抗血管生成药物在恶性肿瘤中的治疗现状ppt课件

1、1Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186血管生成在肿瘤发生发展过程中发挥作用2抗血管生成药物在恶性肿瘤中发挥良好疗效 大分子抗体 贝伐珠单抗（VEGF） 阿柏西普（VEGFR） 雷莫芦单抗（VEGFR） 小分子TKI 索拉非尼 舒尼替尼 阿西替尼 布立尼布 帕唑帕尼 阿帕替尼Ferrara N, et al. Nature. 2005;438:967-974.31胃癌篇2结直肠篇3乳腺癌篇4总结目录 CONTENTS4晚期胃癌一线抗血管靶向药物研究汇总药物药物研究简称研究简称研究设计研究设计ORRP值值PFSP值值OSP值值试验结果试验结果贝伐珠

2、单抗AVAGASTXP+贝伐XP+安慰剂4637.4P0.036.7月5.3月P=0.00412.1月10.1月P0.1阴性贝伐珠单抗AVATARXP+贝伐XP+安慰剂4134P0.356.3月6.0月P=0.4710.5月11.4月P=0.557阴性雷莫芦单抗2014 ASCO 摘要4004mFOLFOX6雷莫芦mFOLFOX6安慰剂4546P=0.836.44月6.74月N.S11.7月11.5月N.S阴性帕唑帕尼2015 ASCO摘要4049XELOX帕唑帕尼57.6NA6.5月NA10.5月NA贝伐珠单抗2014 ASCO-GI 摘要115XP+贝伐N.SNA8.9月NA14.3月NA

3、索拉非尼2014 ESMO 摘要615XP+索拉非尼XP安慰剂5452P=0.835.6月5.3月P=0.6111.7月10.8月P0.66阴性阿柏西普2016 ASCO GI, Oral阿柏西普+FOLFOX安慰剂+FOLFOX61.1%75%p=0.339.9月7.3月p=0.6913.7月18.7月P=0.30阴性雷莫芦单抗RAINFALLXP+雷莫芦单抗XP安慰剂 在开展的随机对照临床试验中，一线治疗抗血管药物目前未能有所突破52016年ASCO-GI最新报道阿柏西普一线治疗胃癌治疗的随机对照研究设计R2：1阿柏西普4mg/kg安慰剂奥沙利铂85mg/m2亚叶酸钙400mg/m25-F

4、U持续2,400mg/m2奥沙利铂85mg/m2亚叶酸钙400mg/m25-FU持续2,400mg/m21h 2h 5-FU 400mg/m25-FU 400mg/m21h 2h 46h 46h 每两周一次 每两周一次 N=64 主要研究终点：6个月无进展生存分层因素：PS 0-1 vs. 2; 食管/食管胃结合部癌 vs. 胃癌Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 46研究结果：PFS、OS未观察到获益阿柏西普 (n=43)：中位9.9个月安慰剂 (n=21)：中位7.3个月HR=0.8895%CI:0.49-1.59P=0.69

5、1.00.80.60.40.20.0051015202530时间 (月)Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 41.00.80.60.40.20.0051015202530时间 (月)阿柏西普 (n=43)：中位13.7个月安慰剂 (n=21)：中位18.7个月HR=0.7095%CI:0.36-1.39P=0.30PFSOS7不良事件中高血压发生率明显升高3-4级不良事件(5%)阿柏西普组 (N=43 )安慰剂组( N=21 )P 值高血压20 (47%)1 (5%)0.0006中性粒细胞减少12 (28%)4 (19%)0.55

6、乏力5 (12%)1 (5%)0.65血栓栓塞4 (9%)1 (5%)0.66黏膜炎3 (7%)00.54周围神经病变2 (5%)2 (10%)0.59上消化道出血2 (5%)1 (5%)1.00治疗时死亡3 (7%)1 (5%)1.00Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 48阿柏西普治疗后发生高血压的缓解率明显提高阿柏西普组3级高血压0-2级高血压P值缓解率 (RR*)(N=36)14/14=100%8/22=36.4%=3级（%）各级（%）=3级（%）出血41.94.317.92.4鼻紐30.607.00高血压25.114.7

7、5.82.7蛋白尿16.81.26.10胃肠道反应10.13.76.11.5肾功能6.71.84.30.9感染5.80.63.60静脉栓塞4.02.46.63.3心脏毒性2.40.61.20.6动脉栓塞1.80.91.50.9胃肠穿孔1.21.20.3019REGARD/RAINBOW研究结论REGARD研究对于转移性胃或GEJ腺癌患者，一线铂类和/或FU治疗进展后Ramucirumab较安慰剂统计学显著性改善OS与PFSRAINBOW研究达到主要研究终点 - RAM+PTX获得了有统计学意义的OS提高2个月，死亡风险下降19% - PFS和ORR也有统计学意义获益 RAINBOW研究和最近发

8、表的REGARD研究提示了Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药该研究作为最大的二线治疗研究，证实了胃癌和胃食管结合部癌二线抗血管治疗的有效性Hansjochen Wilke, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 122435 20二线治疗小结在二线随机对照临床试验中，舒尼替尼研究未能提高患者总生存雷莫芦单抗的REGARD研究跟安慰剂对照获得阳性结果另一个二线研究跟紫杉醇单药对比依然取得阳性结果因此雷莫芦单抗得到FDA批准上市并获得NCCN指南推荐，但在中国仍未上市21晚期胃癌三线抗血管靶向研究药物研究简称研究设计ORRP值PFSP值

9、OSP值试验结果瑞格菲尼INTERATE瑞格菲尼安慰剂32N.S2.6月0.9月0.00015.8月4.5月P0.11阳性阿帕替尼阿帕替尼安慰剂31.811P0.0022.6月1.8月0.00016.5月4.7月P=0.0149阳性 胃癌三线治疗方面，瑞格菲尼和阿帕替尼均获得成功，但经过中国CFDA批准上市的只有阿帕替尼22全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究11 包括澳大利亚、新西兰、加拿大及韩国中心入组时间2012.11-2014.022015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.一、二线治疗失败的晚期胃食管癌瑞格菲尼160mg(4 4

10、0mg/片) po. QD, d1-21,q28d+BSC安慰剂4片po. QD, d1-21,q28d+BSC2:1R进展瑞戈菲尼组+BSC直至二次进展研究者决定后续治疗INTEGRATE研究：一项随机对照的瑞格菲尼治疗经治的晚期胃癌患者的期研究研究设计分层因素一线 VS 二线地理区域232015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.1.00.80.60.40.20123456780.0PBO(n=50)，中位0.9个月REG(n=97)，中位2.6个月HR=0.40 (95%CI:0.28-0.59)P0.0001时间(月)PFS主要终点：PFS242

11、015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.0.05 0.10 0.20 0.40 0.800.03240.00010.00150.00010.00070.00010.020.00010.010.00010.00010.01720.07620.00020.00370.00010.0030.00010.61 (0.39-0.97)0.12 (0.06-0.27)0.40 (0.22-0.73)0.40 (0.25-0.65)0.41 (0.23-0.70)0.37 (0.22-0.64)0.50 (0.27-0.92)0.34 (0.21-0.56)0.49

12、 (0.28-0.86)0.32 (0.19-0.55)0.38 (0.24-0.60)0.45 (0.23-0.90)0.54 (0.27-1.09)0.34 (0.18-0.62)0.39 (0.24-0.65)0.42 (0.23-0.78)0.37 (0.18-0.76)0.40 (0.28-0.59)ANZ/加拿大韩国606033OGJ胃/其它一线二线否是0-123+低高0.00090.630.720.300.500.150.310.72N/A地区年龄 (岁)嗜中性/淋巴比例原发灶部位治疗时机腹膜转移转移灶数量血浆VEGF-A所有患者HR (95% CI) PPREGPBOPFS亚组

13、分析252015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.1.00.80.60.40.20123456780.0PBO(n=50)，中位4.5个月REG(n=97)，中位5.8个月HR=0.74(95%CI:0.51-1.08)P=0.11时间(月)OS次要终点：OS26研究结论相对安慰剂，瑞戈菲尼在多数病人中可以显著延长PFS，但是对于OS并没有观察到延长的趋势不同的地区患者在PFS上的获益是有差别的，但是在所有的区域以及其他亚组都是获益的瑞戈菲尼在该研究的复发性胃食管癌患者中安全性和耐受性良好， 同前期报道结果一致瑞戈菲尼在晚期胃食管癌III期临床研究已经

14、获批开展2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.27阿帕替尼在转移性胃癌中的一项随机、双盲、与安慰剂对照的III期研究研究设计多中心、随机、双盲、设安慰剂对照的临床研究。既往接受2线治疗失败的进展期胃癌（N=273）阿帕替尼850mg po. QD, 28天为1周期（N=181）安慰剂 po. QD, 28天为1周期（N=92）2:1交叉入组（N=14）RJin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .28天为一个治疗周期分层因素：转移灶的数量（2对比2）28主要研究终点OS（FAS和PPS人群）nmOS(95%CI

15、),月P值HR (95%CI )阿帕替尼组1766.5 (4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂组914.7 (3.6-5.4)OS（FAS）Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .nmOS(95%CI),月P值HR (95%CI )阿帕替尼组1367.6 (6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂组715.0 (4.3-5.9)OS（PPS）29次要研究终点PFS（FAS和PPS人群）nmPFS(95%CI),月P值HR (95%CI )阿帕替尼组1362.8(2.1-3.3)0.0001

16、0.455 (0.332-0.624)安慰剂组711.9(1.1-1.7)nmPFS(95%CI),月P值HR (95%CI )阿帕替尼组1762.6(2.0-2.9)0.00010.444 (0.331-0.595)安慰剂组911.8(1.4-1.9)PFS(FAS)PFS(PPS)Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .30次要研究终点肿瘤缓解率ORR=Objective Response Rate;DCR=Disease Control Rate.Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .31阿帕替尼组（n

17、=176）安慰剂组（n=91）P值手足综合征8.52%0.00%0.0032转氨酶升高7.95%4.40%0.3155高胆红素血症7.39%6.59%1.0000血红蛋白减低6.25%4.40%0.7799GGT升高6.25%6.59%1.0000中性粒细胞减少5.68%1.10%0.1045低磷血症5.11%2.20%0.3417Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .安全性：3/4级不良反应（发生率5%）32研究结论阿帕替尼是第一个被证实能改善晚期胃癌生存获益的小分子靶向VEGFR阿帕替尼单药是晚期胃癌患者二线治疗失败后的新选择Jin Li et

18、al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .33三线治疗小结三线治疗方面，瑞格菲尼研究达到主要终点PFS有获益，但是OS并未显著延长。在国内也未上市。阿帕替尼的OS和PFS均有显著延长，被CFDA批准上市，是目前国内唯一可用于胃癌的抗血管生成靶向药物341胃癌篇2结直肠篇3乳腺癌癌4总结目录 CONTENTS35随着治疗选择的发展,改善了mCRC预后BSC, best supportive care.1.Cunningham D, et al. Lancet 1998;352(9138):1413-1418. 2.Van Cutsem E, et al. Br J Cance

19、r. 2004;90(6) 3.Rothenberg M, et al. J Clin Oncol.2003;21(11):2059-2069. 4.Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-2342. 5.Cunningham D, et al,N Engl J Med.2004;351(4):337-345. 6.Van Cutsem E, et al. N Engl J Med. 2009;360(14):1408-1417. 7.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol, 2007;25(13):165

20、8-1664. 8.Van Cusem E, et al. J Clin Oncol.2012;30(28):3499-3506.9.Crothey A, et al. Lancet, 2013;381(9863):303-312.10.Tabemero J, et al. Lancet Oncol. 2015;16(5):499-508. 11.Mayer RJ, et al. N Engl J Med.2015;372(20):1909-1919. 3020100Time(months)中位OS1980s1990s2000s2010BSC5-FUIrinotecan1Capecitabin

21、e2Oxaliplation3Bevacizumab4Cetuximab5.6Panitumumab7Aflibercept8Regorafenibt9Ramucirumab10TAS-10211Apatinib转移性结直肠癌的分子标记物mCRC的分子标记物：新信息Douillard J-Y, et al. N Engl J Med.2013;369(11):1023-1034.销售额, KRAS exon 2 mutation at codon 12 an 13, 40%, 40%销售额, KRAS non-exon 2 mutation(exon 3), 4%, 4%销售额, KRAS n

22、on-exon 2 mutation(exon 4), 6%, 6%销销售额, NRAS exon 3, 4%, 4%销售额, BRAF, 8%, 8%销售额, RAS(N and K) and BRAF WT, 35%, 35%KRAS exon 2 mutation at codon 12 an 13KRAS non-exon 2 mutation(exon 3)KRAS non-exon 2 mutation(exon 4)NRAS exon 2NRAS exon 3NRAS exon 4 (0%)BRAFRAS(N and K) and BRAF WT*15%-20% dependin

23、g on clinical trial source17% RAS mutant non-exon 2结直肠癌诊疗路径Modified from NCCN guideline转移性的结直肠癌病灶可切除病灶不可切除手术新辅助化疗2-3月FOLFOXCapeOx卡培他滨5-FU/亚叶酸钙FOLFIR+贝伐珠单抗伊立替康 阿伯西普 雷莫芦单抗 西妥昔单抗或帕尼 单抗（KRAS/NRAS野生型）FOLOFOX/CapeOx辅助化疗1年化疗以前未化疗或化疗1年手术再评估转变为可切除不可切除手术续用原新辅助治疗强效化疗新辅助肿瘤生长新辅助肿瘤不生长可耐受不可耐受FOLFOXCapeOxFOLFOX/贝伐珠

24、单抗CapeOX/贝伐珠单抗FOLFOX/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXFOLFOX/贝伐珠单抗FOLFOX/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）卡培他滨/贝伐珠单抗5-FU/亚叶酸钙西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXFOLFOX/贝伐珠单抗阿柏西普或雷莫芦单抗FOLFOX/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）伊立替康伊立替康/贝伐珠单抗或阿柏西普或雷莫芦单抗伊立替康/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXCepeOxFOLFOX/贝伐珠单抗CapeOX/贝伐珠单抗FOLFOX/西妥昔单抗或帕

25、尼单抗（KRAS/NRAS野生型）机体功能较好机体功能差支持治疗伊立替康/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）帕尼单抗西妥昔单抗瑞戈非尼/阿帕替尼临床试验姑息治疗阿帕替尼一线二线三线三线后进展38KRAS野生型患者中，标准化疗联合抗血管生成和EGFR单抗疗效相当2013年6月2014年6月CALGB80405n = 1,137PEAKn = 285FIRE-3n = 5922013年1月PFS（）ORR（）OS（）29 VS 29.9贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗10.1 VS 10.9贝伐珠单抗 VS 帕尼单抗P=0.35358 VS 62P=0.183贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗

26、P=0.34主要研究终点39RAS野生型患者中两种靶向药物OS相当Heinemann, et al. Lancet Oncol 2014.Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.KRAS RAS WT OSmCRC一线治疗KRAS野生型 (密码子12,13)N=1140R西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRI1:1主要研究终点：ITT人群OSP=0.4080405研究ITT = 意向治疗; ORR = 总缓解率; OS = 总生存期Chemo + 西妥昔单抗Chemo + 贝伐珠单抗29.0 31.229.9

27、32.040mCRC患者，姑息治疗不可切除肝和腹膜后淋巴结转移瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗+ CT双药EGFR抑制剂 伊立替康瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗 + CT双药瑞戈非尼BSCEGFR抑制剂 + CT双药分子检测所有RAS WT (48%)任何RAS MT (52%)贝伐珠单抗 + CT双药PD1PD2PD3PD4贝伐珠单抗+ CT双药贝伐珠单抗 + CT双药抗血管生成治疗具有普适性(野生型或突变)阿帕替尼41间隔治疗持续化疗维持治疗高强度、低毒性在标准的高强度治疗中间停用某些毒性明显的药物而采用低强度、低毒性的药物持续化疗一线治疗：维持治疗是一种理想选择高强度、高毒性标准化疗持续治疗至疾病进展

28、或毒性不可耐受低强度、低毒性在标准的高强度化疗中间完全停止化疗42小分子VEGFR TKI在维持方面的患者依从性优势，值得探索一线维持治疗的循证学依据当以氟尿嘧啶类为基础的联合化疗方案出现了严重的神经毒性后，应尽早考虑停止奥沙利铂的使用，并以其它疗效确切副反应小的药物进行维持，直至肿瘤进展大型晚期肠癌临床研究设计均以治疗至疾病进展为原则OPTIMOX 1 & 2奠定维持治疗的价值权威指南建议晚期肠癌患者接受维持治疗直至疾病进展de GramontDouillardSaltzN9741TournigandNO16966MACRO5-FU/LV vs. FOLFOX45-FU/LV vs. FOL

29、FIRI5-FU/LV vs. IFLIFL vs. IROX vs. FOLFOXFOLFOX 6 vs. FOLFIRIXELOXBev. Vs. FOLFOXBevXELOX+Bev. Bev. Vs. XELOX+Bev停用奥沙利铂使用氟尿嘧啶单药化疗至疾病进展，疗效相当，不良反应显著降低与间歇治疗相比，维持治疗至疾病进展显著延长DDC、PFS43Regorafenib(BAY 71-4506), 一种靶向多个肿瘤通路的口服多激酶抑制剂Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011;129(1):245-255.Mross K, et al. Clin Ca

30、ncer Res,2012;18(9):2658-2667.Strumberg D, et al. Expert Opin Invest Drugs, 2012;21(6):879-889Regorafenib抑制增殖抑制肿瘤微循环信号传导抑制肿瘤血管生成KITPDGFRRETPDGFR-FGFRVEGFR1-3TIE2生化功能瑞戈非尼 IC50 Mean SD nmol/L(n)VEGFR1130.4(2)Murine VEGFR24.21.6(10)Mufine VEGFR34610(4)TIE231146(4)PDGFR-223(2)FGFR-120218(6)KIT72(4)RET1.

31、50.7(2)RAF-12.50.6(4)B-RAF2810(6)B-RAF V600E196(6)44CORRECT and CONCUR研究CORRECTCONCURNumber of patients randomized760204Enrollment16counties in Europe, North-America, Asia-Pacific region, rest of the worldChina, Hong Kong, Taiwan, South KOREA, VietnamPrior targeted biologic therapy: bevaczumab;cetux

32、imab/panitumumab(KRAS wild-type)RequiredAllowed, but not requiredPrimary analysis of OS(assumed 33.3% improvement; HR 0.75 favoring regorafenib)One-sided alpha 0.025 90% powerOne-side alpha 0.20 80% powerSratification factors for randomizationPrevious treatment with VEGF-targeting drus; time from mC

33、RC diagnosis(18 vs 18 months);geographic regionNumber of metastatic sites(single vs multiple); time from mCRC diagnosis(18 vs 18 months) HR, hazard ratio; OS; overall survival; R,randomization经标准治疗后进展的mCRC患者瑞戈非尼 160mg/天3 weeks on/1 week off(4-week cycle)安慰剂主要研究终点OSR2:1所有患者均接受最好的护理治疗直至进展、死亡、不能耐受的毒性反应

34、或拒绝用药每8周进行放射学评估45阿帕替尼治疗mCRC的II期临床研究随机、开放、单中心的试验设计 主要研究终点：客观缓解率（ORR） 次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性 二线化疗失败的晚期结直肠癌患者 ECOG 评分0-1 预计生存期3月R阿帕替尼500 mg qd（28天为1周期）（N=20）阿帕替尼750 mg qd（28天为1周期）（N=20）随访至疾病进展或符合终止标准46阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效 阿帕替尼期阿帕替尼期Regorafenib 期 (CORRECT) 500 mg qd750 mg qd结直肠

35、癌结直肠癌不可评价341CR0000PR0125SD10515202PD7107未评价即死亡001客观反应率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%总计202032505阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较47药物阿帕替尼Regorafenib指标500 mg组（N=24）750 mg组（N=35）（N=505 / 255)ORR（%）42.81 / 0.4DCR（%）585745 / 15PFS（月）32.21.9 / 1.7OS（月）8.87.86.4 / 5.0与I期合并后的初步分析结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力纳入I期500

36、/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守与I期合并后的初步分析48mCRC通过连续治疗取得OS获益幅度的影响比例系列 1, TAS102vs安慰剂11, 0.68系列 1, 瑞戈非尼vs安慰剂10, 0.55系列 1, 瑞戈非尼vs安慰剂9, 0.77系列 1, FOLFIFI雷莫芦单抗8, 0.84系列 1, FOLFIRI阿柏西普7, 0.82系列 1, CT维持贝伐珠单抗8, 0.81系列 1, FOLFIRI帕尼单抗6a, 0.85系列 1, FOLFOX贝伐珠单抗4, 0.75系列 1, FOLFOX/XELOX贝伐珠单抗3,

37、 0.89系列 1, FOLFOX4帕尼单抗2a, 0.83系列 1, FOLFIRI西妥昔单抗1b, 0.800.51TAS102vs安慰剂11瑞戈非尼vs安慰剂9FOLFIRI阿柏西普7FOLFIRI帕尼单抗6aFOLFOX/XELOX贝伐珠单抗3FOLFIRI西妥昔单抗1bHR for OSIII期临床试验1L1.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15):2011-2019.2.Douillard J-Y, et al. J Clin Oncol. 2010;28(31):4697-4705.3.Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26(12):2013-2019.4.Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol.2007;25(12)1539-1544.