降低ASCVD事件的循证之路

1、以证据来思考-降低ASCVD事件的循证之路医学以证据思考的思维方式已经存在了几个世纪医学科学领域首次引入观察性研究见于希波克拉底的著作：不仅依靠合理的理论，也要依靠综合推理的经验。对循证思维的进一步肯定是公元10世纪的阿拉伯医师Avicenna：他提出动物试验并不能证实在人体内的效果。在1061年的中国，本草图经也第一次提到了对照试验。RCT是循证医学证据的主要来源 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CA

2、RE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据他汀历经二十年循证之路，旨在探索如何更多降低ASCVD事件百年胆固醇探索，证实了胆固醇与

3、ASCVD的关系时间时间人物人物事件事件1904Felix Marchand 第一次提出第一次提出“动脉粥样硬化动脉粥样硬化”1908A.I. Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系粥样硬化的关系1910Adolf Windaus提出动脉粥样硬化病变中胆提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高固醇含量高1913Nikolai N.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变粥样硬化病变Nikolai N. Anichkov (18851964) 早期动脉粥样硬化认识大事记Tex Heart Inst J. 2006; 33(

4、4): 417423 他汀类药物的问世，为ASCVD的防治提供了解决之道单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRPLibby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功能不良CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.他汀他汀二十年循证探索带来了什么？一、提升了人们对他汀治疗价值的认识他汀诞生之初，直指降低胆固醇他汀研发：越来越

5、强效NCEP ATP I 启动药物治疗的最低阈值： LDL-C 160 mg/dL最低LDL-C目标 130 mg/dLFramingham 心脏研究, MRFIT, f非他汀类药物临床终点研究循证探索使LDL-C目标值越来越低16015014013012011010090807060509AHA/ASH 卒中一级预防指南 (2006)目标值的降低持续推动指南更新1601501401301201101009080706050AHA/ACC冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南 (2006)ESC 稳定性心绞痛管理指南 (2006)欧洲心血管病预防临床实践指南 (2007)ESC NST

6、E-ACS诊断和治疗指南 (2007)ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南 (2007) 加拿大心血管协会/加拿大成人脂质异常诊断和治疗与心血管疾病预防指南 (2009)ADA 糖尿病医疗管理标准的立场声明 (2010)10新英格兰杂志对2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南的临床实用解读：更清晰定义“高强度他汀”高强度他汀治疗：平均每日剂量降低LDL-C50%。推荐：阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg中等-高强度他汀治疗：平均每日剂量降低LDL-C 30-50%。推荐：阿托伐他汀10mg-20mg瑞舒伐他汀5mg-10mg辛伐他汀20mg-40mg普伐他汀4

7、0mg-80mg；洛伐他汀40mg；氟伐他汀(缓释) 80mg氟伐他汀40mg 一日两次匹伐他汀2mg-4mgKeaney JF, et al., New England Journal of Medicine, Nov. 2013. DOI: 10.1056/NEJMms1314569*瑞舒伐他汀40mg在中国未被批准且禁用于亚裔人群他汀循证探索的思考：LDL-C目标值究竟降到多低？他汀治疗仅仅是降低LDL-C达标吗？ OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;3

8、64:685-696.0LDL-C (mg/dL)冠心病事件 (%)y=.0599x 3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀LDL-C (mg/dL)507090110 130150 170 190 210冠心病事件 (%)y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID

9、-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVE IT-PRPROVE IT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT 80mgAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀510152025300一级预防一级预防二级预防二级预防他汀循证探索：LDL-C：lower is better！但以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，更多降低了LDL-C ，但未能更多降低事件在25,673例试验者中，他汀+烟酸组LDL-C降低了10 mg/dL ，基于以前的研究，预计这种脂质的差异可能会转化为减少10-15%的血管事件，但是未能更多降低事件随访时间LDL-C(mg/dL

10、)HDL-C(mg/dL)TG(mg/dL)1-12 6 -35 4 -7 6 -31 平均水平-106-33 (mmol/L)(-0.25)(0.16)-0.37 HPS2-THRIVE （他汀+烟酸） HPS2-THRIVE Collaborative Group. European Heart Journal (2013) 34, 12791291AIM-HIGH：烟酸降低了LDL-C水平，但未带来CV获益入选3414例低HDL-C水平（40mg/dl）的稳定性CHD患者，给予辛伐他汀40-80mg/日，并根据需要给予依折麦布10mg/日，以使LDL-C水平维持在40-80mg/dl。患

11、者随机加用缓释烟酸1500-2000mg/日或安慰剂，以评估烟酸能否降低CV残余风险。累积主要终点事件患者百分比（%）血脂水平变化（mg/dl）：（基线和治疗2年）HDL-C：3542TG：164 122LDL-C：74 62烟酸+他汀安慰剂+他汀P=0.79主要终点：首次发生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或症状所致冠脉/脑血管重建N Engl J Med 2011;365:2255-67.年Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 内皮祖细胞数目 胶原的作用 金属基质蛋白酶 AT1 受体 血管平滑肌细胞

12、增殖 内皮素 巨噬细胞 炎症 免疫调节 内皮功能 活性氧 NO 生物活性降低LDL-C，并非他汀获益的唯一途径他汀尚通过多种多效性作用影响动粥进程他汀类既往多项研究通过评估“斑块终点”来评估他汀治疗的获益研究名称治疗干预评估手段研究时间对斑块影响ASAP阿托伐80mg vs. 辛伐40mgCIMT2年逆转ARBITER阿托伐80mg vs. 普伐40mgCIMT1年逆转GAIN阿托伐平均32.5mg vs. 常规IVUS1年稳定ESTABLISH阿托伐20mg vs. 常规IVUS6个月逆转REVERSAL阿托伐80mg vs.普伐40mgIVUS18个月阻断进展METEOR瑞舒伐他40mg

13、vs. 安慰剂CIMT2年阻断进展ASTEROID瑞舒伐他40mg （自身对照）IVUS2年逆转但“斑块终点” 不能替代“临床终点”评估他汀治疗的获益 在研究中所观察的数个斑块并不能代表全身动脉粥样硬化的整体情况 CV事件的发生也并不是完全取决于斑块的大小，导致ACS发生的斑块往往不是体积最大的斑块 只有“临床终点”才能真正获得某种治疗干预的疗效获益以及安全性。临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对临床终点的影响Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provid

14、e further valuable insight into the interventions mechanisms of action, the primary goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes. 虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。Fleming, T. R.

15、 et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613 Thomas R. Fleming美国华盛顿大学2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南同样强调：他汀治疗的目标是降低ASCVD事件指南明确了他汀治疗的目标：目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi

16、:10.1016/j.jacc.2013.11.002.Stone NJ, et al. Journal of the American College of Cardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0022013 ACC/AHA胆固醇治疗指南推动治疗模式的转变3R模式不再设定LDL-C或非HDL-C目标值直接推荐有明确获益证据的治疗方案，明确4类他汀获益人群：1.临床存在ASCVD者2.原发性LDLC升高 190 mg/dL者3.临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDLC 70-189mg/dL 者4.临床无ASCVD 或糖尿病，

17、 LDLC 70 - 189 mg/dL ，且10年ASCVD 风险7.5% 者对于4类人群，推荐大部分患者使用高强度他汀，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。Right Patients, Right Statin， Right DosageStone NJ, et al. Journal of the American College of Cardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002二十年循证,强化对他汀治疗价值的认知降胆固醇稳定/逆转斑块降低ASCVD单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫

18、细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP他汀二十年循证探索带来了什么？二、提供了被高质量循证证实的他汀治疗“妥方案”立足证据，制定妥方案David Sackett教授循证医学创始人之一循证医学创始人之一David SackettDavid Sackett教授定义循证医学教授定义循证医学 慎重、准确和明智地应用当前所慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的能获得的最好的研究依据研究依据，同时，同时结合医生的个人专业技能和多年结合医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿临床经验，考虑病人的价值和愿望，望，将三者完美地结合制定出病将三者完美地结合制定出病人的治疗方案人的治疗方案 。

19、对于不同类型的ASCVD患者，他汀被证实广泛获益他汀ACSCHD卒中糖尿病高血压阿托伐他汀MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+）RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）SPARCL（+）CARDS（+）ASCOT（+）瑞舒伐他汀无无无无无辛伐他汀A to Z （-）4S（+）无 HPS（+）无普伐他汀PACT（-）LIPID（+） CARE（+）ALLHAT-LLT（-）无无氟伐他汀FLORIDA（-）LIPS（+）无无无*瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病的预防）尚未被证实（可定说

20、明书）通过谨慎的临床判断使用（指南推荐的）这些原则，是为了降低ACS患者的心脏损伤和死亡风险。ACS人群的治疗目标：降低死亡，预防CV事件NSTE-ACS是一种不稳定的冠脉状态，容易再发缺血事件和其他导致近远期死亡的并发症。ACS管理策略（包括抗缺血、抗凝和血管重建等）均指向（directed to）预防和降低这些并发症和改善预后。2011 ESC NSTEMI管理指南European Heart Journal (2011) 32, 29993054Circulation published online Aug 6, 2007; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.10

21、7.1819402007 AHA/ACC NSTE-ACS管理指南ACS患者研究证据阿托伐他汀PROVE IT（+）MIRACL（+）辛伐他汀A to Z（-）普伐他汀 PACT（-）氟伐他汀FLORIDA（-）瑞舒伐他汀ACS患者的他汀循证研究证据阿托伐他汀长期使用被证实能有效降低CV事件研究MIRACL1PROVE IT2TNT-PCI亚组3入选患者不稳定性心绞痛或非Q波急性心梗急性心梗或不稳定性心绞痛稳定性心绞痛接受PCI治疗治疗干预ATV 80mg/d vs 安慰剂ATV 80mg/d vs 普伐他汀40mg/dATV 80mg/d vs ATV 10mg/d 治疗时间4个月2年4.9

22、年事件降低P=0.04816%P=0.00516%P=0.00821%1. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-17182. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:14955043. Johnson C, et al. Am J Cardiol 2008;102:13121317对于CHD患者他汀被证实显著减少事件ACSCHD阿托伐他汀阿托伐他汀MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+） RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+

23、）IDEAL（+）辛伐他汀辛伐他汀ATOZ （-）4S（+）HPS（+）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀普伐他汀PACT（-）LIPID（+） CARE（+）氟伐他汀氟伐他汀FLORIDA（-）LIPS（+）thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.降低(%)P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭脑卒中-43-59-52-51-50-47-60-50-40-30-20-100GREACE：阿托伐

24、他汀平均24mg/日显著降低冠心病 患者死亡和各主要心血管事件50%左右-47常规治疗组阿托伐他汀组10098969492900123456时间(年)ALLIANCE：阿托伐他汀平均40.5mg/日显著降低冠心病患者非致死性心梗47%非致死性患者比例(%)P=0.0002降低47% *Mean 51.5 months; P=0.0002. Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779.常用他汀在中国获批适应症一览各产品适应症详细内容请参见说明书SPARCL是目前唯一证实他汀减少缺血性卒中复发的研究他汀针对卒中患者的临床研究阿托伐他汀S

25、PARCL瑞舒伐他汀辛伐他汀氟伐他汀普伐他汀1.Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59.2.Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2004; 363: 757767基于SPARCL研究：缺血性卒中指南对他汀应用及降脂目标进行推荐2008缺血性卒中/TIA管理指南: 对非心源性缺血性卒中患者应推荐他汀治疗（I类推荐，A级证据）2011 缺血性卒中/TIA二级预防指南：对无已知冠心病的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最大获益，靶目标LDL-C下降50%或40

26、岁,合并一个或以上危险因素的糖尿病患者使用阿托伐他汀普遍获益，且与基线LDL-C水平无关 亚组 mmol/L(mg/dL) 安慰剂n (%)阿托伐他汀n (%) 危险性比率 (CI)LDL-C 3.1 (120)66 (9.5)44 (6.1)0.62 (0.43, 0.91)LDL-C 3.1 (120)61 (8.5)39 (5.6)0.63 (0.42, 0.94)P=.96HDL-C 1.35 (54)62 (8.4)36 (5.2)0.59 (0.39, 0.89)HDL-C 1.35 (54)65 (9.6)47 (6.4)0.66 (0.45, 0.95)P=.71TG 1.7

27、(150)67 (9.6)40 (5.5)0.56 (0.38, 0.82)TG 1.7 (150)60 (8.4)43 (6.1)0.71 (0.48, 1.05) P=.40TC 5.4 (200)71 (10.1)44 (6.2)0.59 (0.41, 0.86)TC 5.4 (200)56 (7.9)39 (5.5)0.67 (0.45, 1.01)P=.67.2 .4 .6.8 1 1.2阿托伐更好 安慰剂更好基于CARDS研究的结果ADA糖尿病诊疗指南-2012中国糖尿病诊疗指南-2013 有明确CVD者，立即启动他汀，LDL-C目标40岁，合并 1个CVD危险因素*的糖尿病患者，

28、立即启动他汀治疗RF：心血管危险因素，包括高血压，吸烟，蛋白尿，CVD家族史n 对以下糖尿病患者，无论基线血脂水平如何，在生活方式干预基础上，均应给予他汀药物治疗： 合并CVD 无CVD，但年龄40岁，合并1项其他RF在多种糖尿病患者中，阿托伐他汀被证实有效降低心血管事件单纯糖尿病糖尿病合并其他疾病高血压冠心病ACS卒中CARDSN=2838ASCOTN= 2,532GREACEN= 313TNTN= 1501PROVE ITN= 978SPARCLN= 794ATV10mg vs 安慰剂ATV10mg vs 安慰剂ATV24mg vs 常规治疗ATV80mg vs 10mg ATV80mg

29、vs 普伐40mg ATV80mg vs安慰剂事件23P=0.036事件58P0.0001事件25P=0.026事件25P=0.03事件51P0.05使用药物1. Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696. 2. Sever PS. et al. Diabetes Care 2005;28:11511157, 3. Vasilios G, et al. Angiology. 2003:54;679-690. 4. Shepherd J, et al. Diabetes Care 2006;29:1220 1226, Ahmed S, et al. 5

30、. Euro Heart Journal 2006;27:23232329 6. Callahan A, et al. Arch Neurol. 2011;68(10):1245-1251.事件37P=0.001新指南推荐：高胆固醇血症高风险人群是他汀治疗的确切获益人群，应直接启动他汀他汀治疗的四类获益人群：1.临床确诊ASCVD （动脉粥样硬化性心血管疾病）患者；2.原发性LDLC升高 190 mg/dL的患者；3.无ASCVD，年龄40-75岁，LDLC 70-189mg/dL 的糖尿病患者4.无ASCVD 或糖尿病， LDLC 70-189 mg/dL ，且10年ASCVD 风险7.5% 的患者无ASCVD或糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C 70-189mg/dl，且10年ASCVD风险7.5% 的患者应使用中等至高等强度他汀治疗（I，A，强推荐）* 立普妥10-20mg属于中等强度他汀；立普妥 40-80mg属于高强度他汀Stone NJ, et al. Journal of the American College of Cardiology (2013)