长等方面，有一定困难。41Rury Holman教授教授 牛津大学，英国牛津大学，英国潘长玉教授潘长玉教授胡大一教授胡大一教授中国人民解放军总医院中国人民解放军总医院北京大学人民医院北京大学人民医院阿卡波糖心血管评估试验(ACE)随机，双盲，多中心，对照试验，比较阿卡波 糖与安慰剂对冠心病合并IGT患者临床效果42主要入选标准

17、男或女性，年龄 50岁确诊的心血管疾病 1 既往心肌梗死史2 既往不稳定型心绞痛史3 稳定型心绞痛 优化的心血管治疗口服葡萄糖耐量试验筛选，空腹血浆葡萄糖浓度7.0 mmol/l，餐后血糖7.8mmol/l 11.1mmol/l 签署知情同意书冠脉造影狭窄50%43JUPITER JUPITER 研究设计 研究设计： 随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，评估瑞舒伐他汀20mg/d与安慰剂相比，是否可以降低首发主要心血管事件的发生率 中位随访1.9年，最长随访5年Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359359: 2195-2207血脂血脂CRPCRP耐受性耐受性安

18、慰剂导入 16 2430413Final35 y 6-monthlyVisit:Week:随机化随机化瑞舒伐他汀 20 mg (20 mg (89018901) )安慰剂 ( (89018901) )导入导入/ /符合要求符合要求既往无心血管疾病史男性 50 yrs 50 yrs女性 60 yrs 60 yrsLDL-C130mg/dl(3.4mmol/L) LDL-C130mg/dl(3.4mmol/L) hsCRP2.0mg/lhsCRP2.0mg/lTG500mg/dl(5.6mmol/l)TG500mg/dl(5.6mmol/l)血脂血脂CRPCRP耐受性耐受性血脂血脂CRPCRP耐受

19、性耐受性糖化血红蛋白糖化血红蛋白主要终点：首发主要心血管事件的发生率非致死性心肌梗塞、非致死性卒中、因不稳定型心绞痛住院、动脉血运重建手术、心血管死亡44治疗1212个月后，对 LDL-CLDL-C、HDL-CHDL-C、TGTG和hsCRPhsCRP的影响-60-60-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 01010LDL-CLDL-CHDL-CHDL-CTGTGhsCRPhsCRP自基线变化的百分比自基线变化的百分比 (%)(%)50%50%4%4%17%17%37%37%p0.001p0.001p0.001p0.001* *p0.001p0.001p0.001p0

20、.001瑞舒伐他汀和安慰剂之间变化的百分比Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207450 01 12 23 34 45 56 67 78 89 90 01 12 23 34 45 5年安慰剂瑞舒伐他汀 20 mg 20 mg瑞舒伐他汀显著降低主要终点事件风险出现主要终点患者的百分比出现主要终点患者的百分比% %44%44%危险度危险度 0.56 0.56 (95%(95%可信限可信限 0.46-0.69) 0.46-0.69)P0.00001P0.

21、000012 2年的年的NNT = 95NNT = 955 5年的年的NNTNNT* * = 25 = 25* *以以AltmanAltman和和AndersonAnderson的方法为基础外推的数据的方法为基础外推的数据存在风险的患者人数存在风险的患者人数瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 8901 8901 8412 8412 3893 1353 3893 1353 538 157538 157安慰剂安慰剂 8901 8901 8353 8353 3872 1333 3872 1333 531 531 174 174Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2

22、207Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-220746其他研究方案 3、临床对照研究(clinical controlled trial，CCT) 4、病例-对照研究 (case-control study) 5、描述性研究(discriptive study) 6、真实世界的研究(real world study,RWS)47真实世界研究(real world study,RWS) 起源于实用性临床试验，属于药物流行病学范畴，是指在较大样本量基础上根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。 可用于防

23、治性研究、诊断和预后病因等方面的研究。 目的旨在获得更符合临床实际的证据是研究结果更易转化到临床实践中。48 RWS 涵盖范围广 样本量大 效果研究 研究时间长 临床观察和随访为主 非随机、开放、非盲 较宽纳入和较小排除标准 RCT 涵盖范围小 样本量较小 效力研究 研究时间短 试验性方法为主 随机、盲法、标准化 严格纳入和排除标准RWS与RCT的区别49通心络胶囊治疗心绞痛真实世界研究（TRWS) 科研题目：通心络胶囊治疗冠心病心绞痛安全性和有效性的多中心、开放性临床研究 参加单位：全国1000家医院 全国启动时间：2013年7月 负责单位：第二军医大学长征医院 首席科学家：吴宗贵教授 统计

24、学单位：上海中医药大学临床评价中心50三、影响预后研究证据质量的常见偏倚 集合偏倚：又称分组偏倚，就诊偏倚；存在于现在不同医疗单位之间。 存活队列偏倚：分组偏倚的特殊形式，死亡病例没有进入研究。 迁移偏倚：退出、失访、转移 测量偏倚：观察与判定结局过程发生偏倚。511、集中偏倚（assembly bias）（就诊偏倚） 由于不正确的组成病例组和对照组进行观察，没有达到两组病人的可比性，即从研究开始两组病人就存在除研究因素以外的差异，如各医院收治患者的病情、病程、医院条件不同、临床类型、地区不同、是否合并其他疾病、病人经济状况及有无治疗影响等，使研究结果发生偏倚，均会影响预后分析的结论 。影响预

25、后研究证据质量的偏倚52影响预后研究证据质量的偏倚2、迁移性偏倚（migration bias）：也叫撤退性偏倚（withdrawal bias），研究中病人可能移动到别的队列或退出研究，如果离开某个队列的病人特征与离开另一队列的病人的特征相似，则不会发生偏倚。然而这种情况很少，通常病人退出研究或移动到别的队列都与预后有关。如失访病人等3、测量性偏倚（measurement bias)53预后研究中偏倚的处理方法 随机化方法：增加组间的可比性 限制：排除其他因素的干扰，但获得结论有很大局限性，应用范围小 配对：消除潜在的混杂因素 分层： 标准化： 多因素分析方法54集中偏倚的控制措施： 随机化

26、（randomization):唯一能将已知和未知因素在组间达到平衡的一种方法，预后研究中通常不可能使用仅在某种特殊情况下，如在研究治疗对预后的影响时采用 限制（restriction):即增加排除标准将已知存在混杂因素的对象不纳入研究，规定各比较组在人口学特征上近似或疾病特征上相同，把纳入研究对象限制在一狭窄特征范围内，以保证其一致性。如年龄、性别、有无并发症等限制，从而控制混杂作用；55集中偏倚的控制措施： 配对(matching)：将某些影响预后的重要因素作为配对因素，使两组除研究因素外，其他对预后有影响的因素尽量相同，以消除混杂作用，如年龄、性别、病程、病期、进展速度、前期治疗等作为配

27、对因素，以减少选择性偏倚 。56集中偏倚的控制措施： 分层（stratification):主要是分层分析，是一种最常用检查有无偏倚尤其是混杂性偏倚的方法 多因素分析（multivariable analysis)：是唯一同时调整多个变量的方法。采取这种方法减少偏倚，研究结果可信度就大 57四、预后证据的质量评价 循证医学要求每一位临床医师在回答患者的医学问题时，应基于当前最佳的科学证据 医生在面临疾病预后问题时，要寻找已发表的有关疾病预后研究文献所提供的最佳科学依据来回答病人的临床问题 58评价防治措施真实程度，对患者是否安全有效 评估治疗措施的风险或不良反应:效益风险比患者依从性如何 :社

28、会经济因素 :效益经济比其它 用科学的方法评价分析达到最佳循证医学防治实践效果最佳的防治干预措施？59预后证据的质量评价 预后研究文献是否可作为可靠证据应用于临床，首先要对该文献按照预后文献评价原则进行评价，判断设计是否严谨，有无偏倚，结论是否可信 根据预后研究的质量水平，循证预后证据分五级：表13-160预后证据的质量评价 循证医学对预后证据的评价，应按照国际标准从三个方面进行分析：1、预后研究的证据是否具有真实性 (validity)2、预后研究证据是否具有临床重要性 (importance) 3、预后研究的证据是否具有临床实用性 (applicability)61有关预后文献分析步骤 文

29、献结果是否真实 ，样本的代表性 随访的完整性 结果评定标准的客观性 对重要因素是否进行校正 研究结果是什么及发生的可能性 研究结果发生可能性估计的精确性 研究结果是否有助于自己的病人 文献中的病人与自己的病人比较 有助于向病人解释62（一)、原始疾病防治研究证据真实性评价-RCT质量评价关键因素1.分组是否真正科学随机 ：分层、偏倚等问题2.诊断依据是否可靠，有否具体纳入及排除标准 3.组间临床基线是否一致：可比性？（举例）4.干预措施是否明确或采用盲法（单、双盲等）5.研究对象是否接受试验措施外的其它治疗6.试验观测中中间指标和终末指标是什么？7.是否有足够随访时间和是否随访了全部病例8.统

30、计学方法是否正确合理。95%的可信度63文献结果的真实性(1) 样本的代表性： 样本人群是否具有代表性， 人群范围定义是否明确， 患者是否在病程的相同起点开始随访 检查文献的材料和方法部分： 病人来源 入选标准和排除标准 入选病人的疾病分期64文献结果的真实性(2) 随访的完整性 失访率以及失访的处理 失访率高低影响研究结果的真实性 从纳入研究到研究规定终点：病人完全恢复、发生其他疾病、死亡、研究截止日期 检查文献的方法部分与结果部分 作者对随访方法的交代65文献结果的真实性(3) 结果评定标准的客观性 结果的表示形式：存活或死亡，复发等 定义结果的测量或评价标准，评价标准要有足够的 客观性

31、检查文献的方法学部分 结果及结果的测量方法 结果评定的盲法原则66文献结果的真实性(4) 对影响预后的重要因素是否进行校正，如疾病的不同亚型，不同特征的患者人群 检查文献的结果部分： 是否考虑到重要的影响预后的因素 是否进行校正 校正的方法是否正确：分层分析，多因素回归分析67任何不客观地将传统临床医学与循证医学对立都是不科学的！非RCT研究证据：1.CCT研究结果所提供的证据阴性-可信 阳性-？偏倚大2.疑难杂症、罕见病研究证据：国外研究较多 检索的文献可接受，也可进一步验证。 某一特效药对某一确诊疾病有效也可接受3.无先例疾病：SARS、禽流感等68(二)、原始治疗性证据的重要性评价真实性

32、评价不真实、较差证据-放弃重要性评价真实的证据真正阴性结果无应用价值真实有争议结果-进一步研究真实有效阳性结果-联系实际用69 预后研究证据的临床重要性评价1、对疾病结局患者生存概率观察包括三个指标：某时间点生存百分率（1年、5年生存率）中间生存时间（median survival)：即观察到50%的研究对象死亡时的随访时间，中间指标作为疗效证据决策时应取审慎态度， 终点证据指导临床治疗决策更重要。生存曲线（survival curves) 1年生存率、中间生存时间、生存曲线一起才能全面反映疾病的最终归属，因此一个好的预后研究结果，应该包括这3方面观察和统计70 预后研究证据临床重要性评价2、

33、治疗效果各时点生存率数据准确度用95%可信区间表示 预后研究结果应进行统计学分析，了解预后估计的精确性，常用95%可信区间（95%CI，confidence interval）来表示，可信区间越小，则可信度就越靠近真值，结果越精确反之，可信度就差。3、检验、t 检验及相关统计学方法进行显著性检验，得出P值，对疗效准确度做出评价。71研究结果是什么(1) 在某一特定时间内，研究结果发生的可能性有多大 (生存率) 特定时间点的生存百分数 中位数生存率 生存曲线 检查文献的结果部分 选择结果指标是否正确 可能性有多大，是否有亚组结果72研究的结果是什么(2) 研究结果发生可能性估计的精确性 是否提供

34、结果可能性的可信区间 可信区间的大小 检查文献的结果部分 可信区间越窄，可信度越高 生存曲线的前一部分较后一部分可信度高73证据真实可靠有重要临床意义和价值 结合病人临床实际环境 病人具体病情 病人意愿和期望权衡证据可否被接受(三)、原始治疗性证据实用性评价74 实用性评价需考虑以下情况：1、有效证据与患者病况是否一致2、可行性如何 技术可行性 病人接受可行性 经济可行性3.实施治疗措施或药物，要权衡利弊4.病人期望及价值取向75如何应用真实且有其重要价值的 证据指导有关的预后处理-实用性 对真实重要预后证据是否具有实用性注意几点 拟采用有关预后证据研究对象是否与我们的临床病例相似：如诊断确切、病情相似、人种、人口特征（年龄、性别）社会经济状况、地域情况等，如果这些特征与我们临床病例相比差别不大，研究结果就适合自己的病人。 预后证据的临床价值：有肯定改善预后的有价值的证据，可供临床决策采用，不管预后好坏都应该告知或解释给患者和家属。76结果是否有助于处理自己的病人(1) 文献中的病人人群与我自己的病人比较： 研究人群与我的病人越接近，应用结果的把握就越大 握就越大 检查文献的方法学部分： 文献人群的人口学特征描述 文献人群的临床特征77结果是否有助于处理自己的病人(2) 结果是否能