方勇抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌——方勇

1、 -A+T模式指导晚期肺癌治疗临床应用 方勇方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI应用病例应用病例l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展lA+T A+T 模式的未来研究发展模式的未来研究发展主要内容患者病史（1）u 男性，赵，53岁u 主诉：“诊断为肺癌近一年，化疗后再次进展” 于2016-3-30再次入院u 1年余前因“咳嗽痰中带血7天”就诊于永康市第一人民医院。 查头胸腹部CT提示（2015-4-20）：左肺下叶癌伴左肺门及纵隔多发淋巴结增

2、大，右侧肾上腺转移瘤考虑。 颅脑MRI增强示“右侧额叶低密度灶，转移瘤考虑”。u 2015-4行肺部肿块穿刺活检，病理（HZ2015036916）：（左肺下叶）考虑腺癌，免疫组化结果：P63(+),CgA（-），TTF-1（+），CK5/6（-），CK-7(+),NapsinA（+），符合肺腺癌.u 分子病理：EGFR野生型。u 并于2015-05-02至2015-07-30起永康市中医院予以紫杉醇210mgd1+顺铂针40mgd1-3静滴q3w化疗5周期。u 2015-05-19在浙江省人民医院行伽马刀治疗，具体方案：患者局麻下头架固定，头颅MRI定位，MR显示，经TPS规划，50%剂量曲线

3、包绕，周边剂量21Gy，中心剂量42Gy，共11个靶点。 u 2015-08-31起予“贝伐单抗400mg静滴 d1+奈达铂针115mg/90mg 静脉滴注 d1+培美曲塞二钠(普来乐)针 0.8g 静脉滴注 d1”方案化疗4次；u 于2015.12.17予“贝伐珠单抗针400mg静滴 d1+培美曲塞二钠针 0.8g 静脉滴注 d1”维持化疗。患者病史（2）上腹部CT（2016-3-31）What treatment strategy would you next recommend (pre-ASCO 2012)?1.免疫治疗2.化疗治疗策略您会如何推荐？Q：3.放化疗4.TKI5.TKI+

4、AVASTIN2016-3-312016-4-202016-5-9l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI应用病例应用病例l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展lA+T A+T 模式的未来研究发展模式的未来研究发展主要内容EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗EGFR TKI单药治疗目前标准治疗PFS: 9.2-13.7个月EGFR TKI研究NPFS(月)厄洛替尼OPTIMAL8213.7EURTAC8610.4ENSURE11011.0JO2290310211.8吉非替尼NEJ00211410.8WJTOG340586

5、9.2阿法替尼LUX-Lung 323011.1LUX-Lung 636411.0Chen,et al. Ann Oncol 2013; Costa,et al,Clin Cancer Res 2014; Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021); Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010; Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010; Sequist,et al.J Clin Oncol 2013; Wu,et al.Lancet Oncol 2013.KAT

6、O T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.肿瘤异质性TKI治疗的轮回跷跷板理论晚期NSCLC的抗血管生成治疗：有望突破化疗瓶颈l单靶点：单靶点： 靶向靶向VEGFVEGF信号通路的单克隆抗体信号通路的单克隆抗体BevacizumabBevacizumab（安维汀）：（安维汀）：VEGF-AVEGF-ARamucirumab Ramucirumab ( (CyramzaCyramza) )：VEGFR-2VEGFR-2l多靶点：多靶点： 靶向靶向VEGFR/PDGFR/FGFRVEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子的多靶点小分子TKITKINintedani

7、b Nintedanib l泛靶点泛靶点 内皮抑素（恩度）内皮抑素（恩度） 更安全不易耐药更安全不易耐药, ,适合长期维持治疗适合长期维持治疗 Cancer Treat Rev, 2014,40(4):548-57. 1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crin,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet

8、Oncol 2014;7. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109；12.中华肿瘤杂志, 2013,35(8):618-622.20102006E4599bevacizumab + CP vs CP12009AVAiLbevacizumab + CG vs CG22

9、014LUME-Lung 1nintedanib+doc vs doc62013SAiLbevacizumab + chemo vs chemo3AVAPERLbevacizumab + pem/cispem+bev4 vs bev 4BEYONDbevacizumab + CP vs CP5JO25567bevacizumab+erlotinib vs erlotinib7一线研究二线研究REVELramucirumab+doc vs doc8 抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究2005ENDO IIIendostar+ NP vs NP9ENDO IVendostar+ chemo

10、vs chemo10ENDO TCendostar+ TC vs TC112011ENDO 2ndendostar+ doc vs doc12一线/二线 研究EGFR突变患者的预后能否进一步提高？mPFS：6个月mPFS：11个月含铂双药化疗含铂双药化疗EGFR TKI治疗Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudo

11、mi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.联合抗血管生成治疗mPFS： ？贝伐珠单抗的多种作用对疗效提高(较传统治疗)很重要120现有肿瘤脉管系统的消退13新血管生长13,8抑制一致提高缓解率47持续控制肿瘤生长810减少腹水与积液2,3,11,1420存活脉管系统的抗渗透性11131. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al

12、. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006;6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005;11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yan

13、agisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007;14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998;18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol

14、 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009.SAiL：中国患者的OS和TTP好于全球数据中位OS为18.5个月(95% CI: 16.319.6)中位TTP为8.8个月 (95% CI: 8.110.0)1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468.2. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11(8):733-740.OS时间(月)SAiL 中国患者1SAiL 总体人群218.514.6TTP时间(月)SAiL 中国患者1SAiL 总体人群28.87.81

15、.00.80.60.40.20.00612182430361.00.80.60.40.20.0061218243036BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗PFS延长2.7月，OS延长6.6月PFS (主要终点)中位 PFS 9.2 月 vs 6.5 月HR 0.40 (95% CI 0.290.54) p0.0011.00.80.60.40.206121824贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇 (n=138)时间 (月)9.2月 6.5月2.7数据截止时间 2013年1月27日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-

16、2204.1.00.80.60.40.2061218243036总生存时间 (月)贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇 (n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)HR 0.68 (95% CI 0.500.93)p=0.015424.3月17.7月6.6三种治疗模式EGFR突变阳性人群Bev+TKI Bev+chemo 一线一线二线二线EGFR-TKIBev+chemo EGFR-TKI+BEV?Chemo+BEV? JO25567厄洛替尼+贝伐珠单抗 vs. 厄洛替尼单药 一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.

17、Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.“厄洛替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期非鳞NSCLC：一项多中心、随机、开放II期研究”“比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGR突变非鳞NSCLC的一项开放随机研究”A+TA+T初探初探：BeTa (2nd/3rd line)研究研究标准一线化疗或放化疗治疗后进展NSCLC患者（N=636）厄洛替尼 150mg/d贝伐珠单抗 15mg/kg d1 q3w（n=319）厄洛替尼150mg/d安慰剂（n=317）治疗至疾病进展或毒性不耐受*主要终点：主要终点

18、：OS次要终点：次要终点：PFS, ,客观缓解率客观缓解率( (ORR),),客观缓解持续时间客观缓解持续时间, ,安全性安全性, ,EGFR和和Kras表达与疗效终点相关性评估表达与疗效终点相关性评估RHerbst RS,et al.Lancet.2011;377(9780):1846-54.研究终点研究终点T + P(N=317)T + A(N=319)HR(P Value)mOS*9.2 mos9.3 mos0.97(P=0.7583)mPFS (Inv)1.7 mos3.4 mos0.62(P0.0001)ORR (%)6.212.6Erl+P Erl+BevSample size E

19、GFR + EGFR -1815212173PFS EGFR + EGFR -9.7 m1.6 m17.1 m2.9 mOS EGFR + EGFR -20.2 9.1 mNA8.1 mJO25567: 厄洛替尼+贝伐珠单抗 vs. 厄洛替尼单药 一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究设计主要终点: PFS(独立审核基于RECIST 1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFS HR 0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点: OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点: 生物标志物评估分层因素:

20、 性别，吸烟状态临床分期EGFR突变类型KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.EB联合治疗组厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗 15mg/kg q3wN=75E单药治疗组厄洛替尼 150mg qdN=75R1: 1PDPD N=150 既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC* 活化EGFR突变* 19号外显子缺失 21号外显子L858R 年龄20岁 ECOG PS 0-1 无脑转移主要终点PFS: 独立评估EB (n=75)中

21、位PFS=16.0个月E (n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54 (95%CI: 0.36-0.79)P=0.0015时间 (月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.EGFR突变状态与PFSEB (n=40)中位PFS=18.0个月E (n=40)中位PFS=10.3个月时间 (月)PFSEB (n=35)中位PFS=13.9个月E (n=37)中位PFS=7.

22、1个月000.20.40.60.84812162024281.0000.20.40.60.84812162024281.0PFS时间 (月)HR=0.41 (95%CI: 0.24-0.72)HR=0.67 (95%CI: 0.38-1.18)外显子19缺失外显子21 L858RKATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.OLCSG 1001: 吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗NSCLC EGFR突变患者的2期研究“2014 ESMO Abstract 128

23、5P”Nogami,et al. 2014 ESMO“吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗活化EGFR基因突变晚期NSCLC的II期研究：冈山肺癌研究协作组研究1001” Eiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-91. OLCSG 1001: 研究设计主要终点: 1 年PFS率次要终点: PFS/OS肿瘤缓解安全性突变，%N=4219外显子57L858R(21外显子)3818外显子(G719A)2.521外显子(G861A)2.5Nogami,et al. 2014 ESMO Abstract 1285P, IIIB/IV期非

24、鳞NSCLC EGFR 突变 ECOG PS 0-2 N=42贝伐珠单抗 (15mg/kg，q3w)+吉非替尼 (250mg/d)PD无进展生存期: PFSEiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-91.1.000.750.500.250.00010203040PFS 时间所有42例患者中位PFS14.4个月生存时间 (月)PFS1.000.750.500.250.00010203040EGFR突变状态与PFS外显子19缺失突变患者中位PFS18.0个月外显子21 L858R患者中位PFS9.4个月生存时间 (月)PFSP

25、=0.006结 论 对于EGFR突变NSCLC患者，贝伐珠单抗联合吉非替尼疗效不错且耐受性良好. 厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有活性EGFR突变，伴和不伴有T790M突变的晚期NSCLC患者的一项II期研究：SLCG和ETOP BELIEF研究A phase II trial of erlotinib (E) and bevacizumab (B) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation

26、s with and without T790M mutation.The Spanish Lung Cancer Group (SLCG) and the European Thoracic Oncology Platform (ETOP) BELIEF trial3BAR.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BAEGFR外显子19缺失或L858R突变厄洛替尼150mg/天贝伐珠单抗15mg/kg q3w直至进展或毒性不可耐受推荐再活检子研究1：T790M+（n=35）子研究2：T790M-（n=67）转化研究子项目肿瘤活检、基因表达检测以及突变分析肿瘤基因表达检测血浆E

27、GFR突变监测筛查和注册阶段治疗和评估阶段进展后的流程主要终点：联合厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗的、伴或不伴EGFR T790M突变的PFS次要终点：联合用药的疗效以及耐受性；BRCA1 mRNA、AEG-1 mRNA及T790M与PFS的关联EGFR-TKI和贝伐珠单抗治疗相关的分子标志物；包括T790M突变在内的EGFR突变的血浆纵向变化研究设计不同T790M突变状态PFS（n=109）R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA事件/N中位PFS (95% CI)12m PFS (95% CI)全部患者57/10913.8 月 (10.3-21.3)56.7% (46.0

28、-66.0)T790M+15/3716.0 月 (13.1-NE)72.4% (53.4-84.7)T790M-42/7210.5 月 (9.2-16.2)49.4% (36.6-61.0)10080604020002468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34全部患者(n=109)T790M+(n=37)T790M-(n=72)时间(月)PFS(%)所有亚组显示PFS在T790M+组有更好的倾向性R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA15 VS 4210 VS 205 VS 224 VS 1411 VS 289 VS 266

29、VS 164 VS 87 VS 61 VS 73 VS 214 VS 71 VS 55 VS 45 VS 2637 VS 7225 VS 4212 VS 3010 VS 2727 VS 4523 VS 4714 VS 258 VS 139 VS 116 VS 1414 VS 347 VS 95 VS 108 VS 717 VS 46共计女性男性目前/既往未曾外显子19外显子21低中高未知低中高未知性别吸烟情况EGFR突变BRCA1生物标志物AFG1生物标志物0.0 0.51.0 1.52.0 2.5 3.03.5 4.00.61 (0.34, 1.11)0.90 (0.42, 1.94)0.3

30、7 (0.14, 0.97)0.67 (0.22, 2.03)0.59 (0.29, 1.19)0.73 (0.34, 1.58)0.43 (0.16, 1.11)1.11 (0.33, 3.69)0.94 (0.31, 2.82)0.24 (0.03, 2.02)0.31 (0.09, 1.04)0.19 (0.05, 0.66)0.31 (0.04, 2.64)0.68 (0.18, 2.56)0.57 (0.22, 1.48)事件数患者数亚组分析HR (95% CI)T790M+更佳T790M-更佳l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI应用病例应用病例l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展lA+T A+T 模式的未来研