非最终灭菌产品风险评估培训——2015.01.16

1、车间生产工序风险点分析评估HLC/2015.01.11风险与质量风险控制点源于药品的质量控制属性：一、无菌保障二、粒子、可见异物三、热原（内毒素）四、装量差异五、其他风险与质量风险控制点一、无菌保障：一、无菌保障：风险与质量风险控制点1、原材料和包装材料（内包材）中的微生物-风险在于其可能进入产品。质量风险控制方法：制定原辅料采购标准，规定微生物限度。 （通常应不超过100CFU/g,并不得检出致病菌）进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。风险与质量风险控制点严格管理

2、仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。2、生产环境：（A、B、C、D级）如能证明在动态下生产区的洁净度能符合标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。洁净区应配制设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。空调净化系统应保证持续稳定地运行。空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。 风险与质量风险控制点精心设计、实施动态环境监测方案，保证数据能反映洁净区的实际情况。对环境监控结果时进行统计，反馈，做好CAPA。养成良好的个人卫生习惯和意识，与文件规定的行为一致。制定SOP明确规定发生异常及偏差的处理措施，诸如空调系统异常。 风险与质量风险控制点3

3、、生产设备：注射剂通常采用固定的设备，安装了生产及CIP、SIP等多种工艺管道。因此设备存在残留物或微生物的可能，对产品有潜在风险。设备CIP与SIP的方法应足够详细，应包含所有影响清洗效果的参数。清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌的最长存放时间应过验证。认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调查、纠正。与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体）质量符合工艺要求。风险与质量风险控制点4、人员与生产操作：人员及其活动视为最大的污染源。生产操作人员应掌握微生物的基本知识，养成良好的卫生习惯。应配备质地良好的个人防护服装且有效的更衣程序及严格的执行管理制度。工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生

4、产操作导致污染的风险。使用质量可靠的药液除菌过滤器。（完整性）生产设备或生产过程发生偏差后应分批，并做适当的质量风险评估措施。风险与质量风险控制点风险与质量风险控制点人员管理： 根据美国FDA数据分析，非最终灭菌制剂生产过程人员的污染达到药品总污染原因的95%，人员造成污染的主要原因有：皮肤碎屑、头发、呼吸、衣服，每天每人身上掉落的颗粒为107-109个，人身上微生物2-3个/cm2,据研究表明，当一个人穿着无菌服在无菌室做以下动作时，可以产生大于0.5um微粒的数量：1、坐着，很慢的移动手臂或身体，很慢的行走，可以产生105-106个/分钟。2、不规则的猛烈运行产生107个/分钟或更多。风险

5、与质量风险控制点发菌量： 1、洁净室内穿无菌服静止时的发菌量为10-300个/分钟； 2、躯体一般活动时的发菌量为150-1000个/（分钟.人） 3、快步行走时发菌量为900-2500个/（分钟.人）风险与质量风险控制点5、微生物在产品中的增殖：活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而使产品带菌量急据增加。（在配制罐或灌装前的储罐中的药液的微生物和内毒素污染可视为均匀的，但经过灌装后，就有可能存在污染不均匀的情况。）根据经验和验证制定各步骤时限，生产过程中严格执行，发生偏差后应分批、取样。对各风险因素和风险控制方法效果评价。风险与质量风险控制点二、细菌内毒素风险与控制（主要源于两方二、细菌内毒素风

6、险与控制（主要源于两方面）面）：1、物料（原辅料、包装材料）本身携带的细菌内毒素。根据原辅粒在成品中的含量合理制定原料和辅料细菌内毒素限度。在成品生产中合理使用活性碳，一方面达到时降低细菌内毒素的目的，另一方面尽量控制活性炭产生的风险。可通过清洗及清洗验证消除包装材料携带内毒素的风险（西林瓶、胶塞的清洗灭菌）风险与质量风险控制点2、产品中能产生细菌内毒素的活微生物，能繁殖代谢产生。关键在于控制产品灌装前后微生物污染水平以及各工艺步骤的时限。风险与质量风险控制点三、微粒污染风险与控制三、微粒污染风险与控制：注射剂中的微粒来源非常广泛，可能的因素包括但不限于：原辅料和包装材料。生产环境。生产设备。

7、药液稳定性。包装材料的兼容性等。人员工衣/清洁用抹布、更衣。风险与质量风险控制点风险评估的方法：风险评估的方法： 进行风险评估所用的方法：进行风险评估所用的方法：FMEA方法（失方法（失效模式与影响分析），包括以下几点：效模式与影响分析），包括以下几点： 1、风险确认：可能影响产品质量、产量、风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。工艺操作或数据完整性的风险。 2、风险判定：包括评价先前确认风险的后、风险判定：包括评价先前确认风险的后果、其基础建立在严重程度（果、其基础建立在严重程度（S）、可能性（）、可能性（P）、可检测性（、可检测性（D）上。）上。 风险与质量风险控制

8、点 严重程度（严重程度（S）描述描述(测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响健康及数据完整性的影响)关键（关键（4）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用。（直接影响GMP原则，危害生产厂区活动）高（高（3）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回。（未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差）中（中（2）尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍然间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟

9、踪性。（此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响）低（低（1）尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。风险与质量风险控制点 可能性程度（可能性程度（P） 描述（测定风险产生的可能性）描述（测定风险产生的可能性）极高（极高（4）极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。高（高（3）偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。中（中（2）很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败。低（低（1）发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。风险与质量风险控制点 可检测性（可检测性（D）描述（在潜在风险

10、造成危害前，检测发现的可能性。）描述（在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性。）极低（极低（4）不存在能够检测到错误的机制。低（低（3）通过周期性手动控制可检测到错误。中（中（2）通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误。高（高（1）自动控制装置到位，监测错误（例如：报警）或错误明显（例如：错误导致不能继续进入下一阶段工序）风险与质量风险控制点RPN（风险优先系数）计算，将各不同因素相（风险优先系数）计算，将各不同因素相乘：严重程度（乘：严重程度（S）、可能性（）、可能性（P）、可检测性）、可检测性（D），可获得风险优先系数（），可获得风险优先系数（RPN=SPD）。）。 RPN16RP

11、N16或或严重程度（严重程度（S）=4 （高风险水平）（高风险水平） 8RPNRPN16 16 （中等风险水平）（中等风险水平） RPN7 RPN7 （低风险水平）（低风险水平）风险与质量风险控制点表1-1风险评估表（领料工序）（领料工序）序号序号关键点关键点现有控现有控制措施制措施影响影响可可能能性性严严重重性性可检可检测性测性RPN值值风险是风险是否可接否可接受受1西林瓶物料的质量状态、信息准确性。生产指令单审核物料领退的双人复核、物料标识2胶塞（硅油的加入量）（硅油的加入量）3铝盖4原辅料帐、物、卡的一致性硅油作用与缺陷作用：提高机器上塞率。缺陷：滴珠：硅油从密封件流到灌装线上注射药瓶的

12、玻璃壁上面，会产生美观问题。水滴在密封件表面形成珠状被认为是很不美观的。浑浊：一种情形是硅油吸附在冻干粉针剂上，会在药物溶解时产生澄明度问题。对于蛋白质药物来讲，很小的肉眼无法看到的硅油珠子就可以导致药物的凝结，结果使药物变浑浊。微粒：硅油在水溶液中能结合成许多滴状物。当用灯检粒子计算仪器检测时，这些滴状物会被认为是固态微粒物质，而判定最终产品为不合格。跳塞（加入过多的情况）表1-2风险评估表（物料准备阶段）（物料准备阶段）序号序号关键点关键点现有控现有控制措施制措施影响影响可可能能性性严严重重性性可检可检测性测性RPN值值风险是风险是否可接否可接受受1器具/工衣、灭菌准备注射用水冲洗，沥干后

13、灭菌釜灭菌。碱液效期2%NaOH，30min，PH试纸检测残留泡碱后待灭菌有效期及灭菌后待使用效期2洗瓶间生产前检查及准备隧道烘箱参数（灭菌段温度、高效、压差、隧道温度、网带运行频率不符合规定）设定确认及操作。注射用水、纯化水水压，压缩空气气压、水的可见异物；胶塞/铝盖清洗机运行参数，运行前保压测试结果3配液生产前检查及准备配液罐进行在线CIPSIP处理及测试，有效期4灌装线生产前准备物料及工具均通过湿热或干热灭菌，装载有验证表1-3风险评估表（配液阶段）（配液阶段）序号序号关键点关键点现有控现有控制措施制措施影响影响可可能能性性严严重重性性可检可检测性测性RPN值值风险是风险是否可接否可接受

14、受1投料过程SOP流程、顺序及通过培养基灌装挑战原辅料溶解温度，活性炭吸附温度、时间及是否活化2PH值调节SOP3微生物污染水平验证，时限4过滤滤器的连接及灭菌处理5药液的压滤连接及压力6活性炭活性炭的使用的使用产生粒子产生粒子表1-4风险评估表（滤液接收阶段）（滤液接收阶段）序号序号关键点关键点现有控现有控制措施制措施影响影响可可能能性性严严重重性性可检可检测性测性RPN值值风险是风险是否可接否可接受受1管路连接规范操作 2滤芯的完整性测定起泡点3储罐的转移连接表1-5风险评估表（灌装阶段）（灌装阶段）序号序号关键点关键点现有控现有控制措施制措施影响影响可可能能性性严严重重性性可检可检测性测

15、性RPN值值风险是风险是否可接否可接受受1装机过程顺序及人员操作顺序及人员操作规范、时间规范、时间2灌装前准备连接、调机（装量）3灌装速度旧线：280瓶/分钟；新线：350瓶/分钟瓶子的大小4过程中的干扰如：爆瓶、倒瓶，装量过程确认。5加塞胶塞转移规范操作，动作不应过大；6刮瓶速度；手消频次及位置。7装车车消毒、顺序、动作表1-5A风险评估表（灌装阶段）（灌装阶段）表表1-5B1-5B风险评估表风险评估表（灌装阶段）表1-6风险评估表（转移及进出箱阶段）（转移及进出箱阶段）序号序号关键点关键点现有控现有控制措施制措施影响影响可可能能性性严严重重性性可检可检测性测性RPN值值风险是风险是否可接否

16、可接受受1转移动作不应过大；人员离产品很近。2环境层流及其他干扰、交叉污染等。冻干箱门是大角度打开的。3速度不应过快4顺序移动车、冻干箱5温度探头的放置准确、有序表1-7风险评估表（冻干阶段）（冻干阶段）序号序号关键点关键点现有控现有控制措施制措施影响影响可可能能性性严严重重性性可检可检测性测性RPN值值风险是风险是否可接否可接受受1冻干曲线三个主要阶段的处方设置2压塞过程3CIP操作与效期4SIP操作与效期 表表1-7A1-7A风险评估表风险评估表（冻干阶段）表1-8风险评估表（轧盖阶段）（轧盖阶段）序号序号关键点关键点现有控现有控制措施制措施影响影响可可能能性性严严重重性性可检可检测性测性

17、RPN值值风险是风险是否可接否可接受受1轧盖效果设备调节缺盖、卷边不当、轧盖不紧。2铝盖运行、灭菌效果；存放方式有水3准备确认层流有没有开启；产品不能堆积表1-9风险评估表（外包阶段）（外包阶段）序号序号关键点关键点现有控现有控制措施制措施影响影响可可能能性性严严重重性性可检可检测性测性RPN值值风险是风险是否可接否可接受受1标签缺失、小盒缺失操作前检查、过程抽检。2标签、小盒、大箱信息错误生产前审核3包装内容不全，少放药或说明书班组长及QA抽检4装箱单信息确认表1-10风险评估表（器具清洗灭菌阶段）（器具清洗灭菌阶段）序号序号关键点关键点现有控现有控制措施制措施影响影响可可能能性性严严重重性性可检可检测性测性RPN值值风险是风险是否可接否可接受受1粗洗、清洗过程2泡碱碱液浓度2%、时间碱液有效期，泡碱后待灭菌时间。3灭菌装载方式