高血压优化联合治疗方案

1、高血压优化联合治疗方案王王 文文卫生部心血管病防治中心卫生部心血管病防治中心中国医学科学院阜外医院中国医学科学院阜外医院中国慢性病防治工作规划（20122015年）年）一、一、 背景背景 影响我国人民群众身体健康的常见慢性病主要有心脑血管影响我国人民群众身体健康的常见慢性病主要有心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病等。疾病、糖尿病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病等。 慢性病发生和流行与经济社会、生态环境、文化习俗和生慢性病发生和流行与经济社会、生态环境、文化习俗和生活方式等因素密切相关。伴随工业化、城镇化、老龄化进活方式等因素密切相关。伴随工业化、城镇化、老龄化进程加快，程加快，我国慢

2、性病发病人数快速上升，现有确诊患者我国慢性病发病人数快速上升，现有确诊患者2.6亿人，是重大的公共卫生问题。亿人，是重大的公共卫生问题。 慢性病病程长、流行广、费用贵、致残致死率高。慢性病病程长、流行广、费用贵、致残致死率高。慢性病慢性病导致的死亡已经占到我国总死亡的导致的死亡已经占到我国总死亡的85%，导致的疾病负担，导致的疾病负担已占总疾病负担的已占总疾病负担的70%，是群众因病致贫返贫的重要原因，是群众因病致贫返贫的重要原因，若不及时有效控制，将带来严重的社会经济问题。，若不及时有效控制，将带来严重的社会经济问题。2000全球死亡: Impact of Hypertension and

3、Other Health Risk FactorsAttributable mortality in millions (total: 55,861,000)发展中国家 Developing region发达国家 Developed region087654321高血压吸烟 高胆固醇lUnsafe sexHigh BMIPhysical inactivityAlcoholUnderweightEzzati et al. Lancet 2002;360:134760Average no. of antihypertensive medications1234为血压达标,需要多种降压药联合治疗Tr

4、ial (SBP achieved)Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:806 ASCOT-BPLA (136.9 mmHg)ALLHAT (138 mmHg)IDNT (138 mmHg)RENAAL (141 mmHg)UKPDS (144 mmHg)ABCD (132 mmHg)MDRD (132 mmHg)HOT (138 mmHg)AASK (128 mmHg)ACCOMPLISH* (132

5、mmHg)Initial 2-drug combination therapy*Interim 6-month data降压药数量与事件降低关系降压药数量与事件降低关系1种药种药 2种药种药3种药种药脑卒中脑卒中29（26-31） 49（42-55）63（55-70）冠心病冠心病19（17-21）34（29-40）46（39-53）SBP6.7（6.1-7.2） 13.3（12.4-14.1） 19.9（18.5-21.3）DBP3.7（3.1-4.3） 7.3（6.2-8.3） 10.7（9.1-12.4）诊室基线血压诊室基线血压150/90mmHg，年龄，年龄50-69岁。标准单药剂量和联

6、疗的降压净幅度；岁。标准单药剂量和联疗的降压净幅度； 推算降低心脑事件推算降低心脑事件。354个随机临床试验个随机临床试验56000例高血压患者，单药标准剂量降血压例高血压患者，单药标准剂量降血压7.1/4.4mmHg。（Law MR，BMJ 2003；326:1427-）近年高血压联合治疗试验试验试验 优化组合优化组合对照组合对照组合 ADVANCEACEI + DPL O FEVERCCB + DD O HYVETD ACEIPL O ONTARGETACEI + ARBACEI O ASCOT CCB + ACEI BK + D ACCOMPLISH ACEI + CCB ACEI +

7、D CHIEF CCB + ARB CCB + D2010年中国高血压指南常用降压药的种类 钙拮抗剂钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂(ARB) 利尿药利尿药 受体阻滞剂受体阻滞剂 低剂量复方制剂低剂量复方制剂以上以上5类降压药及固定低剂量复方制剂均可作为高血类降压药及固定低剂量复方制剂均可作为高血压初始或维持治疗的选择药物。压初始或维持治疗的选择药物。降压治疗初始小剂量单药或两种药选用参考确诊高血压确诊高血压血压160/100mmHg 低危患者血压血压160/100mmHg ；高危患者（伴心脑血管病或糖尿病）对象：

8、第一步第二步第三步注：A：ACEI或ARB，B：阻滞剂 C：钙拮抗剂 D：利尿剂 F: 复方制剂ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂；治疗中血压未达标，可原药加量或加另外一种药小剂量联合治疗单药治疗ACEI-阻滞剂Journal of Hypertension 2007, 25:11051187. ESC/ESH 2003已被证实有效的降压组合已被证实有效的降压组合CCB + ACEI / ARBCCB + 阻滞剂阻滞剂CCB + 利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂 + ACEI / ARBCCB 可以和其他所有不同种类降压药联合用药可以和其他所有不同种类降压药联合用药 降压联

9、合治疗方案推荐降压联合治疗方案推荐优先推荐优先推荐一般推荐一般推荐不常规推荐不常规推荐D-CCB+ARB利尿剂利尿剂+阻滞剂阻滞剂 ACEI+阻滞剂阻滞剂D-CCB+ACEI阻滞剂阻滞剂+阻滞剂阻滞剂 ARB+阻滞阻滞ARB+噻嗪利尿剂噻嗪利尿剂D-CCB+保钾利尿剂保钾利尿剂 ACEI+ARBACEI+噻嗪利尿剂噻嗪利尿剂利尿剂利尿剂+保钾利尿剂保钾利尿剂 中枢作用药中枢作用药+阻滞剂阻滞剂D-CCB+噻嗪利尿剂噻嗪利尿剂 D-CCB+阻滞剂阻滞剂 D-CCB：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；：二氢吡啶类钙通道阻滞剂； ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；：血管紧张素转换酶抑制剂； ARB：血：血管紧

10、张素受体拮抗剂。管紧张素受体拮抗剂。2009年基层版中国高血压指南年基层版中国高血压指南表表7 基层小剂量两种药联合方案（范例）基层小剂量两种药联合方案（范例） 价格低廉药物的组合方案价格低廉药物的组合方案 价格中上药物的组合方案价格中上药物的组合方案C+D方案方案： 尼群地平尼群地平+氢氯噻嗪；硝苯地平氢氯噻嗪；硝苯地平+氢氯噻嗪氢氯噻嗪 氨氯地平氨氯地平+复方阿米洛利；非洛地平复方阿米洛利；非洛地平+氢氯噻嗪氢氯噻嗪；A+C或或 卡托普利卡托普利+尼群地平；尼群地平尼群地平；尼群地平+依那普利；依那普利； 氨氯地平氨氯地平+替米沙坦；替米沙坦； 氨氯地平氨氯地平+培哚普利；培哚普利；C+A

11、方案：方案： 硝苯地平硝苯地平+卡托普利；依那普利卡托普利；依那普利+硝苯地平；硝苯地平； 非洛地平非洛地平+卡托普利；卡托普利； 贝那普利贝那普利+氨氯地平；氨氯地平； 拉西地平拉西地平+依那普利；依那普利； 缬沙坦缬沙坦+氨氯地平；氨氯地平； 左旋氨氯地平左旋氨氯地平+氯沙坦；氨氯地平氯沙坦；氨氯地平+依那普利；依那普利； C+B方案：方案： 尼群地平尼群地平+阿替洛尔；硝苯地平阿替洛尔；硝苯地平+美托洛尔美托洛尔 氨氯地平氨氯地平+比索洛尔；比索洛尔； 非洛地平非洛地平+美托洛尔；美托洛尔； A+D或或 吲达帕胺吲达帕胺+卡托普利；卡托普利卡托普利；卡托普利+氢氯噻嗪氢氯噻嗪 氯沙坦氯沙

12、坦+氢氯噻嗪；氢氯噻嗪； 贝那普利贝那普利+氢氯噻嗪氢氯噻嗪D+A方案：方案： 缬沙坦缬沙坦+氢氯噻嗪；氢氯噻嗪； 厄贝沙坦厄贝沙坦+氢氯噻嗪氢氯噻嗪 吲达帕胺吲达帕胺+依那普利依那普利 吲达帕胺吲达帕胺+替米沙坦；替米沙坦；注：注： A：ACEI或或ARB；B：小剂量：小剂量阻滞剂；阻滞剂；C：钙拮抗剂（二氢吡啶类）；：钙拮抗剂（二氢吡啶类）；D：小剂量利尿剂；：小剂量利尿剂； ACEI：血管紧张素转换酶抑：血管紧张素转换酶抑制剂；制剂；ARB：血管紧张素：血管紧张素受体拮抗剂；受体拮抗剂； 此表此表7仅为范例，其它合理组合方案仍可使用。仅为范例，其它合理组合方案仍可使用。100908070

13、60504030201000369121518212427自治疗开始的时间（月）21%17%患者比率（%）固定复方制剂固定复方制剂2片药物同时服用片药物同时服用固定复方制剂较固定复方制剂较2 2片药物同服依从性高片药物同服依从性高ASCOT-BPLA: Treatment algorithm for BP targets19,342 patients4079 ywithU N T R E A T E DSBP 160 mmHg and/orDBP 100 mmHg ORT R E A T E D SBP 140 mmHg and/or DBP 90 mmHgIn each arm, pts w

14、ith total cholesterol 6.5 mmol/L randomized to atorvastatin (10 mg) or placebo daily(n = 10,297)Atenolol50 mgAmlo5 mgAmlo10 mgAtenolol100 mgAmlo 10 mg +peri 4 mgAmlo 10 mg +peri 8 mg(2 x 4 mg)Amlo 10 mg +peri 8 mg(2 x 4 mg) +doxa 4 mgAmlo 10 mg +peri 8 mg(2 x 4 mg) +doxa 8 mgAtenolol100 mg +BFZ 2.5

15、mg + K+ Atenolol100 mg +BFZ 2.5 mg + K+ + doxa 4 mgAtenolol100 mg +BFZ 1.25 mg + K+ Atenolol100 mg +BFZ 2.5 mg + K+ + doxa 8 mg5 Years or 1150 primary eventsBP medication titrated to achieve target: No diabetes: 140/90 mm Hg Diabetes: 130/80 mm HgSever PS et al. J Hypertens. 2001;19:1139-47.Amlo = a

16、mlodipine; Peri = perindopril; Doxa = doxazosin GITS (Gastrointestinal Transport System); BFZ = bendroflumethiazideASCOT-BPLA: Reductions in BP over timeAtenolol-based regimen*Amlodipine-based regimenDahlf B et al; ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906.Mean difference = 1.9, P 0.0001Time (ye

17、ars)Blood pressure(mm Hg)6010001.02.03.04.05.0Final visit (mean 5.7 SD 0.6, range 4.67.3) 00.51.52.53.54.55.580120140160180Mean difference = 2.7, P 0.0001Systolic BPDiastolic BP137.7136.179.277.4 BP*Atenolol 50100 mg bendroflumethiazide 1.252.5 mg/potassium prnAmlodipine 510 mg perindopril 48 mg prn

18、Secondary endpointsNonfatal MI (excluding silent)7.4 8.5+ fatal CHDTotal coronary endpoint14.6 16.8Total CV events and procedures 27.4 32.8 All-cause mortality13.9 15.5 CV mortality4.9 6.5 Fatal/nonfatal stroke6.2 8.1 Fatal/nonfatal HF2.5 3.0 Tertiary endpointsDevelopment of diabetes11.0 15.9 Develo

19、pment of renal impairment7.7 9.1 Rate/1000patient yearsAmlodipine-based*(n = 9639)Atenolol-based (n = 9618) 0.05 0.010.0001 0.05 0.001 0.001 NS 0.0001 0.05 PAmlodipine-based betterAtenolol-based better0.500.701.001.452.00ASCOT-BPLA: Additional reductions in group receiving the amlodipine-based regim

20、enUnadjusted risk reductionRate/1000patient yearsDahlf B et al; ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906.*Amlodipine 510 mg perindopril 48 mg prnAtenolol 50100 mg bendroflumethiazide 1.252.5 mg/potassium prnACCOMPLISH: 研究设计Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193ATitrated to achieve

21、 BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiencyACCOMPLISH收缩压变化mm HgMonth5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075PatientsACEI / HCTZN=5733CCB / ACEIN=5713*Mean values are taken at 30 months F/U visit129.3 mmHg130mmHg差值差值 0.7 mmHg p0.05*DBP: 71.1DBP

22、: 72.8重要终点的分析因不稳定性心绞痛入院因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术冠脉重建术心脏复苏后猝死心脏复苏后猝死Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population)Favors CCB / ACEIFavors ACEI / HCTZ中期 数据 Mar 08国家十一五科技计划：高血压综合防治研究国家十一五科技计划：高血压综合防治研究Chinese Hypertension Intervention EFficacy (

23、CHIEF) studyp 课题牵头单位：中国医学科学院阜外心血管病医院 p 指导委员会主席：刘力生 课题负责人： 王 文p 主要合作者：朱鼎良 林曙光 黄峻 等 180家单位p 研究立项资助： 国家科技部p 组织管理： 国家卫生部p 研究药品资助：东瑞制药公司-2W 0 2W 4W 2M 3M 6M 9M 12M 24M 36M Run-in period RandomizationA= 氨氯地平氨氯地平 （安内真安内真）; T= 替米沙坦替米沙坦 (安内强安内强)D= 复方盐酸阿米洛利复方盐酸阿米洛利（ 安利亚安利亚）CHIEF 研究方案A 2.5mg + T 40mgA 2.5mg +

24、D tabA 2.5mg + D 1 tabA 5mg +D1 tabAdd other antihypertensive agentsA 2.5mg + T80mgA 5mg + T 80mgAdd other antihypertensive agents W: week； M: monthSBP/DBP target140/90mmHg for general hypertensive130/80mmHg for diabetes or nephropathy(Dosage will be titrated for uncontrolled hypertension)Run-in 高血压

25、患者基线临床特征(1)CHIEF 研究血压下降趋势图两组8周时平均血压即已降到周时平均血压即已降到133/80mmHg（BP change）A+TA+DTO：2008/7/15SBP （mmHg）DBP (mmHg)CHIEF 血压控制率两组8周时的双期血压控制率均超过周时的双期血压控制率均超过70%（未加其他药），治疗（未加其他药），治疗3年血压控制率均超过年血压控制率均超过85%Control rateweeks80%70%CCB+替米沙坦CCB+利尿剂TO：2008/7/15主要终点事件主要终点事件 主要终点事件：主要终点事件：脑卒中：心梗脑卒中：心梗 = 5 ：1 心脑血管病死亡心脑血

26、管病死亡150例例 ； （肿瘤死亡（肿瘤死亡 65例）例）阶段研究结果 (1)1.该研究是国际上第一个初始该研究是国际上第一个初始CCB+ ARB联合降压治疗的大型随机试验；联合降压治疗的大型随机试验；2.该研究是国内第一个联合降压、适度该研究是国内第一个联合降压、适度调脂、生活方式综合干预高血压的临调脂、生活方式综合干预高血压的临床研究；床研究；3.这是我国大型高血压循证医学研究这是我国大型高血压循证医学研究, 为我国为我国高血压优化降压方案和指南修订提供依据高血压优化降压方案和指南修订提供依据。阶段研究结果 (2) 阶段资料分析提示本研究的初始低剂量阶段资料分析提示本研究的初始低剂量CCB

27、为基础为基础的组合降压方案是可行的；的组合降压方案是可行的； 降压治疗效果好，研究药物治疗降压治疗效果好，研究药物治疗8周，血压较前下降周，血压较前下降24/12mmHg； 副作用少，头痛、水肿发生率较低；副作用少，头痛、水肿发生率较低； 随机治疗随机治疗8周，血压控制率超过周，血压控制率超过70%；治疗；治疗12周达周达80%，3年维持年维持85%； 研究药品（安内真、安内强、安利亚）均为国产研究药品（安内真、安内强、安利亚）均为国产, 价价格便宜格便宜, 为多数城镇高血压患者接受为多数城镇高血压患者接受,有推广价值；有推广价值；三项试验治疗组用药比较三项试验治疗组用药比较试验试验氨氯地平氨

28、氯地平联合药联合药 血压血压ASCOT510mg培哚普利培哚普利 48mg 136/77ACCOMPLISH 510mg贝那普利贝那普利 2040mg130/73CHIEF2.55mg替米沙坦替米沙坦 40-80mg130/80对象：对象： 高血压伴心血管危险因素高血压伴心血管危险因素方法：随机对照试验方法方法：随机对照试验方法样本：样本： 10000 例例终点：心血管事件终点：心血管事件随访随访: 45 年年优化联合治疗方案的证据优化联合治疗方案的证据 D+ACEIHYVET, ADVANCE ARB+DLIFE，VALUE D+CCBFEVER CCB+ACEIASCOT, ACCOMPL

29、ISH CCB+ARBCHIEF CCB+BK-孙宁玲主编孙宁玲主编 .高血压治疗学高血压治疗学.北京北京;人民卫生出版社人民卫生出版社:2009ARB+D复方制剂：复方制剂：安博诺安博诺(厄贝沙坦厄贝沙坦/氢氯噻嗪氢氯噻嗪) 抑制醛固酮释放抑制醛固酮释放促进排促进排Na+促进水、促进水、Na+排泄排泄降低血容量降低血容量厄贝沙坦厄贝沙坦/氢氯噻嗪氢氯噻嗪)治疗治疗9个月个月厄贝沙坦厄贝沙坦/氢氯噻嗪治疗氢氯噻嗪治疗3个月个月安博诺安博诺治疗各级高血压疗效显著治疗各级高血压疗效显著血压降低值血压降低值(mmHg)舒张压舒张压收缩压收缩压-35.7-20.5-16.4-44.0-8.6-10.4

30、-15.4-18.617. Schrader J, et al. Clin Drug Investig. 2007;27(11):783-96舒张压舒张压舒张压舒张压收缩压收缩压收缩压收缩压-11.8-14.6-28.7-23.5轻度高血压轻度高血压收缩压收缩压140-159mmHg或舒张压或舒张压90-99mmHg中度高血压中度高血压收缩压收缩压160-179mmHg或舒张压或舒张压99-109mmHg重度高血压重度高血压收缩压收缩压180 mmHg或舒张压或舒张压110mmHgl谷峰比值谷峰比值(T/P比值比值)：是指药物降压的谷效应值与峰效应值之间的比值，是长效降压的判断指标。：是指药物

31、降压的谷效应值与峰效应值之间的比值，是长效降压的判断指标。l谷峰比值大于谷峰比值大于50%的药物才能在的药物才能在24小时内持续作用。小时内持续作用。l美国美国FDA要求将要药物的谷峰比值大于要求将要药物的谷峰比值大于50%才能采用才能采用1天天1次的给药方式。次的给药方式。20. Coca A et al. Clin Ther 2003;25 28492864谷峰比值谷峰比值(%)安博诺安博诺24小时持久平稳降压小时持久平稳降压谷峰比值谷峰比值(T/P)高高安博诺安博诺24小时持久平稳降压小时持久平稳降压平滑指数高平滑指数高20. Coca A et al. Clin Ther 2003;2

32、5 284928641801801601401201008060012345678910 11 12 13 1415 16 17 18 1920 21 2223(服药后小时服药后小时)所有活性药物在所有时间点上与安慰剂相比所有活性药物在所有时间点上与安慰剂相比 P0.01安慰剂安慰剂厄贝沙坦厄贝沙坦 300mg/氢氯噻嗪氢氯噻嗪 12.5mg收缩压收缩压(mmHg)舒张压舒张压(mmHg)SBP SI=7.8DBP SI=6.4中国人群中国人群安博诺治疗降压达标率达安博诺治疗降压达标率达94%以上以上舒张压90 mmHg 患者比例(%)治疗治疗2周周治疗治疗4周周治疗治疗8周周21. 孙宁玲孙宁玲, 等等. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志, 2005, 33(7): 618-621. N=1,006血压达标率血压达标率6个月个月 12个月个月 24个月个月23. Littlejohn T et al, Clin Exp Hypertens.1999;21:1273-1295安博诺安博诺