丙型肝炎治疗的现状与进展3ppt课件

1、2022-4-291内内 容容 丙型肝炎治疗现状丙型肝炎治疗现状 全球流行概略全球流行概略 自然史自然史 治疗原那么治疗原那么 聚乙二醇干扰素结合利巴韦林治疗聚乙二醇干扰素结合利巴韦林治疗基因基因1 1型丙型肝炎型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展丙型肝炎治疗新进展2022-4-292内内 容容 丙型肝炎治疗现状丙型肝炎治疗现状 全球流行概略全球流行概略 自然史自然史 治疗原那么治疗原那么 聚乙二醇干扰素结合利巴韦林治疗聚乙二醇干扰素结合利巴韦林治疗基因基因1 1型丙型肝炎型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展丙型肝炎治疗新进展2022-4-293筛查：全球丙型肝炎病毒感染的人估计筛查：全球丙型肝炎病毒感染

2、的人估计有有180万，万，World Health Organization. Wkly Epid Rec .1999;74:425-427. World Health Organization. Hepatitis C: Global Prevalence: Update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.Europe8.9 million(1.03%)Americas13.1 million(1.7%)Africa31

3、.9 million(5.3%)Western Pacific62.2 million(3.9%)Eastern Mediterranean21.3 million(4.6%)Southeast Asia32.3 million(2.15%)2022-4-294基基 因因 型型 分分 布布 6 6个基因型及不同亚型个基因型及不同亚型 基因基因1 1型呈全球性分布，占一切型呈全球性分布，占一切HCVHCV感染的感染的7070以上以上 1b1b和和2a2a基因型在我国较为常见，其中以基因型在我国较为常见，其中以1b1b型为主；某些地域有型为主；某些地域有1a1a、2b2b和和3b3b型报道；型报道

4、；6 6型主要见于香港和澳门地域型主要见于香港和澳门地域2022-4-295内内 容容 丙型肝炎治疗现状丙型肝炎治疗现状 全球流行概略全球流行概略 自然史自然史 治疗原那么治疗原那么 聚乙二醇干扰素结合利巴韦林治疗聚乙二醇干扰素结合利巴韦林治疗基因基因1 1型丙型肝炎型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展丙型肝炎治疗新进展丙肝自然病史丙肝自然病史2022-4-297内内 容容 丙型肝炎治疗现状丙型肝炎治疗现状 全球流行概略全球流行概略 自然史自然史 治疗原那么治疗原那么 聚乙二醇干扰素结合利巴韦林治疗聚乙二醇干扰素结合利巴韦林治疗基因基因1 1型丙型肝炎型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展丙型肝炎治疗新进展

5、各国指南均以去除各国指南均以去除HCV RNA作为丙肝治疗的首要目的作为丙肝治疗的首要目的2004年中国指南、 2021年美肝会指南、 2021年欧肝会指南丙肝治疗的目的就是去除HCV RNA治疗终点：继续病毒学应对SVR即为病毒学治愈到达SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2021; 49(4): 1335-4. 3. J Hepatol, 2021.越来越多不同类型的丙肝患者纳入临床规范治疗范畴l 约约1/3的患者的患者ALT目的正常，临床病症仅有乏力、恶心和腹痛，目的正常，临床病症仅

6、有乏力、恶心和腹痛，但肝脏病变仍在不断进展；但肝脏病变仍在不断进展；l 隐匿性丙肝隐匿性丙肝HCV RNA能够处于低程度复制，虽然无法检测，但能够处于低程度复制，虽然无法检测，但对肝脏损伤并未停顿对肝脏损伤并未停顿庄辉. 全国丙肝论坛.各国指南均引荐的首选用药各国指南均引荐的首选用药PEG-IFN+利巴韦林利巴韦林2004年中国指南、 2021年美肝会指南慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林2021年欧肝会指南慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2021; 49(4):

7、1335-4. 3. J Hepatol, 2021.2021年欧肝会指南提出的治疗忌讳症年欧肝会指南提出的治疗忌讳症 绝对忌讳症绝对忌讳症 未获控制的抑郁、精未获控制的抑郁、精神病、癫痫病症神病、癫痫病症 未获控制的本身免疫未获控制的本身免疫性疾病性疾病 ChildPugh B级或级或更高更高 孕妇或不愿执行避孕孕妇或不愿执行避孕措施的夫妇措施的夫妇 严重的合并症：未获严重的合并症：未获控制的高血压、心力控制的高血压、心力衰竭、未获控制的糖衰竭、未获控制的糖尿病、尿病、COPD 相对忌讳症相对忌讳症 血象目的异常血象目的异常 (男性男性Hb13 g/dl、女性、女性Hb12 g/dl，嗜中性

8、，嗜中性粒细胞计数粒细胞计数1500/mm3，血小，血小板计数板计数1.5 mg/dl 显著的冠心病显著的冠心病 未经治疗的甲状腺疾未经治疗的甲状腺疾病病 肝硬化失代偿期治疗肝硬化失代偿期治疗应谨慎应谨慎J Hepatol, 2021.2022-4-2912引荐初始引荐初始HCV治疗的治疗方案治疗的治疗方案Inclusion of RBV to pegIFN increases ETR rates and decreases relapse ratesOptimal duration of treatment should be based on the viral genotypeGhany

9、 MG, et al. Hepatology. 2021;49:1335-4. 2022-4-2913治疗应对的定义治疗应对的定义* RVR = 快速病毒学应对 * EVR = 早期病毒学应对 2022-4-2914目前丙型肝炎治疗疗程目前丙型肝炎治疗疗程G1/4G2/348周疗程24周疗程48周疗程48周疗程72周疗程48疗程中止常规治疗中止常规治疗RVRcEVRpEVR非非EVR利巴韦林利巴韦林(RBV) mg/天4-2915内内 容容 丙型肝炎治疗现状丙型肝炎治疗现状 全球流行概略全球流行概略 自然史自然史 治疗原那么治疗原那么 聚乙二醇干扰素结合利巴韦

10、林治疗聚乙二醇干扰素结合利巴韦林治疗基因基因1 1型丙型肝炎型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展丙型肝炎治疗新进展2022-4-2916IDEAL研讨(N=3070): 头对头比较按体重个体化给药的PEG IFN -2b与固定剂量给药的PEG IFN -2a加利巴韦林治疗初治基因1型丙肝,以优化治疗方案Individualized Dosing Efficacy vs. FlatDosing to Assess Optimal Pegylated InterferonTherapy (IDEAL)PEG IFN /RBV治疗初治基因1型丙肝比较2022-4-2917IDEALIDEAL研讨研讨 (N

11、=3070) (N=3070) 全球病例数最多、随机、对照、前瞻、头对头研讨，比较两种PEG IFN+RBV治疗初治的基因1型丙肝 全美118个肝病中心参与 治疗失败的定义 (将停顿治疗): 第12周HCV RNA下降2 log10 第12周HCV RNA下降2 log10，但第24周时依然阳性N Engl J Med 2021;361:580-932022-4-2918IDEALIDEAL研讨设计研讨设计(N=3070)(N=3070)N=1019PEG IFN -2b 1.5g/kg/周周 + RBV 800-1400 mgN=1016PEG IFN -2b 1.0g/kg/周周 + RB

12、V 800-1400 mgN=1035PEG IFN -2a 180g/周周 + RBV 1000-1200 mg筛筛选选24周周随访随访 24周周随访随访 24周周随访随访 N Engl J Med 2021;361:580-9324122448 41224HCV RNA检测时间点检测时间点(周周)三组病人基线特征一样三组病人基线特征一样 (N=3070)2022-4-2920病毒学应对病毒学应对 8* (显著差别显著差别) (95% CI -13.2%, -2.8%) HCV RNA阴性阴性%2022-4-292160 黑人黑人 白人白人* 44 44 44 40 26 23 17 20

13、PEG-2b 1.5g/kg/wk PEG-2b 1.0g/kg/wk PEG-2a 180g/kg/wk SVR (%)0 美国白人与黑人的美国白人与黑人的SVRSVRN Engl J Med 2021;361:580-932022-4-292280 正常正常 升高升高 60 44 44 42 40 33 30 28 20 0 PEG-2b 1.5g/kg/wkPEG-2b 1.0g/kg/wkPEG-2a 180g/wk *正常正常 = 空腹血糖空腹血糖 100 mg/dL. 空腹血糖空腹血糖 140 mg/dL者被排除者被排除. SVR (%)空腹血糖与空腹血糖与SVRSVRN Engl

14、 J Med 2021;361:580-932022-4-2923第第1212周到达周到达cEVRcEVR者获得者获得SVRSVR的概率的概率*95%可信区间内不含零, 统计学上有显著差别 cEVR: 第12周 HCV RNA阴性 N Engl J Med 2021;361:580-932022-4-2924第第4 4周到达周到达RVRRVR者获得者获得SVRSVR的概率的概率*95%可信区间内不含零, 统计学上有显著差别N Engl J Med 2021;361:580-93缓慢应对者缓慢应对者:第第12周周HCV RNA(+), 24周周()延伸疗程至延伸疗程至72周：周： 提高提高SVR

15、，降低复发率，降低复发率规范规范48周疗程的周疗程的SVR(328/407)(303/366)(344/466)缓慢应对者缓慢应对者Sulkowski,l. EASL 2021PEG IFN -2b + RBV治治疗疗基因基因1型型缓缓慢慢应对应对者者病人特征病人特征: 基因基因1型型, 初治丙肝患者初治丙肝患者, 48%难难治的美国黑人治的美国黑人ALT升高升高,79%高病毒高病毒载载量，量，24%F3/4， ，30% BMI30HCV RNA(+) 且且 2log n=86PEG-IFN -2b 1.5 g/kg/周周+按体重按体重 RBV ，治，治疗疗 48 周周 PEG-IFN -2b

16、 1.5 g/kg/周周 + 按体重按体重RBV，治，治疗疗 72 周周第第12 周周利巴利巴韦韦林林(RBV)按体重按体重给药给药 800 -1,400 mg/天天HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6, 200745%18%48%38%48 周72 周59%20%P= NSP=0.03P=0.04HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6, 2007: 1688PEG IFN -2b + RBV治治疗疗基因基因1型型缓缓慢慢应对应对者者 2021年美国肝病学会发布的慢性丙肝临床实际指南明确指出：曾运用IFN-结合或不结合RBV，或单用PEG-IFN 治疗无应对或复发

17、者，可以思索再次运用PEG-IFN 结合RBV治疗，特别是 对桥接纤维化或肝硬化患者； 对完成PEG-IFN 结合RBV全疗程治疗而未获得SVR的患者，不引荐再次运用PEG-IFN结合RBV治疗，即使采用不同类型的PEG-IFN也不予引荐。 仅依托优化PEG-IFN 结合RBV的规范治疗，疗效有限。 对基因1型病毒感染初治患者PEG-IFN 治疗缓慢应对者如何提高SVR率？ 对完成PEG-IFN 结合RBV全疗程治疗而未获得SVR的或复发的患者，如何治疗？ 近年来显著提高基因1型病毒感染者SVR的治疗是特异性靶向抗HCV治疗specific targeted antiviraltherapyf

18、or hepatitis C，STAT-C目前在研的主要小分子化合物目前在研的主要小分子化合物Pawlotsky JM. Hepatology 2021 epub ahead of printZeuzem S. CCO slide set 蛋白酶抑制剂及其他新型药物的出现，能缩短治蛋白酶抑制剂及其他新型药物的出现，能缩短治疗时间及提高耐受性，以获得更佳的治疗效果疗时间及提高耐受性，以获得更佳的治疗效果 蛋白酶抑制剂是丙肝药物的一次革命蛋白酶抑制剂是丙肝药物的一次革命 在丙肝规范治疗方案根底上引入蛋白酶抑制剂可在丙肝规范治疗方案根底上引入蛋白酶抑制剂可把治愈率提高超越把治愈率提高超越30%30%

19、，这在内科治疗领域是难，这在内科治疗领域是难以想象的，是丙肝治疗史上的一次里程碑以想象的，是丙肝治疗史上的一次里程碑32蛋白酶抑制剂的出现PEG-IFN是第一代三联方案的根底用药是第一代三联方案的根底用药 Boceprevir和和Telaprevir三联方案三联方案Peg-IFN利巴韦林利巴韦林蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂Peg-IFN利巴韦林利巴韦林Telaprevir相关相关III期研讨期研讨 ADVANCE研讨初治患者研讨初治患者随访随访 24 周周 随访随访 24 周周 随访随访 24 周周 随机分组1:1:1 (按G1亚型和病毒载量分层) 抚慰剂抚慰剂 + 派罗欣派罗欣 + RBV TV

20、R 750 mg q8h + 派罗欣派罗欣 + RBVTVR 750 mg q8h + 派派罗欣罗欣 + RBVT12/PR48Peg IFN-2a + RBV派罗欣派罗欣 + RBV周周 48024128派罗欣派罗欣 + RBVNo eRVR; Peg IFN-2a + RBVT8/PR48SOCeRVR; 24周停顿治疗周停顿治疗/ 随访随访 非非eRVR; 派罗欣派罗欣 + RBV eRVR; 24周停顿治疗周停顿治疗/ 随访随访 Jacobson IM, et al. To be presented at AASLD 2021. Abstract 211.TVR组的设定疗程：组的设定疗

21、程：患者到达患者到达eRVR (第第412周周HCV RNA维持阴性维持阴性) 那么接受总共那么接受总共24周治疗周治疗患者未到达患者未到达eRVR那么继续接受派罗欣那么继续接受派罗欣/RBV治疗，直至治疗，直至48周周 派罗欣派罗欣 + RBV非非eRVR; 派罗欣派罗欣 + RBV 慢性丙肝初治患者慢性丙肝初治患者, G1, N=1095ADVANCE研讨研讨三联方案可以显著提高病毒学应对三联方案可以显著提高病毒学应对P0.0001P0.0001756944020406080100SVR率率 患者比例患者比例 (%)T12/PR48T8/PR48SOCJacobson IM, et al.

22、 AASLD 2021. Abstract 211.271/363250/364158/3619928复发率复发率 ADVANCE研讨研讨三联方案的不良事件停药率明显上升三联方案的不良事件停药率明显上升Jacobson IM, et al. AASLD 2021. Abstract 211.1.40.80.53.300.60246810皮疹停药皮疹停药 贫血停药贫血停药 患者比例患者比例 (%) T12/PR48T8/PR48SOC7 8 4 总体停药总体停药 Boceprevir相关相关III期研讨期研讨SPRINT-2研讨初治患者研讨初治患者Poordad F, et al. Hepato

23、logy 2021; 52 (S1) abstract LB-4BOC RGTN=368BOC + SOC N=366TW 824 HCV RNA维持阴性维持阴性 TW 824 HCV RNA detectable抚慰剂抚慰剂 + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wk随访随访 24 wk周周 1224487228BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wkSOCN=368随访随访 24 wk随访随访 24 wk随访随访 24 wk04BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 24 wkPEG +RBV4 wkPEG +RBV4 wkPEG +RBV4 wk抚慰剂抚

24、慰剂 +Peg-IFNa-2b + RBV20 wk慢性丙肝初治患者，慢性丙肝初治患者，G1，N=1097BOC = boceprevir (800 mg PO tid); SOC = Peg-IFNa-2b (1.5 g/kg/wk)+RBV (6001400 mg/d); RGT = response-guided therapy随机分组；队列随机分组；队列1 = 938例非黑人患者例非黑人患者; 队列队列2 = 159例黑人患者例黑人患者SPRINT-2研讨研讨病毒学应对和复发率病毒学应对和复发率Poordad F, et al. AASLD 2021. Abstract LB-4.美国

25、黑人美国黑人除黑人外的其他人种除黑人外的其他人种SPRINT-2研讨研讨Safety5种治疗中最常见的不良事件种治疗中最常见的不良事件 2组用BOC治疗的患者贫血停药率均为2%，常规组为1% BOC RGT组不良事件总体停药率为12%，BOC + SOC组为16%，常规组为16%Poordad F, et al. AASLD 2021. Abstract LB-4.随访随访随访随访随访随访TVR + 派罗欣派罗欣+ RBV派罗欣派罗欣+ RBVTVR + 派罗欣派罗欣+ RBV派罗欣派罗欣+ RBV派罗欣派罗欣+ RBVT12/PR48n=26601224364872PR48(SOC)n=13

26、2T12/PR48*n=264慢性丙肝既往治疗无效患者慢性丙肝既往治疗无效患者, G1, N=662既往治疗无效 = 复发53%，既往部分应对19% 12周时HCV RNA下降2 log10，但24周时未转阴，完全无应对28%12周时HCV RNA下降2 log10包括4周的诱导期，采用派罗欣+ RBV治疗周周 Week 4 16*Vertex press release, September 7th, 2021. Available at:investors.vrtx/releasedetail.cfm?ReleaseID=505239Telaprevir相关相关III期研讨期研讨 REAL

27、IZE研讨复治患者研讨复治患者p0.0001p0.0001p0.000122/132346/530Zeuzem et al, EASL 2021, oral171/266175/26417%64%66%65%0%20%40%60%80%100%SVR HCV RNA 25 IU/mL SOCT12/PR48 PR诱导诱导T12/PR48 T12/PR48结合统计结合统计 REALIZE研讨研讨三联方案的三联方案的SVR率显著提高率显著提高REALIZE研讨研讨各患者亚组的各患者亚组的SVR率显著提高率显著提高83%*59%*29%*88%*54%*33%*24%15%5%02040608010

28、0既往复发患者既往复发患者既往部分应对患者既往部分应对患者既往完全无应对患者既往完全无应对患者SVR (%)T12/PR48PR诱导诱导T12/PR48SOC121/14529/4921/72* p0.001 vs. SOCZeuzem et al, EASL 2021, oral124/141 16/6826/484/2725/752/37Boceprevir相关相关III期研讨期研讨 RESPOND-2研讨复治患者研讨复治患者BOC RGT BOC + SOC抚慰剂抚慰剂 +PEG + RBV12 wkTW 8 HCV RNA转转阴阴 BOC + Peg IFN-2b + RBV 32 w

29、kPEG +RBV4 wkTW 8 HCV RNA阳性阳性/TW 24转阴转阴 PEG +RBV4 wk抚慰剂抚慰剂 + Peg IFN-2b + RBV44 wk随访随访24 wk周周1224487236BOC + Peg IFN-2b + RBV 44 wkPEG +RBV4 wkSOC 随访随访 36 wk随访随访 24 wk随访随访 24 wk 随机分组随机分组 1:1:1既往治疗失败患者不包括对既往治疗失败患者不包括对Peg IFN-2b+RBV完全无应对患者完全无应对患者BOC = boceprevir；SOC = Peg IFN-2b + RBV；既往治疗失败患者包括复发患；既往

30、治疗失败患者包括复发患者和无应对患者者和无应对患者12周时周时HCV RNA下降下降2 log10，但疗程中，但疗程中HCV RNA一直为阳性一直为阳性04Bacon BR, et al. AASLD 2021. Abstract 216.慢性丙肝既往治疗无效患者慢性丙肝既往治疗无效患者, G1，N=403RESPOND-2研讨研讨 三联方案的三联方案的SVR率显著提高率显著提高Bacon BR, et al. AASLD 2021. Abstract 216.周周 48072慢性丙肝既往治疗无慢性丙肝既往治疗无效患者效患者*, G1,N=201派罗欣派罗欣180 g/wk+RBV 1000-

31、1200 mg/d+抚慰剂抚慰剂 (从第从第5周开场周开场)Boceprevir 800 mg tid + 派罗欣派罗欣 180 g/wk + RBV 1000-1200 mg364PEGASYS +RBV824周随访周随访 24周随访周随访 AB随机分组随机分组 (1:2)Flamm et al, EASL 2021, LB poster (6)*既往治疗无效包括：无应对既往治疗无效包括：无应对12周周HCV RNA下降下降2 log10但疗程中但疗程中HCV RNA一直为阳性和复一直为阳性和复发患者；完全无应对患者未纳入研讨。发患者；完全无应对患者未纳入研讨。Boceprevir+派罗欣派

32、罗欣+RBV治疗基因治疗基因1型型既往既往Peg-IFN+RBV治疗失败患者治疗失败患者Boceprevir结合派罗欣方案可以结合派罗欣方案可以显著提高既往治疗无效患者的显著提高既往治疗无效患者的SVR率率派罗欣/RBV派罗欣/BOC/RBVSVR%P0.00011/2017/3613/4769/982152864477001020304050607080总体总体 无应对无应对 复发复发 Flamm et al, EASL 2021, LB poster (6)38441721初治患者初治患者 63755966复治患者复治患者 ADVANCE/SPRINT-21,2RESPOND-2/REALIZE3,4ADVANCE/SPRINT-2/ILLUMINATE1,5RESPOND-2/REALIZE3,41. Poordad F, et al. Hepatology 2021; 52 (S1) (abstract LB-4)2. Jacobson IM, et al. Hepatology 2021; 52 (S1) (abstract 211)3. Bacon BR, et al, et al. Hepatology 2021; 52 (S1) (abstract 216)4. Foster GR, e