生物术药物新剂型ppt课件

1、目录一 、概述二 、多肽、蛋白类药物的新型注射给药系统三 、多肽、蛋白类药物的非注射给药系统四 、多肽、蛋白类药物给药系统的质量评价缩略语EPO:促红细胞生成素PEG:聚乙二醇IFN:干扰素ADA：腺苷脱氨酶TNF:肿瘤坏死因子rhIL-2:白介素-2Hb：血红蛋白SOD:超氧化物歧化酶PLGA:聚乳糖-羟基乙酸共聚物rhGH:重组人生长激素GM-CSF:粒细胞集落刺激生长因子概述生物技术biotechnology）生物技术被认为是21世纪最具主导地位的高新技术。生物技术biotechnology是指对有机体的操作技术。现代生物技术包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程，核心是基因工程技术。

2、近20年来，生物技术飞速发展，表现在基因操作技术、转基因技术、基因治疗技术、生命体基因组工程、蛋白质工程技术、生物信息技术和生物芯片技术等方面。生物技术药物即通过生物技术获得的药物，主要包括重组细胞因子药物、重组激素类药物、重组溶栓药物、基因工程疫苗、治疗性抗体、基因药物和反义核苷酸等等，它们基本上都是多肽、蛋白类药物。已上市的部分常见生物技术药物1982年第一个基因工程药品重组人胰岛素上市，标志着生物技术制药产业的兴起。到2000年2月止，美国FDA已批准76个生物技术药品，欧美共批准了84种生物技术药品。美国、日本和欧洲现在参与研发与生产生物技术药品的企业已分别达到1300、800和700

3、家。到2019年，日本生物技术药品的市场份额将从2000年的1.18兆亿日元增至10兆亿日元；到2025年，美国的生物技术药品的市场份额将从2000年的130亿美元增至20000亿美元，这个数字将占GDP的20%。近年内生物技术药品将占新药总数的20%以上。一个药物新剂型或给药系统的研究一旦取得突破，将会导致新型给药系统在生物技术药物领域的全面应用。生物技术药物新剂型有着广阔的发展空间和美好的市场前景。特点多肽、蛋白类药物的结构与化学性能：生物技术药物绝大多数是蛋白质或多肽类药物。氨基酸是组成蛋白质的基本单元。除少数氨基酸为二氨基一羧基结构外，大多数氨基酸含一个氨基和一羧基。根据侧链的结构不同

4、，氨基酸可分为脂肪族、芳香族和杂环氨基酸；根据侧链的亲水性不同，氨基酸可分为极性含-OH、-SH或 -CONH2和非极性氨基酸；根据电荷不同，氨基酸可分为正电性和负电性氨基酸。蛋白质是由20多种L型-氨基酸组成。多肽一般是指10个以上氨基酸组成的肽。蛋白质与多肽类药物对界面非常敏感，如果在制备过程中使其暴露于气/液或液/液界面或有较多气泡产生，都可能引起蛋白质与多肽类药物的变性等。多肽、蛋白类药物的生物学特点蛋白质与多肽类药物大多为内源性物质，如临床上常用的干扰素、白细胞介素、胰岛素、生长激素等，人体可以自行产生，而且在体内也有明确的代谢途径；这类药物的临床使用剂量通常较小，但药理活性却很强；

5、一般副作用较少，很少有过敏反应的发生。 虽然一般情况下生物技术药物的安全性是有保证的，但是不正确的使用也会导致严重问题的发生。 例：重组人胰岛素 EPO Herceptin 由于结构的关系，蛋白质与多肽类药物一般稳定性较差，在酸、碱环境中容易破坏，在体内酶存在的条件下极易失活；这类药物分子量大，还经常以多聚体形式存在多聚体可能是有利于其结构的稳定），因此很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，故吸收很少。这类药物一般不能口服给药，常用的只有注射给药一种途径，这对于长期给药的病人来讲，是很不方便的，而且是痛苦的。 例如有1位胰岛素依赖性糖尿病患者，从13岁开始使用胰岛素，已用药25年，如果按每天给药3次

6、算一般是34次/d注射给药），累计皮下注射了胰岛素2.7万针。 在改善患者生活质量显得越来越重要的今天，这种现象并不是药学工作者愿意看到的。另外，一般此类药物的体内生物半衰期很短，如白介素-6、乳铁蛋白、肿瘤坏死因子、超氧化物歧化酶、神经趋化因子和白介素-2的半衰期分别为2.1min、3.0min、3.0min、3.5min、10min和44min。因此这类药物注射给药后从血中消除很快，在体内的作用时间很短，没有充分发挥其应有的药理作用。 药剂学者的任务就是要运用制剂手段，研究开发生物技术药物的新制剂，即生物技术药物的新型给药系统。 例如对于半衰期短的蛋白质与多肽药物，需要研究其缓释制剂，以便

7、延长其体内作用时间；对于需要长期给药的蛋白质与多肽药物，要研究减少给药次数的新剂型，即缓释制剂；针对此类药物给药途径单一的问题，要研究其非注射给药系统；蛋白质与多肽类药物的非注射给药系统的研究，即增加大分子药物吸收和生物利用度的研究，目前是一个世界性的难题，同时也是全球研究的一个热点；当然，在所有的蛋白质与多肽药物的给药系统中，稳定性问题都是不可忽视的。有理由相信，在不久的将来，蛋白质与多肽药物的鼻腔给药、肺部给药、口服给药等将成为与注射给药同样重要的给药途径。多肽、蛋白类药物的新型多肽、蛋白类药物的新型注射给药系统注射给药系统目前蛋白质与多肽药物主要是通过注射给药parenteral del

8、ivery在临床上应用。 剂型包括溶液型注射剂、混悬型注射剂和注射用无菌粉末等。蛋白质与多肽药物的新型注射给药系统包括： 控释微球注射剂、 注射用植入剂、 输注泵给药系统 PEG化的给药系统等，下面分别讨论。一、微球注射制剂（一多肽、蛋白类药物的微球注射制剂已开发的部分缓释型注射剂药物药物t1/2 (min)剂型剂型骨架材料骨架材料缓释时间缓释时间(月月)商品名商品名开发厂家开发厂家曲普瑞林曲普瑞林30微球微球PLGA50：501DecapeptylIpsen/Fering亮丙瑞林亮丙瑞林16微球微球PLGA75：251Prostap SR,等等Abbott/武武田田亮丙瑞林亮丙瑞林16微球微

9、球PLA3武田武田布舍瑞林布舍瑞林80植入植入剂剂PLGA75：251Hoechst高舍瑞林高舍瑞林植入植入剂剂PLGA50：501ZoladexICI那法瑞林那法瑞林144微球微球PLGA50：50Syntex/South Res.Inst正在开发中的一些缓释型注射剂药物药物剂型剂型骨架材料骨架材料研究进展研究进展EPO微球微球PLGA50：50体外缓释体外缓释14drhIFN-微球微球PLGA50：50体外缓释体外缓释14dIL-微球微球PLGA50：50/75：25动物体内缓释动物体内缓释7dGM-CSF微球微球PLGA50：50动物体内缓释动物体内缓释9drhGH微球微球PLGA50：

10、50动物体内缓释动物体内缓释30d生长抑素生长抑素植入剂植入剂PLGA50：50动物体内缓释动物体内缓释250d（二疫苗的微球注射制剂正在研究中的一次注射疫苗微球抗原抗原微球粒径（微球粒径（m）骨架材料骨架材料动物动物/给药途径给药途径体内释药模式体内释药模式牛血清白蛋白牛血清白蛋白0.3乙稀醋酸乙酯乙稀醋酸乙酯小鼠小鼠/皮下皮下突释突释+缓释缓释核糖核酸酶核糖核酸酶A0.3乙稀醋酸乙酯乙稀醋酸乙酯兔兔/皮下皮下突释突释+缓释缓释牛血清白蛋白牛血清白蛋白乙稀醋酸乙酯乙稀醋酸乙酯兔兔/皮下皮下突释突释+缓释缓释牛血清白蛋白牛血清白蛋白聚聚TTH-亚氨基亚氨基碳酸盐碳酸盐小鼠小鼠/皮下皮下缓释，后

11、期减慢缓释，后期减慢卵清蛋白卵清蛋白5.3PLGA50：50小鼠小鼠/腹腔腹腔SEB110/2050PLGA50：50小鼠小鼠/腹腔腹腔白喉类毒素白喉类毒素30100PLA小鼠小鼠/肺，皮下肺，皮下突释突释+缓释缓释MN-rgp12020100PLGA豚鼠豚鼠/皮下皮下脉冲释药脉冲释药HSD白喉类毒素白喉类毒素590PLGA65：35大鼠，猴大鼠，猴/肌肉，肌肉，鼻腔鼻腔连续释药连续释药MN-rgp1200.370.5PLGA50：50小鼠小鼠/皮下皮下多种多肽抗原多种多肽抗原0.40.61.23.26.232PLGA50：50小鼠小鼠/腹腔，肌腹腔，肌肉肉二.植入剂非注射性植入剂 性激素的植

12、入剂产品：美国的Alza公司等利用为渗透泵技术研究开发了胶囊型的植入剂。肝素、胰岛素和神经生长因子等大分子药物的此类植入剂都进行过动物体内外的研究。注射型植入剂 已上市的典型品种是Zenica公司生产的Zolades，每支注射剂含3.6mg的高舍瑞林。三.输注泵给药系统 对于需要长期、精确给药的蛋白质与多肽药物，采用电脑控制的输注泵给药系统也是一个较好的选择。胰岛素的输注泵给药系统就是一个典型的例子。胰岛素泵可以非常有效的将血糖控制在正常或接近正常的水平。 胰岛素泵： 基础输注剂量 餐前剂量 通过设置胰岛素泵可同时完成基础输注剂量和餐前剂量这两部分的给药任务，使病人的血糖控制在一个比较理想的水

13、平上，而且不需要多次注射。此类装置对血糖难以控制的糖尿病人效果尤其突出。 尽管胰岛素泵有各种各样的品种和型号，但基本组成是比较一致的，一般都包括以下4部分：输入泵、剂量调节装置、胰岛素储存器输注导管含针头）。四.PEG化多肽、蛋白类药物的注射给药蛋白质与多肽类药物还存在一些不足之处，如稳定性差、吸收很少、体内生物半衰期较短等等。研究发现，用聚乙二醇PEG修饰蛋白质与多肽药物后，药物的一些性质会发生明显的改变。PEG的修饰作用即的修饰作用即PEG化，化，pegylation包包括括PEG与蛋白质和多肽药物的物理结合和化学与蛋白质和多肽药物的物理结合和化学结合，但目前研究较多的是结合，但目前研究较

14、多的是PEG与蛋白质和多与蛋白质和多肽药物化学结合。肽药物化学结合。PEG化是目前分子变构化学化是目前分子变构化学molecule altering structural chemistry，MASC最重最重要的技术之一。要的技术之一。PEG是一种无毒的、具有良好是一种无毒的、具有良好生物相容性和血液相容性的高分子材料。生物相容性和血液相容性的高分子材料。干扰素干扰素interferon，IFN是一类内源性的、可提高机体免疫力并具有抗病毒、抗肿瘤作用的多肽物质。用于临床已有十几年的历史，主要用于治疗慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、慢性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤胞淋巴瘤、恶性

15、黑色素瘤、肾癌、喉乳头状癌、与AIDS相关的卡波肉瘤、尖锐湿疣等。INF分为、等不同的类型。目前应用较多的是-b IFN等。腺苷脱氨酶ADA)儿童由于遗传的原因可能缺乏腺苷脱氨儿童由于遗传的原因可能缺乏腺苷脱氨酶酶adenosine deaminase,ADA），从而），从而导致严重的免疫缺陷症。导致严重的免疫缺陷症。PEG-ADA也是首次获得也是首次获得FDA批准的批准的PEG化的蛋白质药物，主要用于治疗多种严化的蛋白质药物，主要用于治疗多种严重的免疫缺陷症，也可作为对重的免疫缺陷症，也可作为对ADA缺乏缺乏患者进行体细胞基因疗法时的一种辅助患者进行体细胞基因疗法时的一种辅助治疗手段，还可作

16、为无法进行骨髓移植治疗手段，还可作为无法进行骨髓移植时的替代疗法。时的替代疗法。 天冬酰胺酶 主要用于急性淋巴性白血病和淋巴肉瘤的治疗。 肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子tumornecrosis factor，TNF对于许多肿瘤细胞都有直接或间接的杀伤作用，其体内的消除作用相当快，用量较大时会导致严重的副反应。常用的TNF-以三聚体形式存在，分子量约为51000。白介素和白介素研究表明，PEG化的rhIL-2PEG-rhIL-2的溶解度增加，血浆半衰期也有延长，在MethA肉瘤鼠体内的抗肿瘤活性也得到增强；生物活性69.7，其激活的LAK细胞对K562和BEL7402细胞的杀伤作用相当或强于rhI

17、L-2；而且抗原性降低；可明显延长肝癌腹水瘤小鼠的生存期，明显抑制肝癌细胞向肺部转移，局部注射后可明显抑制肝癌皮下结节的形成。Tsutsumi等通过PEG修饰获得了PEG化的IL-6PEG-IL-6），IL-6分子中54的氨基发生了PEG化。研究表明PEG-IL-6的血浆半衰期是天然IL-6的100倍，体外生物学活性保留了51%，体内促血小板生成作用比天然IL-6高出500倍,不会引起g合成的增加，可以避免副反应的发生。血红蛋白 目前血源不足和血液污染的问题越来越严重，因此血液的代用品的研究就引起了人们的广泛关注。来自牛红细胞的无基质血红蛋白helmoglobin,Hb可能是制备载氧型血液代用

18、品的理想材料，它来源丰富，能体内代谢，免疫原性低，而且与人的Hb不同，不需要血管中没有的，二磷酸甘油酸的调节，只要循环中氯离子的调节就可获得理想的氧亲和力，是目前血液代用品的主要研究方向。但是无基质Hb氧亲和力过高，主要以二聚体的形式存在，在人体内清除很快，可造成很大的肾毒性。研究人员采用了一系列可溶性有机高分子化合物如右旋糖苷、菊粉、羟乙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等来修饰Hb，以改善它的性能。而当前的研究重点已转移到用PEG来修饰Hb。PEG与Hb分子的结合可以明显增大Hb的分子量和体积，显著降低肾小管的滤过率，从而有效地延长Hb分子在循环中的滞留时间；采用不同的方法对Hb分子进行PEG修饰的研

19、究表明，PEG-Hb在人体内的半衰期可由Hb的3.0h增加至15.0、17.4h、甚至43.2h；Hb经PEG修饰后，可明显降低牛Hb用于人体后可能出现的免疫反应，从而提高应用的安全性。Ajisaka等人为降低了PEG-Hb与氧的亲和力，制备出磷酸吡哆醛和PEG共同修饰的Hb分子(pyridoxylated hemoglobin PEG conjugate,PHP),和PEG-Hb相比，PHP与氧的亲和力下降，可能释放出20%的结合氧量，这与红细胞单位重量Hb所携带的氧量基本相同，是无基质Hb携带的氧量的5倍。7.集落刺激因子重组人粒细胞集落刺激因子可以升高外周血中性粒细胞水平，它的应用已成为

20、肿瘤化放疗重要的支持手段之一，但是其半衰期短，需要每日注射，给治疗带来了不便。PEG化重组人粒细胞集落刺激因子比普通型的血浆半衰期延长、生物利用度提高、具有长效型制剂的应用潜力，是普通型的有力替代品种。8.超氧化物歧化酶 超 氧 化 物 歧 化 酶 s u p e r o x i d e dismutase,SOD可以催化超氧阴离子的歧化反应，是机体清除有害氧自由基的重要金属酶。SOD对各种损害和各种炎症，尤其是对类风湿关节炎具有良好的治疗作用。总而言之，蛋白质和多肽类药物与不同分子量、不同结构的PEG结合之后，溶解度和稳定性可以增加，免疫原性和毒性可能减弱，特别是体内药动学行为会发生一些变化

21、，一般体内半衰期可以明显延长，归根到底是药物的治疗指数增加，临床应用更方便，效果更好。PEG修饰方法也存在一些局限性首先是PEG修饰后大多数蛋白质和多肽类药物的生物活性降低。其次，PEG修饰后蛋白质和多肽类药物的分子量变大，在体内的扩散速度下降，可能会影响药物向目标组织的转运速度。另外，某些PEG结合物在生理条件下可能不稳定，化学反应时可能使用某些有毒的有机物等等，这些问题都需要继续深入的研究。五.其它注射给药系统其它用于注射的蛋白质与多肽类药物的给药系统还有脂质体、纳米粒、乳剂、微乳等。多肽、蛋白类药物的非注射给药系统多肽、蛋白类药物的非注射给药系统non-parenteral delive

22、ry systems可以大体上分为粘膜给药系统和透皮给药系统二大类。粘膜给药系统蛋白质与多肽类药物的粘膜给药途径包括口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等。其中 结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等长期给药不方便；蛋白质与多肽类药物的口服给药研究最早最多，也最具有挑战性；蛋白质与多肽类药物的鼻腔和肺部给药已展现出较好的应用前景。（一鼻腔给药系统蛋白质与多肽类药物的鼻腔给药nasal delivery到目前为止是非注射给药系统中最成功的，如降钙素、催产素、去氧加压素、布舍瑞林，那法瑞林以及Asopressin等。2019年FDA批准了降钙素鼻腔喷雾剂Micacalcin Nasa

23、l Spray,Sandoz Pharmaceuticals公司生产的上市，这是美国FDA批准的第一个降钙素非注射制剂。近年对鼻腔疫苗的研究正引起人们的关注。研究证明很多重要的感染可由鼻腔开始，而粘膜免疫可提供重要的防御。鼻粘膜的免疫可使其他粘膜如胃肠、阴道等产生抗体，而鼻腔相关的淋巴组织的作用在形成体液和细胞免疫时也是十分重要的。正在研究的蛋白多肽类疫苗包括麻疹、流感和副流感疫苗等，有很多已进入、 期临床，其中瑞士血清研究所Swiss Serum Institute研制的鼻流感疫苗已于2019年在欧洲上市。（二肺部给药系统 蛋白质与多肽类药物的肺部给药是一个研究热点。目前市场上唯一的肺部给药

24、的蛋白质与多肽类药物是重组脱氧核酸酶。但已有近30个蛋白质与多肽类药物的肺部给药制剂进入了临床、期的研究，包括亮丙瑞林、人生长激素、白介素2、GM-脑脊液、G-脑脊液等等，其中胰岛素和干扰素的肺部给药制剂已进入了期临床试验。（三口服给药系统 口服给药oral administration是最容易为病人接受的给药方式，因此研究较多。 但对于不稳定的大分子药物而言，其口服给药存在着很多困难，主要表现在以下几个方面； 首先，分子量大，而且常以多聚物形式存在；第二，蛋白酶和肽酶；此外，肝脏的首过效应。结果，一般的多肽、蛋白类药物在胃肠道的吸收都小于2%。因为上述原因，现在市场上用于全身作用的口服多肽、

25、蛋白类药物很少。多数的口服酶制剂只是在胃肠发挥局部作用。环孢素A制成适当的剂型如微乳后可有较好的吸收，已有商品用于临床，这与环孢素A分子量较小和稳定性较好有关。另外，9个氨基酸的DDAVP也可以口服给药。2019年胸腺肽的肠溶片和肠溶胶囊剂获得SDA批准投入生产。有些蛋白质药物如蚓激酶，虽然吸收很少，但在大剂量下仍能发挥一定的药理效应，故也有口服的制剂产品。有研究证明肽类的吸收属于主动转运，而氨基酸或二、三肽可通过肠粘膜上的水性孔道而吸收，但大的多肽片段则不能。提高多肽、蛋白类药物胃肠道吸收的方式已有较多的报道，包括使用酶抑制剂、制备多肽、蛋白类药物的脂质体、微球、纳米粒、微乳或肠溶制剂等。酶

26、抑制剂价格较贵，而效果比较有限。胰岛素 美国Protein Delivery公司开发的与聚合物结合的重组人类胰岛素已经处于扩大的期临床试验阶段。Zortecs公司开发的Macruin正在准备期临床试验。Nobex公司研制了包含聚乙烯乙二醇分子链的新型胰岛素，该长链能使胰岛素易于穿过肠壁，减慢胰岛素的消化。该公司在2000年美国科学促进会年会上公布了期临床试验的结果，证明修饰后的胰岛素使用安全，与普通胰岛素具有相同的降血糖作用。胰岛素(1)脂质体(2)微球与纳米粒给药系统：胰岛素的微球与纳米粒给药系统也有不少研究。微球与纳米粒提高多肽、蛋白类药物口服吸收的机制可能包括以下几点：作为载体保护多肽、

27、蛋白类药物免受酶的降解；以完整的微球或纳米粒形式通过淋巴结等穿过小肠粘膜；进入体内后改变多肽、蛋白类药物在组织中的分布。第三个机制对胰岛素给药尤为有利，因为微球或纳米粒在肝脏的浓集和长时间的释放，可有效地抑制糖尿病病人过盛的肝脏糖异生作用。胰岛素(3) 结肠给药系统：与小肠相比，结肠可能更有利于多肽、蛋白类药物的吸收，因为结肠的吸收面积较大，食物停留时间较长，蛋白水解酶较少。(4)肠溶软胶囊(5)PH敏感水凝胶：PH敏感型水凝胶的溶胀率能随着介质PH的变化而发生相应的突变。利用这种性质可以方便地调节和控制凝胶内药物的扩散和释放速率。胰岛素（6微乳：国内也有人制备胰岛素的W/O/W型复乳，口服此

28、复乳70IU/kg与皮下注射2.5IU/kg后动物的降糖效果相当。（7生物黏附凝胶骨架片：最近有报道称，俄罗斯科学家研制的胰岛素药片已进入期临床试验。该亲水凝胶型的药片中含有多种酶抑制剂，而且表面含有数种多糖成分，利用多糖在肠道中的生物黏附功能，使药片可较长时间地滞留于肠道，加上酶抑制剂对胰岛素的保护作用，从而使胰岛素的作用明显增加。胰岛素(8)促透剂:针对多肽、蛋白类药物难以通过胃肠道上皮层的难题，人们尝试使用促透剂的方法来解决。常用的促透剂有表面活性剂、脂肪酸和胆酸盐类，其机制为打开细胞间的紧密连接，使粘膜层和上皮层变得易于穿透，但存在潜在的毒性以及吸收为肠道内有害物质的可能性。胰岛素（9

29、蛋白酶抑制剂：常用的蛋白酶抑制剂有抑肽酶、杆菌肽、大豆胰酶抑制剂和甘胆酸钠等，其中甘胆酸钠也是吸收促进剂。Yamamoto A等对以上四种酶抑制剂和camostat mesilate对胰岛素的肠道吸收的促进作用进行了研究。各种酶抑制剂对胰岛素在大肠和小肠的吸收均有促进作用，且大肠给药的生物利用度优于小肠给药，可能与大肠内酶的活性较低有关。胰岛素吸收促进剂和酶抑制剂的联合使用也有报 道 。 单 独 使 用 胆 酸 钠 或 抑 肽 酶10mg/kg)时，口服12IU胰岛素能使血糖下降30%，而联合使用胆酸钠和抑肽酶时，口服相同剂量的胰岛素血糖下降幅度可达70%。结果表明，吸收促进剂和酶抑制剂可产生

30、协同作用，能同时作用于酶屏障和物理屏障。（四口腔给药系统口腔粘膜给药(buccal administration的特点是给药方便，病人顺应性好；口腔粘膜有部分角质化，因此对刺激的耐受性较好；药物直接进入全身循环，从而避免药物的胃肠道破坏或肝脏的首过效应。但不足之处是如果不加吸收促进剂或酶抑制剂时，大分子药物的吸收较少。国内有研究胰岛素口腔喷雾剂的报道，而且以磷脂作为吸收促进剂的胰岛素口腔喷雾剂已进入临床研究。（五直肠给药系统 一般情况下，多肽、蛋白类药物的直肠给药吸收比较少，如胰岛素在直肠粘膜的吸收率低于鼻腔，但高于口腔粘膜和舌下给药。直肠中环境比较温和，pH接近中性，而且酶的活性很低；在直肠

31、中吸收的药物也可直接进入全身循环，避免肝脏的首过效应。不足之处是长期用药病人接受度或用药顺应性差一些。（六其它给药系统舌下给药可以看作是口腔给药的一种特殊形式。曾有二家公司研究开发了胰岛素眼部给药系统并在国内进行了临床研究的申请但最终没有通过审批。主要原因是考虑到眼睛的结构与功能，不适合于作为一个全身给药，尤其是长期全身给药的途径。阴道作为给药途径的优点是局部通透性较大，血流比较丰富；主要缺点是环境偏酸性，有首过效应，特别是长期用药不太方便。 多肽蛋白类药物的经皮给药系统（一） 声导入技术（二） 离子导入技术（三） 电穿孔技术（四） 粉末经皮给药系统（五） 传递体多肽、蛋白类药物给药系统的多肽、蛋白类药物给药系统的