唐氏综合征详述

1、唐氏综合征（。5）产前筛查方法一、产前筛查：1 .什么是筛查：筛查是用系统的方法通过检测或询问的手段从那 些无症状并且未引起医疗上注意的人群中找出某一特定疾病的高 危人群，并对他们进一步追踪或采取直接的预防措施。2 .什么是产前筛查：产前筛查是对孕妇进行怀有某些先天性异常 胎儿的危险”程度的筛选。产前筛查的目的是进一步对高危人 群确诊，并为孕妇提供终止妊娠的方法预防和减少出生缺陷。目 前产前筛查的两种主要疾病是唐氏综合征（Down s Sydrome, 又称21三体综合征）和开放性神经管缺陷（Open Neural Tube Defect,或ONDT）。产前筛查可以在妊娠早期（7-13周）或中

2、期 （14-21周）进行。根据目前的技术水平的限制，产前筛查技术都 不能做到筛查百分之百正确，会出现假阴性（将疾病妊娠误查为 正常妊娠）和假阳性（将正常妊娠误查为疾病妊娠），假阴性病 例因此会误诊，假阳性病例一般在产前诊断实验时被纠正。每一个孕妇都有平等享受产前筛查的权利，医务人员有责任 为孕妇提供产前筛查的信息。在知情选择、孕妇自愿的原则下进 行产前筛查。二、产前诊断1.什么是产前诊断：在遗传咨询的基础上，对有高风险的妊娠妇 女进行产前诊断，如果确认为正常胎儿则继续妊娠至足月生产， 这是预防严重遗传病患儿出生的有效手段。2哪些人应做产前诊断？2.1 至预产期母亲年龄之35岁；2.2 夫妇中有

3、一方为平衡易位染色体携带者；2.3 孕母为至今尚不能产前筛查诊断的X连锁隐性遗传病携带者 而需测胎儿性别者；2.4 疑有能进行DNA诊断的先天性代谢缺陷症或其他遗传病；2.5 过去生育过神经管缺陷、染色体异常儿的染色体病高危夫妇； 2.6产前筛查母血清标记物异常，属于高风险的孕妇。3产前诊断的方法：3.1羊膜穿刺法；3.2绒毛取样法；3.3 B型超声扫描；3.4脐带穿 刺；3.5 X线检查；3.6胎儿镜检查。三、唐氏综合征筛查简介1、什么是唐氏综合征（。亚心syndrome ） ?唐氏综合征也称 为21-三体综合征、先天性愚型、先天痴呆征。其特征主要表现为 严重的智力低下智商（葭）多为20 6

4、0，只有同龄正常人的1/4 1/2。它有独特的面部和身体畸形，如小头，枕部扁平，项厚，眼 裂小，外侧上斜，内眦深，眼距宽，马鞍鼻，口常半开，舌常口 外，手指短粗，掌纹有通贯，小指内弯等。50%合并先天性心脏 病、消化道畸形、白血病等。有报道服用较长时间避孕药的年轻 妇女，也可妊娠唐氏综合征的胎儿。该病目前无有效的治疗方法，其发病率约占受孕人数的1% , 出生率约为1/600 1/700 ,我国每年大约有26600个先天愚型痴 呆儿出生，平均每20分钟就出生一例。2、谁会生出“先天愚型儿” ？每一个怀孕的孕妇都有机会生出先 天愚型儿，它的发生具有偶然性、随机性，事前毫无征兆，没 有家族史，没有明

5、确的毒物接触史，发生率会随孕妇年龄的增高 而升高。可是却有80%的先天愚型儿是由34以下的年轻孕妇所生。 因此，我们才说每一位怀孕的妇女都有机会生出先天愚型儿！3、已出生的“先天愚型儿”是否可以治疔？怎样避免其出绐医学上对先天愚型儿是无法治愈的。因为先天愚型是人 第21号染色体增加了一条成为3条所引起的一种常染色体疾病。防 止此类疾病发生的办法，就是在怀孕期间进行产前筛查和必要的 产前诊断，尽早发现并采取相应措施（如终止妊娠）。4、除了唐氏综合征以外，其他染色体异常在10,000出生婴儿中所占的比例染色体异常类型发病率及存活时间21三体综合征（Downs综合征）在受精卵中为1/150 ；在新生

6、儿中为1/600。35岁左右。18三体综合征（Edwards综合征）在新生儿中为1/1000。1岁左右。13三体综合征（Patau综合征）在新生儿中为1/5000。6个月以上生存率为5%。5、产前筛查的原理:采用血清标记物产前筛查唐氏综合征（DS）和神经管缺陷（NTD）越来越受到大家的重视和广泛应用。目前采用的筛查唐 氏综合征（DS）和神经管缺陷（NTD）的血清标记物主要有：甲 胎蛋白（AFP）、陷绒毛膜促性腺激素（Free-B-HCG/0-HCG ）、 妊娠相关血浆蛋白（PAPP-A ）。据报道93%的胎儿至少有一项标记异常，90%以上的唐氏综 合征（DS）有两项以上的标记异常。采用组合应用

7、血清标记物对 唐氏综合征（DS）进行筛查。目前常用的组合为二联法或三联法， 甚至可以是六联、七联，但从卫生经济学和社会效益的角度看， 选择最少的指标组合而达到最大的预测效果是最理想的选择。在 孕早期（7-13孕周） HCG + PAPP-A组合在孕7-13周DS的阳性 检出率最高。在孕中期（14-21孕周）AFP+B-HCG+ uE3是最先 被使用的组合，也是目前世界上应用最为广泛的组合，被称为传 统的三联标记组合。这一组合的最敏感时期为孕14-21周，唐氏综 合征（DS ）阳性检出率为65%-80%，其中用于高龄孕妇则检出 率更高。uE3作为标记存在争议，许多实验室已放弃这一指标。5.1 孕

8、妇年龄的筛查：随着孕妇年龄的增加，可发生染色体的不分 离，故妊娠先天愚型儿的风险度增大。孕妇年龄筛查的阈值，绝 大多数国家定在35岁，相当于1:400的危险度，即35岁及以上的 孕妇属于高危人群。20岁的孕妇有1/1528的机会生出先天愚型 儿、30岁的孕妇有1/909的机会，而35岁的孕妇则增至1/350。 但要注意的是，虽然说高龄产妇生出先天愚型儿的机会比较 高，在我国35岁以上的妇女怀孕只占妊娠妇女的少数，绝大多数 是年龄较轻的妇女。临床上一般不单独使用孕妇年龄进行筛查， 但孕妇年龄的相关风险度，可用于计算孕妇血清标记物筛查的综 合风险率。5.2 孕妇血清标记物的筛查：5.2.1 甲胎蛋

9、白（AFP） 正常妊娠时的甲胎蛋白（AFP）:甲胎蛋白（AFP）是胚胎早期的主要蛋白质，来源于胎儿肝 脏和卵黄囊。在胚胎第20天时开始合成，第14-16周，孕妇血中 可测到AFP，胎儿血中的AFP经羊水通过胎盘屏障渗入母血。孕妇 血清中的AFP在早、中孕期逐渐增加。大约在28-32周时母血中 AFP量达到最高峰并相对稳定，以后逐渐下降。AFP是胎儿的一种特异性球蛋白，分子量为64000-70000道 尔顿，在妊娠期间可能具有糖蛋白的免疫调节功能，可预防胎儿 被母体排斥。AFP在妊娠早期1-2个月由卵黄囊合成，继之主要由胎儿肝脏 合成，胎儿消化道也可以合成少量AFP进入胎儿血循环。妊娠6周 胎血

10、AFP值快速升高，至妊娠13周达高峰，此后随妊娠进展逐渐 下降至足月，羊水中AFP主要来自胎尿，其变化趋势与胎血AFP 相似，母血AFP来源于羊水和胎血，但与羊水和胎血变化趋势并 不一致。妊娠早期，母血AFP浓度最低，随妊娠进展而逐渐升高， 妊娠28-32周时达高峰，以后又下降。 甲胎蛋白（AFP）是开放性神经管缺陷及唐氏综合征的标记物: 正是由于胎儿产生大量的AFP而仅有微量AFP可以进入母体， 因此AFP可以作为某些胎儿缺陷的指标。妊娠时母体血清中的升 高的AFP全部是从胎儿那里来的，大约有2/3是通过胎盘进入母 体，1/3是通过羊膜进入母体。在孕妇怀有唐氏综合征胎儿时，母体血清AFP水平

11、比正常妊 娠低23%左右，但是我们目前还不知道唐氏综合征时AFP水平降 低的原因。怀有开放性神经管缺陷的孕妇的血清中AFP及羊水中的AFP 水平可比正常妊娠高80-90%,但是闭合的神经管缺陷，即使伴有 脑水肿，孕妇的AFP水平仍然是正常的。5.2.2 绒毛膜促性腺激素(hCG)(1)正常妊娠时的绒毛膜促性腺激素(hCG)hCG是由2个非共价亚单位(a亚单位和0亚单位)组成的一 种糖蛋白。hCG是由胎盘合成的。某些肿瘤如畸胎瘤、绒毛膜癌 也分hCG。胎儿循环中hCG的浓度约为母体血清浓度的3%左 右。胎儿的hCG在妊娠早期大幅度升高，妊娠8-10周时达高(1500-2500mIU/mL )，然

12、后在18-20周时逐渐下降到稳定水平， hCG在母体血清中的浓度在妊娠10周时达高峰期(100 , 000 mIU/mL ),然后在18-20周时下降到稳定水平(20 , 000 mIU/mL)。羊水中hCG的含量变化趋势与胎儿循环中的变化相 似，hCG在非妊娠妇女、新生儿及男性中很难测到。(2)绒毛膜促性腺激素(hCG)是唐氏综合征的标记物怀有唐氏综合征胎儿的母亲血清及羊水中hCG的含量在妊娠 中期平均为正常妊娠的2.08倍。羊水中hCG含量在妊娠中期时比 正常妊娠含量高1.7倍。唐氏胎儿妊娠hCG水平升高的病理生理学 原因与胎盘分泌功能增强有关。 游离绒毛膜促性腺激素(Free-B-hCG

13、)与完整的绒毛膜促性 腺激素(hCG)完整的hCG是由a亚单位和0亚单位组成的。a亚单位与其它 垂体激素的a亚单位相同，只有0亚单位是hCG特有的。在妊娠中 期时，母体血清中99%以上的hCG都是以完整形式存在，只有 0.5%左右的hCG是以游离的0亚基存在。1990年曾有报道认为使 用游离的0亚基可使唐氏胎儿检出率增加20%，然而这篇报道并没 有与完整的hCG做比较。Foundation of Blood Research研究发 现游离0 -亚基和hCG与其它标记物结合筛查的检出率分别为 54-62%和55-62%，而英国的研究发现0亚基和hCG与其它标记 物结合的检出率分别为67%和69%

14、，由此看出0亚基和完整hCG 在受累人群和正常人群的分布非常相近。标本中的hCG随时间延长和温度增高会分解为0亚基和a亚 基。由于游离的0亚基在血清中含量非常低，分解出来的0亚基会 在很大程度上影响0亚基的检测水平，而对完整的hCG的影响则相 对较小。因此用0亚基作为指标有可能增加假阳性率。为此实验室 在运输或保存标本时要近量避免温度的升高。5.2.3 妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A)(1)正常妊娠时的妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A)妊娠相关蛋白(PAPP-A)是一种大分子糖蛋白，分子量为 750, 000道尔顿，碳水化合物占20%，其生物功能尚不完全清楚。 PAPP-A由胎盘合体滋养层和蜕膜

15、产生，属于a2巨球蛋白，具有 激活补体，起免疫抑制的作用，孕早期就可以在母体血清中检测 到，而整个妊娠期间，胎血中测不道PAPP-A,这是因为PAPP-A 分子量大，不能透过胎盘进入血循环。它具有以下优点：在早早 孕阶段，母血中即可测到。当其他妊娠蛋白水平开始下降时，母 血PAPP-A水平仍在升高，它是唯一的一种在母血中浓度最高， 羊水中次之，胎血中不含有的妊娠蛋白。在正常妊娠过程中随着妊娠进展，母体PAPP-A水平继续升 高到妊娠足月时达高峰。于孕6周在孕妇血清中即可测出，并随 孕周增加而增多，但直至足月仍无峰值出现。唐氏综合征胎儿所 有器官包括胎盘均发育不全，胎盘合体滋养层功能下降，合成

16、PAPP-A减少。因此，在早孕期低水平的PAPP-A是筛查染色体 异常胎儿的较好指标，尤其是唐氏综合征胎儿，检出率可达60%。 另外，当自然流产、异位妊娠、胎儿生长迟缓、胎死宫内时，母 血PAPP-A亦呈低值，这与胎盘功能不全，使其合成减少有关。 PAPP-A可作为判定胎盘功能预测胎儿高危程度及先兆子痫发展 程度的指标。（2）PAPP-A是唐氏综合征的标记物：PAPP-A是妊娠早期（14周以前）筛查唐氏综合征的血清指 标。唐氏综合征胎儿母血中PAPP-A呈下降趋势。怀有先天愚型胎 儿的孕妇其血清中（PAPP-A）一般低于0.25MOM0.51MOM。 5.2.4唐氏综合征的产前筛查。在孕早期（

17、孕7-13周），唐氏综合征胎儿孕妇血清中妊娠相 关蛋白（PAPP-A）呈下降趋势，0-绒毛膜促性腺激素（Free-p- HCG/p- HCG）呈升高趋势。检测孕妇血清中的妊娠相关蛋白（PAPP-A）和0-绒毛膜促性腺激素（Free-p- HCG/0- HCG ）的 浓度，结合孕妇的年龄、体重、孕周、种族、既往病史等因素进 行综合性纠正分析，得到妊娠唐氏综合征的风险率，检出率约为 62%-80%。在孕中期（孕1421周），唐氏综合征胎儿孕妇血清中甲胎 蛋白（AFP ）降低，p- HCG升高。检测孕妇血清中的甲胎蛋白 （AFP ）和0-绒毛膜促性腺激素（F-p-HCG /p-HCG ）的浓度。 结

18、合孕妇的年龄、体重、孕周、种族、既往病史等因素进行综合 性纠正分析，得到妊娠唐氏综合征的风险率，检出率约为67% 83%或更高。5.2.5神经管缺陷的产前筛查在孕中期（1421孕周）神经管缺陷畸型（如无脑儿、开放 性脊柱裂等）羊水及母体血清中甲胎蛋白（AFP ）显著升高，通 过检测母血清中AFP指标的浓度，结合孕妇的体重、孕周、种族、 既往病史等因素，可筛查出开放性神经管缺陷胎儿。神经管缺陷 儿其母体血清AFP的水平呈强直性升高，一般 2.5MOM。目前 是其它标记物所无法替代的，检出率可高达85%。6.产前筛查的最佳时间及针对病种？妊娠中期筛查与妊娠早期筛查：优点缺点早期筛查早期诊断1 .在

19、此期间孕妇很少到医院来；2 .需要在中期做AFP检测筛查开放性神经管缺陷；3 .羊水穿刺及绒毛膜取样的危险性增加；4 .超声波NT测量的技术难度。中期筛查1 .有多年的筛查经验2 .羊水取样或绒毛膜取样的安全性增加3 .可同时做开放性神经管缺陷的筛查1.诊断较晚。针对病种I期：妊娠早期(孕7-13周)采用二联法(PAPP-A + p-HCG( F-p-HCG/p-HCG ), 报告唐氏综合征胎儿风险率。n期：妊娠中期(孕14-21周)采用二联法(AFP+P-H CG( F-p-HCG/p-HCG )或三联法 P -HCG ( F-p-HCG/p-HCG ) +PAPP-A或AFP+p-HCG

20、( F-p -HCG/p-HCG )+PAPP-A )，报告唐氏综合征风险率及神经管缺 陷风险。7唐氏综合征(。5)产前筛查流程图:7.1唐氏综合征（DS ）产前筛查流程图:注：MSAFP母体血清甲胎蛋白；AFAFP羊水甲胎 蛋白；MOM平均中位数倍数（中倍数）。四、产前筛查系统产前筛查系统由体外诊断试剂、检测仪器和筛查分析软件组 成。检测仪器配合体外诊断试剂检测出孕妇血清中标记物（甲胎 蛋白、B-绒毛膜促性腺激素、妊娠相关血浆蛋白）的量，将检测 数据输入筛查分析软件中，即可得出唐氏综合征（DS ）和神经管 缺陷（NTD）筛查的结果。1、筛查分析软件：唐氏综合征（DS）和神经管缺陷（NTD）产

21、 前筛查分析软件适用于医院对孕妇早期妊娠（7-13周）、孕中期 （14-21周）的唐氏综合征（DS）和神经管缺陷（NTD）的筛查。该软件可适用于酶联免疫法（ELISA法）、化学发光法（CIA）、 放射免疫法（IRMA）、时间分辨荧光免疫法（TRFIA）等检测方 法的结果分析。筛查分析软件已由珠海艾博罗生物技术有限公司研发而成， 其收集并建立了中国人群的数据库和筛查的阳性似然比数据判断 模型，将检测的孕妇血清标记物数据结合孕妇的年龄、体重、孕 周、种族、既往病史等因素进行综合性纠正分析，得出妊娠唐氏 综合征的风险率。其特点：（1）适合于中国人群；（2）适用于多种检测方法，不必购置专用仪器、设备。

22、使用 单位可以根据现有的仪器、设备开展产前筛查工作。考虑到 资源共享，一般来说推荐使用酶联免疫法；（3）检测孕周宽（7-21孕周）；（4）综合因素全面：年龄；体重；孕周；种族；既往病史（胰岛素依赖性糖尿病）； 血清标记物数据。2、结果分析：2.1 唐氏综合征判读：2.1.1 唐氏综合征（DS）风险率截断值（cut-off值）：产前筛查唐 氏综合征（DS）胎儿的风险率截断值（cut-off值）应设定为1: 150-1 : 300范围内。风险率截断值（cut-off值）的确定，应结 合检出率和假阳性率综合确定（各实验室之间有差异，可以基于 当地人群统计数据基础上确定）。2.1.2 唐氏综合征（DS

23、 ）风险率之风险率截断值时，则判断为唐氏 儿高风险孕妇（即唐氏综合症筛查结果是阳性），建议进行产前 诊断；反之，若风险率风险率截断值时，则判断为唐氏儿低风险 孕妇（即唐氏综合症筛查结果是阴性），不作进一步检查。2.1.3 AFP升高可能包括如下情形：1）神经管缺陷；2 ）流产、 早产、低体重或妊娠子痫等高危妊娠的预兆；3）其他畸形：死 胎、囊性水囊瘤、腹壁缺陷、先天性肾病、上消化道梗阻；4）正 常变异：孕妇有不可解释的MSAFP增高；5）多胎；6）不正确的 孕周计算。AFP降低包括如下情形：1 ）唐氏综合征；2 ）未妊娠；3）其 他畸形：未发现的流产和稽留流产；4 ）正常变异；5 ）不正确的

24、孕周计算。2.1.4 HCG升高可能包括如下情形：1）死胎；2）早产；3）新 生儿死亡；4）低体重或妊娠子痫5）唐氏综合征。2.1.5 PAPP-A降低可能包括如下情形：1）唐氏综合征；2）自 然流产、异位妊娠、胎儿生长迟缓、死胎；3）胎儿高危或先兆子 痫。2.3风险率截断值对筛查阳性率和21三体检出率的影响类别1 ：190中孕期分界值1 270中孕期分界值筛查阳性病例1141(7.1%*)1508 (9.4%)羊膜腔穿刺病例533( 3.3%)725 (4.5%)21三体检测病例131421三体检出率56%60%检出一例21三体所需要的羊膜腔穿刺病例4051*原始阳性率；资料来源于Haddow等的16067例筛查统计3、注意事项：3.1 该软件仅适用于单胎儿孕妇在孕早期（孕7-13周）和孕中期 （孕14-21周）产前筛查唐氏综合征（DS）和神经管缺陷（NTD） 胎儿。3.2 该软件可适用于酶联免疫法（ELISA法）、化学发光法（