来适可药代动力学研究课件

1、来适可药代动力学研究 药代动力学特性(txng)第一页，共十九页。来适可药代动力学研究第一个人工合成的他汀类药物独特的结构(jigu)使其具有卓越的药代动力学特性第二页，共十九页。来适可药代动力学研究Blum CB,et al ,1994;73:3D洛伐他汀OOOOHOHHHCH3H3CH3CH3C普伐他汀HOCH3CH3OHOHCOONaOO辛伐他汀OOOOH3CH3CCH3CH3H3CHOHHHHMG-COAHOCOOHOS-CoA氟 伐 他 汀HOFCOONaOHNCH(CH2)2第三页，共十九页。来适可药代动力学研究胆固醇3 - 甲醛(ji qun) - 3.5一二羟基戊酸来适可HMG

2、 - CoALDL 受体活性LDL VLDL 组织(zzh)Deslypere JP., et al., 1995VLDLLDL第四页，共十九页。来适可药代动力学研究Deslypere JP.,et al ., 1995吸收(xshu) ： 口服吸收迅速且完全分布 ：集中在靶器官肝脏代谢 ：特殊的代谢途径CYP450 2C9同功酶排泄 ： 大部分经胆汁排泄， 少部分经肾脏排泄。第五页，共十九页。来适可药代动力学研究血药浓度（ng/ml）氟伐他汀放射(fngsh)标记物口服(kuf)3H氟伐他汀10mg，0.8小时后达最大血药浓度51ng/ml时间(小时)605040302010 00 2 4

3、6 8 10 1224Tse et al,1992a第六页，共十九页。来适可药代动力学研究浓度(nngd)（mg/kg)大剂量(jling)口服(大鼠，10mg/kg)静脉给药(大鼠，0.24mg/kg)1614121086420血液 肝脏 肺 肾脏 心脏 脾 脑 肌肉 皮肤Tse et al.,1990第七页，共十九页。来适可药代动力学研究蛋白(dnbi)结合率%血浆(xujing)浓度（ng/ml)10 100 1,000 10,000 100,000100999897960Tse et al,1993大鼠人小鼠第八页，共十九页。来适可药代动力学研究累积清除(qngch)容积氟伐他汀洛伐他

4、汀(微血管内皮细胞，37C)ml0 10 20 30 40 50 60 分钟Guillot et al., 1993第九页，共十九页。来适可药代动力学研究放射(fngsh)活性的排泄%100 80 60 40 20 0粪便(fnbin)尿健康志愿者3H氟伐他汀，40mg24 48 72 86 120小时Blum 1994第十页，共十九页。来适可药代动力学研究肝药酶可被诱导药物降解加快(ji kui)肝药酶可被抑制药物降解减慢，不良反应出现遗传因素第十一页，共十九页。来适可药代动力学研究其中(qzhng)50%通过-CYP450 3A4 25%通过-CYP45

5、0 2D6 18%通过-CYP450 2C9Rertz & Granneman.1997第十二页，共十九页。来适可药代动力学研究他汀药物(yow)所依赖的P450同功酶他汀药物(yow)氟伐他汀辛伐他汀普伐他汀西立伐他汀3阿托伐他汀4P450同功酶类型(lixng)3A4 1+11+2C9+222？2D6+？1A2-？1Vyas kp.1990.2 Transon C 1996.3 Boberg M et al. 19974 Wduct Monograph第十三页，共十九页。来适可药代动力学研究双氯芬酸地西泮阿米替林可达因丙咪嗪环孢素A红霉素非洛地平 硝苯地平伊曲康唑

6、R-华法令(flng)胺碘酮奎尼丁Evans W.E., (eds.),1992第十四页，共十九页。来适可药代动力学研究法华令地高辛烟酸(yn sun)红霉素心得安环孢素-+-+-+-+-+Based on Jokubaitis 1994第十五页，共十九页。来适可药代动力学研究洛伐他汀 ： 烟酸(yn sun)、红霉素、吉非罗齐、环孢菌素辛伐他汀：环孢素A（兔实验）、吉非罗齐普伐他汀：吉非罗齐龙启才.1998来适可自上市以来，尚未见与药物有关的肌病、横纹肌溶解(rngji)的报道。第十六页，共十九页。来适可药代动力学研究吸收肾排泄肝排泄(口服吸收%)半衰期(小时)洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀90%

7、31%34%90%70%60%71%99959843-48亲水性xx通过血脑屏障xx活性代谢产物无有有有依赖CYP450 3A4代谢+来适可第十七页，共十九页。来适可药代动力学研究第一个人工合成的他汀类药物，结构(jigu)独特口服吸收迅速且完全，血浆蛋白结合率高高选择性地作用于肝脏，直接抑制胆固醇的合成独特的药物代谢途径使药物间相互作用少无活性循环代谢产物，全身性副作用少第十八页，共十九页。来适可药代动力学研究内容(nirng)总结药代动力学特性。药代动力学特性。Blum CB,et al ,1994。HMG - CoA。Deslypere JP.,et al ., 1995。吸收 ： 口服吸收迅速(xn s)且完全。代谢 ：特殊