精品资料（2021-2022年收藏）普拉格雷项目立项报告[新版]教案

1、项目号远大集团医药成员企业新产品研发项目立 项 报 告项 目 名 称 普拉格雷原料和片剂开发项目 治 疗 领 域 抗血栓药 项 目 负 责 人 姬存元 项 目 申 请企业 华东医药（西安）博华制药有限公司填 表 日 期 2011.02.18 中国远大集团医药研发中心二一一年制申请者的承诺： 我承诺对本人填写的各项内容的真实性负责，如获准立项，我承诺以本表为有约束力的协议，遵守中国远大集团医药研发中心的相关规定，按计划认真开展研发工作，取得预期研发成果。远大集团医药研发中心有权使用本表所有数据和资料。 申请人（签章） 年 月 日填 表 说 明 一、本表数据将全部录入计算机，申请人必须逐项认真如实

2、填写。 二、封面右上方“项目号”申请人不填，其他栏目由申请人用中文填写，必要时，部分内容可用英文。 三、数据表填写和录入参阅填写“项目概况”注意事项；若有其他不明白的问题，请与远大集团医药研发中心联系。 四、申请书报送一式5份，其中1份原件，4份复印件。原则上要求统一用A4纸单面印制。部分栏目填写说明：1、项目名称应准确、简明反映新产品研发内容，最多不超过30个汉字。2、主题词按研发内容设立。最多不超过3个主题词，词与词之间空一格。3、项目类别按照初选结果，在选项填上画“”。初选得分为100至85分，为 “一级项目”； 初选得分为84至70分，为“二级项目”； 初选得分为60（包括60分）至6

3、9分，为“三级项目”。4、新产品类型按照药品注册管理办法所划分的新药类别填写。5、项目所属单位按单位和部门公章填写全称。6、通讯地址必须包括街（路）名和门牌号，不能以单位名称代替通讯地址。注意填写邮政编码。7、主要参加者项目主要管理与推进人员，包含项目负责人，栏目不够可加附页。8、主要参考文献应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。9、经费预算以万元为单位，填写阿拉伯数字。10、远大集团医药研发中心对本表享有最终解释权。一、项目概况项目名称普拉格雷原料和片剂开发项目主 题 词普拉格雷 开发项目类别B.

4、二级项目新产品类型化药4项目起止日期2011.05-2016.12经费预算（单位：万元）580万元负责人姓名姬存元行政职务副主任项目所属单位华东医药（西安）博华制药有限公司联系电 讯 地 址西安市未央路199号基业大厦6层邮政编码710018主要参加者姓 名性 别所在单位（部门）行政/技术职称项目中的分工姬存元男研发中心副主任/高级工程师片剂开发王建孝男研发中心副主任原料技开发张乐女研发中心助理工程师制剂孟美佳女研发中心助理工程师分析李亚军女研发中心执业药师/工程师注册及与转让方协调项目摘要目标、内容、方法及意义（不超过500字）目标：完成国内注册，取得生产批件。内

5、容：基本情况：普拉格雷由日本第一三共制药研制，与美国礼来公司共同开发，2009年获欧盟和美国FDA批准，目前已在12国上市，降低那些经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围手术期的患有不稳定型心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死、经PCI治疗拖延的ST段抬高性心肌梗死症状的急性冠状动脉综合征患者的血栓性风险。剂型为片剂，规格5mg、10 mg。优势：本品为第3代血小板A D P受体拮抗剂，比主流药氯吡格雷抗凝效果更好，抗血小板效力差异性更小。可很好地改善和预防心血管疾病的发生，在稳定性心绞痛和急性冠脉综合征介入手术中都有比氯吡格雷更强的表现；比氯吡格雷能显著降低复发性心肌梗死和支架内血栓的风险，对缺血性心血

6、管事件相对风险降低18.2%；治疗成本优于氯吡格雷；ACC/ AHA2009年更新版建议，本品60mg负荷量和10mg维持量用于直接经皮冠状动脉介入治疗。劣势：与氯吡格雷相比，患者出血风险增加，FDA要求普拉格雷的包装必须带有警告标记。风险：本品专利较多，因专利问题，无法开发盐酸盐。需按4类改变酸根申报，费用增加，风险较大。方法：与研发公司联合开发，完成研究项目，并进行申报。意义：符合公司产品战略方向，改变公司产品结构，顺利投产，将成为公司新的收入增长点。二、项目论证1本项目的科学和临床依据、国内外研发现状简单综述、疾病和竞争对手分析。一、科学和临床依据1.一般信息英文名：prasugrel商

7、品名：Effient化学名：2-乙酰氧基-5- (环丙基羰基_2-氟苯基) -4，5，6，7-四氢噻吩(3，2-c)吡啶化学结构式：分子式：C20H20FNO3S分子量：373.44CAS登记号：150322-43-32.剂型、规格剂 型：片剂规 格：5mg、10 mg3.适应症及用法用量适应症：降低那些经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围手术期的患有不稳定型心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死、经PCI治疗拖延的ST段抬高性心肌梗死症状的急性冠状动脉综合征患者的血栓性风险。首次服用应一次性口服60mg负荷剂量，以后每日一次口服10mg维持剂量。服药期间不受食物影响。体重小于60kg的患者，日10mg维

8、持剂量，普拉格雷活性代谢物增加，有增加出血的风险，应考虑将日维持剂量将至5mg。4.注册分类：化学药品4类。5.药理毒理：药理作用：本品为血小板活化和聚集抑制剂，通过其活性代谢产物与P2Y12的ADP受体不可逆结合而产生血小板激活及聚集抑制效应。毒理作用：大鼠灌胃未观察到与化合物有关的肿瘤发生，对小鼠灌胃高剂量的为期2年的研究中，发现肿瘤发病率上升。在两项体外试验（埃姆斯细菌基因突变试验和中国仓鼠成纤维细胞基因碎片测试）和一项体内试验（小鼠腹腔微核试验）未发现有基因毒性。6.药代动力学：普拉格雷是前体药，口服后快速代谢为活性和非活性代谢产物。活性代谢产物的消除半衰期约为7.5小时。健康志愿者、

9、稳定性心动脉粥样硬化患者及经皮冠状动脉介入治疗围手术期的患者药代动力学参数相似。口服给药后，快速吸收（79%以上剂量被吸收）和代谢，活性代谢产物在30分钟达到血药浓度峰值，活性代谢产物的AUC在5-60mg范围内按比例增加。10mg重复给药不会导致活性代谢产物累积。普拉格雷口服时，不受食物影响。健康志愿者口服15mg的普拉格雷后，AUC不受高脂、高热量饮食影响，但最大血药浓度减少49%，达峰时间从30分钟增加到1.5小时。普拉格雷口服时，不受食物影响。活性代谢产物与血清白蛋白结合率约为98%。口服时血浆未检测到普拉格雷，普拉格雷口服后在肠内迅速水解成硫代内酯，主要通过CYP3A4、CYP2B6

10、 ，其次通过 CYP2C9、CYP2C19酶转化为活性代谢产物，活性代谢产物在健康志愿者和稳定性动脉粥样硬化患者的表观分布容积为44-68L，表观清除率为112-166L/小时。活性代谢产物通过S-甲基化和半胱氨酸结合方式转化为非活性代谢产物，主要的非活性代谢产物与血浆蛋白结合率较高。将近68%的普拉格雷通过尿排泄，27%作为非活性代谢产物从粪便排泄。7.不良反应：最严重的不良反应为出血和血栓性血小板减少性紫癜。在TRITON-TIMI38与氯吡格雷对照的临床试验中，与冠状动脉搭桥手术不相关的出血发生率为4.5%，氯吡格雷为3.4%，具体见表一；与冠状动脉搭桥手术不相关的的年龄和体重因素引起的

11、出血发生率见表二；与冠状动脉搭桥手术相关的出血发生率为14.1%，氯吡格雷为4.5%，具体见表三。在TRITON-TIMI38临床试验中已报告的出血性不良反应中，鼻出血普拉格雷为6.2%，氯吡格雷为3.3%；消化道出血普拉格雷为1.5%，氯吡格雷为1.0%；咯血普拉格雷为0.6%，氯吡格雷为0.5%；皮下血肿普拉格雷为0.5%，氯吡格雷为0.2%；术后出血普拉格雷为0.5%，氯吡格雷为0.2%；腹膜出血普拉格雷为0.3%，氯吡格雷为0.2%；视网膜出血普拉格雷为0.0%，氯吡格雷为0.1%。表一冠状动脉搭桥手术不相关的出血发生率普拉格雷N=6741氯吡格雷N=6716P大出血或轻微出血4.53

12、.4P=0.002大出血2.21.7P=0.029*危及生命1.30.8P=0.015*致命性0.30.1*颅内出血0.30.3*需使用强心药物0.30.1*需手术干预0.30.3*需要输血0.70.5轻微出血2.41.9P=0.022表二与冠状动脉搭桥手术不相关的的年龄和体重因素引起的出血发生率大出血/轻微出血致命性普拉格雷氯吡格雷普拉格雷氯吡格雷体重<60kg10.1（N=308）6.5（N=356）0.0（N=308）0.3（N=356）体重60kg4.2（N=6373）3.3（N=6209）0.3（N=6373）0.1（N=6209）年龄<75岁3.8（N=5850）2.9

13、（N=5822）0.2（N=5850）0.1（N=5822）年龄75岁9.0（N=891）6.9（N=894）1.0（N=891）0.1（N=894）表三冠状动脉搭桥手术相关的出血发生率普拉格雷N=213氯吡格雷N=224大出血及轻微出血14.14.5大出血11.33.6*致命性0.90*再次手术3.80.5*输血6.62.2*颅内出血00轻微出血2.80.9在TRITON-TIMI38临床试验中，有1.6%使用普拉格雷和1.2%使用氯吡格雷的患者新诊断为恶性肿瘤，主要为结肠癌和肺癌，是否与药物相关目前还不确定。其它不良反应发生率，血小板减少普拉格雷为0.06%，氯吡格雷为0.04%；贫血普拉

14、格雷为2.2%，氯吡格雷为2.0%；肝功能异常普拉格雷为0.22%，氯吡格雷为0.27%；过敏反应普拉格雷为0.36%，氯吡格雷为0.36%；血管性水肿普拉格雷为0.06%，氯吡格雷为0.04%。8.产品优势（1）疗效优于氯吡格雷本品是第3代血小板A D P受体拮抗剂，为前体药，代谢成活性产物后，不可逆地抑制P 2 Y12受体。与氯吡格雷相比，抑制A D P诱导的血小板聚集作用较更强，在患者中的抗血小板效力差异性更小，起效更迅速和持久。这主要归于该药能被更有效地吸收并转化为活性代谢物。临床证明，本品具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果，与后者相比，服用后病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡

15、的综合风险要低，并且疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，毒性也较低。可很好地改善和预防心血管疾病的发生，在稳定性心绞痛和急性冠脉综合征介入手术中都有比氯吡格雷更强的表现。（2）显著降低缺血性心血管事件发生率在急性冠状动脉综合征介入治疗中，普拉格雷组有效性终点事件（心源性死亡、非致死性心肌梗塞、卒中等)发生率均低于氯吡格雷组，这种差异在术后第3天即出现并持续至整个随访期。这表明，本品比氯吡格雷能显著降低复发性心肌梗塞和支架内血栓的风险，对缺血性心血管事件相对风险较氯吡格雷降低18.2%，这一疗效差异在糖尿病或ST段抬高的患者中尤为明显。（3）治疗成本整体优于氯吡格雷从药物经济学考虑，本品治疗成本

16、优于氯吡格雷，平均为每个患者节省221美元。节约的费用相当于医院护理、心脏手术和其他程序，以及药物(（4）已经获得指南推荐美国心脏病学会(ACC)/心脏协会（AHA)的ST段抬高心肌梗死治疗指南和经皮冠状动脉介入指南（2009年更新版）建议，本品60mg负荷量和10mg维持量用于直接经皮冠状动脉介入治疗。鉴于某些特定人群出血风险的增加，指南同时建议避免在有卒中或短暂性脑缺血发作的患者中应用。二、国内外研发现状简单综述1.国外上市情况本品由日本第一三共制药研制，与美国礼来共同开发，2009年2月23日获欧盟批准，2009年7月10日获美国FDA批准，目前已在日本、美国、印度、阿根廷、澳大利亚、法

17、国、德国、印度、爱尔兰、意大利、西班牙、英国等国家上市，剂型为片剂，规格为5mg、10 mg。2.国内研制情况目前有3家企业申报该品种，其中美国礼来为进口注册。因其国内专利ZL92111584.9(CN1041730C)、ZL98109220.9(CN1107502C)即将于2012年9月8日到期，保护的是普拉格雷，江苏豪森药业按化药4类申报普拉格雷原料及制剂；因国内专利ZL01815108.9(CN1214031C)与2021年7月2日到期，并且保护的是盐酸普拉格雷及马来酸普拉格雷，因此南京正大天晴制药按化药4类申报氢溴酸普拉格雷醋酸合物原料及片。具体见表一。表一 注册受理情况申报单位名称受

18、理号分类进度江苏豪森药业普拉格雷普拉格雷片CXHL1000397CXHL10003984已于2010年10月审评 Eli Lilly and Company 盐酸普拉格雷JXHL1000188JXHL1000189JXHL1000190进口已于2010年7月审评南京正大天晴制药氢溴酸普拉格雷醋酸合物氢溴酸普拉格雷醋酸合物片氢溴酸普拉格雷醋酸合物片CXHL1000201CXHL1000202CXHL10002034已于2010年6月审评3.知识产权本品原研专利EP0542411，为普拉格雷化合物加产品专利，申请日期为1992年9月9日，2012年9月8日到期，相应国内专利为ZL92111584.

19、9(CN1041730C)、ZL98109220.9(CN1107502C)；原研专利EP1298132，为盐酸普拉格雷和马来酸普拉格雷化合物加产品专利，申请日期为2001年7月3日，2021年7月2日到期，相应国内专利ZL01815108.6(CN1214031C)，其认为普拉格雷盐具有更好的口服吸收性、代谢活性和血小凝集抑制作用，毒性弱，而且具有更好的保存和处理稳定性，在其盐的专利说明书中已经提到普拉格雷盐的酸部分可以是“硫酸、盐酸、硝酸、磷酸等无机酸，或三氟乙酸、马来酸、四磺酸、对甲苯碘酸等有机酸”，在最终授权的权利要求中优选的盐主要是“盐酸盐和马来酸盐”。其他专利见下表：申请号申请日申

20、请人保护内容法律状态2006800217942006/06/13伊莱利利公司普拉格雷给药方案已公开未授权200780042978.22007-12-04 普拉格雷的制品同上201010146004.22010-04-10山东新华制药 一种普拉格雷合成工艺同上201010151860.72010-04-16 普拉格雷片剂的制备方法同上201010146002.32010-04-10 普拉格雷及其酸加成盐的环糊精包合物及制备方法2008100148732008/03/26山东大学普拉格雷盐及其制备方法授权200810144299.22008.08.02鲁南制

21、药氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法已公开未授权200810146101普拉格雷硫酸盐、组合物及其制备方法同上200810014984.32008-04-09 含有普拉格雷药物组合物同上200910049455.12009-04-16上海立科药物化学有限公司 普拉格雷中间体的合成方法及合成普拉格雷的方法同上200780021085.X2007-04-06第一三共 制备高纯度的普拉格雷或其酸加成盐的方法同上200880014554.X2008-02-29 用于制备高纯度普拉格雷盐酸盐的方法201010148382.42010-04-16海南美大制药有限公司&#

22、160;普拉格雷化合物及新制法同上200810202545.52008-11-11上海现代制药 上海医工院 用于制备普拉格雷的中间体及其制备方法同上200810202546.X 一种新型环保制备普拉格雷的方法200810202547.4 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法200810034995.82008-03-21上海医工院 制备普拉格雷的中间体及其制备方法同上201010298051.92010-09-29横店集团 普拉格雷中间体及其制备方法同上200910156925.42009-12-24浙江普洛家园药业有限公司普拉格雷中间体及其制

23、备方法同上201010103521.12010-01-26扬子江药业 一种普拉格雷的制备方法同上200910183264.42009-07-30巢杰 普拉格雷的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用同上201010242515.42010-08-02江苏万全普拉格雷氢溴酸盐多晶型物及其制备方法 同上三、疾病和竞争对手分析1.疾病情况急性冠状动脉综合征 (ACS)是冠状动脉内不稳定的动脉粥样斑块破裂或糜烂引起血栓形成所导致的心脏急性缺血综合征。包括ST段抬高急性心肌梗塞 （STEMI）、非ST段抬高急性心肌梗塞 （NSTEMI）及不稳定型心绞痛 （UAP）。ACS发病急，病情危重

24、，病死率高。流行性病学表明，在美国每年有超过140万人因ACS入院治疗，其中70%被诊断为UAP和NSTEMI，30%为STEMI患者。其中新发STEMI/NSTEMI病例约60万，复发的病例约32万，发病率维持在高水平。近年来，国内ACS的发病率呈逐年上升趋势，成为常见的心血管疾病，每年由急诊科收治诊断的ACS患者也日益增多。ACS患者一般都有血栓性风险，需要抗凝治疗。2竞争对手分析抗血栓药物市场规模一直稳步增长，2009年市场规模达到53.27亿元，同比增长24.17%。目前中国65岁以上老龄人口已超过1亿；2015年将达到2亿，到2040年将突破4亿。据统计，65岁以上老年人血栓患病率在

25、20%左右，整个社会对抗血栓药物需求庞大，因此抗血栓药物市场强劲增长势头将会保持相当长的一段时间。治疗血栓性疾病的三大类药物包括血小板抑制剂、抗凝血药物和溶栓药。而据IMS统计，2008年全球血小板抑制剂市场规模已达到了136.11亿美元，同比增长13.90%，列全球处方药市场15大畅销治疗类别第十一位。国内临床上目前使用的血小板抑制剂有阿司匹林、硫酸氯吡格雷、奥扎格雷、双嘧达莫等，重点医院销售额为1.05亿、6.42亿、1.77亿、130万（见下表）。品名生产厂商 金额总额 金额占比阿司匹林拜耳公司(德国) 82,114,873.00 62.74%北京拜耳医药 32,546,393.00 2

26、4.87%意大利拜耳医药 7,728,618.00 5.91%江苏永信药品昆山公司 3,022,042.00 2.31%北京曙光药业 758,532.00 0.58%氯吡格雷浙江杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药 351,764,996.00 42.16%赛诺菲温莎公司(法国) 309,701,086.00 37.12%深圳信立泰药业 172,711,315.00 20.70%西藏诺迪康药业 91,440.00 0.01%浙江杭州民生药业 12,800.00 0%深圳新鹏投资发展有限公司 2,134.00 0%奥扎格雷辽宁丹东医创药业 54,454,516.00 24.71%海南碧凯药业 29,275

27、,318.00 13.29%山东华鲁制药 23,969,381.00 10.88%吉林长春精优药业 23,399,714.00 10.62%长春豪邦药业 14,591,018.00 6.62%山东罗欣药业 11,200,448.00 5.08%吉林省西点药业科技发展 10,305,078.00 4.68%扬子江药业集团江苏制药 8,095,014.00 3.67%双嘧达莫天津力生制药 271,094.00 16.34%广东华南药业 263,165.00 15.86%上海九福药业 175,075.00 10.55%重庆西南药业 156,361.00 9.42%江苏常州康普药业 150,036.0

28、0 9.04%天津金世制药有限公司 142,534.00 8.59%在抗血小板药市场上，百时美施贵宝公司和赛诺菲-安万特公司的氯吡格雷是无可争辩的金标准，2004年其在全球的销售额约为45亿美元。然而，氯吡格雷的最主要的不足是作用较弱，这给有潜力产品进入市场创造了机会。Datamonitor公司认为礼来公司的普拉格雷可以取代氯吡格雷在市场上的主导地位。该产品作用强，可夺取氯吡格雷的市场份额，具有“重磅炸弹级”产品的潜力，预计到2015年其销售将达到15亿美元。但据估计，普拉格雷需要较长时间才能逐渐获得市场份额，因为黑框警告是需要跨越的一个障碍。本品10mg*30片/盒1200元 10mg*90

29、片/盒3350元，利润空间较大。2研发的主要目标、内容、基本思路和方法、重点难点、主要观点、技术可行性及创新或独到之处。主要目标：力争原料和片剂完成注册，实现正常生产销售。内容：原料药和片剂的项目开发。基本思路和方法：与研发公司联系，签订合同，交接工艺和申报资料，并进行申报。重点难点：因专利原因，无法直接开发原研的盐酸普拉格雷。可以考虑开发这些没有保护的普拉格雷盐或游离基，按化药4类申报。但是开发普拉格雷其他盐最大的障碍可能来自于对比研究，按照药品注册管理办法：“改变已上市销售盐类的酸根、碱基的，应当提供与已上市药物比较的药代动力学、主要药效学、一般药理学和急性毒性试验资料，以反应改变前后的差

30、异，必要时还应当提供重复给药毒性和其他药理毒理研究资料。”需要做动物药理毒理，药代动力学试验。主要观点：如果不能证明其他盐比盐酸盐的口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用更好，毒性更弱，稳定性更好，估计批准可能性较小；普拉格雷的出血性不良反应高于率比格雷，另外研究显示1.6%使用普拉格雷和1.2%使用氯吡格雷的患者新诊断为恶性肿瘤；礼来公司的临床研究数据遭受专家质疑，外界也怀疑审评过程有问题；由于礼来和三共原本打算将该产品作为氯吡格雷的替代药物进行培养，如今标签安全警告标记建议让普拉格雷仅仅只适用于急性发作的治疗，可能会让患者增加顾虑，同时也会让临床医师开处方时变得小心谨慎，因此影响了其市场发展潜力。氯吡格雷虽没有普拉格雷那么有效，但由于它并未带有安全警告标记，因此该产品的全球销售额稳步攀升，成为第二热销的处方药。普拉格雷有可能会沦落成二线用药，或不得不面对在氯吡格雷治疗效果欠佳的情况下才被临床医师启用的尴尬局面。因此，开发此产品投入大，风险较大。技术可行性：本项目原料和制剂工艺技术已不成问题，合作方目前原料能够达到实验室中试规模，质量研究稳定性研究进行中。但因改变酸根，需证实改成除盐酸盐和马来酸盐外其他化合物后的效果，同时需要规避专利，工作量大，风险较大。3主要参考文献(1)抗血小板新药普拉格雷.上海医药,2009,30(9):407-40