周盛年—2010脑卒中十大研究进展

1、2010脑卒中十大研究进展脑卒中十大研究进展山东大学齐鲁医院神经内科山东大学齐鲁医院神经内科周盛年周盛年139 5315 3555美国卒中协会（美国卒中协会（ASA）2010卒中十大研究进展卒中十大研究进展缺血性卒中的溶栓治疗：时间就是大脑脑血管微栓子清除的新机制：栓子外渗颈动脉狭窄的非药物治疗：颈动脉成形和支架术还是颈动脉内膜剥脱术？卒中医疗质量管理：百万病例树立的里程碑INTERSTROKE研究：确定卒中十大危险因素经颅多普勒超声（TCD）微栓子监测：无症状颈动脉栓子的意义缺血性卒中的康复：机器人时代的到来动脉瘤的基因研究：从理解到治疗抑制早期血肿扩大：脑出血急性期降压治疗运动预防卒中一、

2、缺血性卒中的溶栓治疗：时间就是大脑一、缺血性卒中的溶栓治疗：时间就是大脑溶栓治疗是缺血性卒中急性期治疗最重要的手段：传统的时间窗为3小时，源于对包括美国国力神经疾病和卒中研究院（NINDS）重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）研究在内的六个研究的荟萃分析，具有循证医学的一级证据。自2008年欧洲急性卒中协作组研究（ECASSECASS）发表后，各国指南相继把3h变成4.5h，但缺乏循证医学的一级证据缺乏循证医学的一级证据。2010年发表于Lancet杂志关于静脉溶栓的汇总分析提供了循证医学的一级证据。文章对包括NINDSNINDS、平面回波成像溶栓评价试验、阿替普酶急、平面回波成像溶栓评价试

3、验、阿替普酶急性缺血性卒中溶栓治疗研究、性缺血性卒中溶栓治疗研究、ECASSECASS研究研究等8个静脉rt-PA溶栓试验进行汇总分析。患者总数达3670例，安慰剂组1820例， rt-PA组1850例Lancet，2010,375:1695-1703 结果显示，改良Rankin评分（mRs）、治疗死亡率、联合终点和颅内出血并发症，都是以都是以270min270min（即（即4.5h4.5h）为截断）为截断点点 因此，基于临床和计算机断层扫描（CT）平扫选择地缺血性卒中患者，在发病在发病4.5h4.5h内可以从内可以从rt-PArt-PA治疗中获益治疗中获益 汇总分析的结果提示，为达到治疗获益

4、最大化，应该采取所有努力以缩短二、脑血管微栓子清除的新机制二、脑血管微栓子清除的新机制 栓子外渗栓子外渗血管内栓子的最终归宿最终归宿：导致血管闭塞和破碎消失。破碎后如何消失？过去认为是被冲刷掉或发生纤维蛋白溶解，但似乎不能解释栓子清除的全部。2010年发表在Nature杂志的研究使用双光子显微镜双光子显微镜发现，未能溶解的微栓子经血管壁被排出到周围组织微栓子经血管壁被排出到周围组织。栓子外渗导致血流重建，血管再通。栓子被清除时候，先有内皮重构，后出现栓子的外渗。内皮细胞重构是一个主动过程内皮细胞重构是一个主动过程Nature,2010,465:478-482给小鼠注射荧光标记的微栓子后，用双光

5、子显微镜在活体经颅成像2-7天内，血管外发现栓子 药物抑制基质金属蛋白酶2（MMP-2）和MMP-9可以减少栓子外渗。 老年大鼠的栓子外渗延缓，可导致永久性组织缺氧、突触破坏和细胞坏死。 这种保护机制的下降在微血管病理学、卒中后恢复、老年这种保护机制的下降在微血管病理学、卒中后恢复、老年相关认知下降的应用上具有重要意义相关认知下降的应用上具有重要意义 栓子被内皮主动外渗的途径: 一方面是化学作用一方面是化学作用，内皮细胞有粘附受体，化学作用引起受体激活， 另一方面是物理作用另一方面是物理作用，血管堵塞后，局部血流动力学改变，激活流敏感的离子通道。然后微栓子被胞吞，排出到血管周围腔隙中，进而被炎

6、症细胞吞噬和水解栓子进入脑血管有两个不同的清除机制，一是被冲刷掉，另一个是主动外渗，两个机制在不同时间起作用两个机制在不同时间起作用三、颈动脉狭窄的非药物治疗：颈动脉成形和支架术？还是颈动脉内膜剥脱术？传统的治疗方式颈动脉内膜剥脱术（CEA）之后出现颈动脉成形和支架术（CAS）2010年年NEJM杂志发表颈动脉血管再通内膜剥脱术与杂志发表颈动脉血管再通内膜剥脱术与支架比较研究支架比较研究（CREST）的结果，非外科高危人群，前瞻、的结果，非外科高危人群，前瞻、多中心、随机对照试验、盲法判定，即开放的盲法试验。多中心、随机对照试验、盲法判定，即开放的盲法试验。CAS组组1262例，例，CEA组组

7、1240例。例。主要终点采用卒中、心肌梗死、围手术期死亡加同侧卒中作为联合终点，结果发现两组主要终点无统计学差异 。N Engl J Med,2010, 363：11-12 CREST研究研究显示，CEA和CAS有相同的净预后；尽管各自风险不同，但CAS有较低的心肌梗死发生率，CEA有较低的卒中风险；年轻患者（70岁以下）接受CAS获益更多，年长患者（70岁以上）接受CEA获益更多。 几个随机对照试验的荟萃分析显示，对于症状性患者 短期疗效CEA优于CAS， 中期疗效两者无统计学差异， 长期疗效二者可能有相同的临床预后。Lancet,2010,376:1062-1063 四、卒中医疗质量管理：

8、百万病例树立的里程碑 全球最成功的卒中医疗质量改进项目“跟着指南走”（Get With the Guidelines，GWTG） 这个项目启动于2003年，由AHA/ASA发起，历时7年，参与医院1392家，纳入病例数超过100万，Circulation-Cardiovascular Quality and Outcomes发表了百万病历发表了百万病历总结，总结了总结，总结了100万病例万病例7年来临床医疗关键绩效指标的年来临床医疗关键绩效指标的变化变化 Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2010,3:291-302这些绩效指标的变化使得美国卒中在院死亡率大幅度下降。

9、GWTG研究其他发现： 不同种族患者接受治疗有所差别： 接受溶栓和AF抗凝黑人比白人低16%。 接受深静脉血栓预防和出院时抗栓药物黑人比白人低12%。 接受早期抗栓黑人比白人低9%。 接受戒烟建议黑人比白人和西班牙人低15%。 总体黑人接受无缺陷治疗比白人低10%， 提示黑人接受循证医疗处理比白人和西班牙人低。 但在2003-2008年6年间所有种族医疗质量改善了3倍Circulation,2010,122:1496-1504 Stroke,2010,41:1431-1439 Stroke,2010,41:1573-1578 Circulation,2010,121:1492-1501 基于不

10、同指标，发表了2个死亡预测模型图 一个基于除美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）之外的其他指标 另一种基于包括NIHSS在内的主要临床指标，有待其他人群的信度和效度验证。五、INTERSTROKE研究：确定卒中十大危险因素Lancet,2010,376:112-123六、经颅多普勒超声（TCD）微栓子监测：无症状颈动脉栓子的意义2010年发表了了无症状颈动脉栓子研究（无症状颈动脉栓子研究（ACES），是卒中微栓子监测的第一个前瞻性研究。评价微栓子信号能否预测卒中风险以及微栓子监测对于整个结局的影响。这个研究还把过去小的研究做了荟萃分析。结果显示，TCD上无症状栓子既可见于有高卒中/TIA风

11、险的无症状狭窄患者，也可以见于低风险的患者。提示提示TCD上微栓子信号有助于选择能从上微栓子信号有助于选择能从CEA获益的无症狭窄患者获益的无症狭窄患者 Lancet Neurol,2010,9:663-671七、缺血性卒中的康复：机器人时代的到来 卒中康复治疗的重要性不言而喻，正确的康复治疗可以大大提高卒中治疗效果，减少卒中的致残， 然而有限的康复师使得卒中一对一的康复训练大多数停留在康复相关的研究中，能否使得大多数卒中患者得到一对能否使得大多数卒中患者得到一对一康复训练的机会，机器人辅助康复为这一理想提供了可一康复训练的机会，机器人辅助康复为这一理想提供了可能。能。 2010年发表了美国退

12、伍军人医院机器人试验，这项研究使用美国麻省理工学院的机器人MIT-MANUS， 用于辅助慢性卒中患者做各种基本的肌肉训练。 研究规模很小，可以说是一项探索性试验。 研究显示，上肢残疾的卒中患者，与常规治疗和强化康复相关，机器人辅助康复不能改善机器人辅助康复不能改善12周的功能恢复，在周的功能恢复，在36周时尽管不优于强化治疗，但优于常规治疗。这意味着一周时尽管不优于强化治疗，但优于常规治疗。这意味着一个康复新时代的到来个康复新时代的到来N Engl J Med,2010,362 :1772-1783八、动脉瘤的基因研究：从理解到治疗 动脉瘤性蛛网膜下腔出血是重要的脑血管病类型 动脉瘤的病因和发

13、病机制相对单纯，表型单一，动脉瘤的病因和发病机制相对单纯，表型单一，是研究脑血管病基因的良好模型是研究脑血管病基因的良好模型 2010年发表了一项动脉瘤基因的重大研究一项动脉瘤基因的重大研究，这项研究包括来自欧洲和日本的动脉瘤患者5891例以及14181例对照，采用全基因组关联研究（GWAS）。 发现和动脉瘤相关的发现和动脉瘤相关的3个新位点个新位点：18q11.2（临近RBBP8）（OR=1.22，P=1.110-12）、13q13.1(STARD13/KL)( OR=1.20，P=2.510-9）、10q24.32上的富基因区（OR=1.29，P=1.210-9）。同时验证了既往发现的两个

14、位点同时验证了既往发现的两个位点： 8q11.23-q12.1（毗邻SOX17）（OR=1.28，P=1.310-12）、9p21.3(CDKN1A/B)( OR=1.31，P=1.510-22）。 这些致病基因在细胞周期中起重要作用，从而影响参与血这些致病基因在细胞周期中起重要作用，从而影响参与血管形成和修复的祖细胞群的增殖和衰老管形成和修复的祖细胞群的增殖和衰老 。Nat Gener,1010,42 :420-425 以往遗传病找不到药物治疗方式以往遗传病找不到药物治疗方式，人们都寄希望于转基因技术，用基因疗法或者转基因的干细胞疗法预防和治疗遗传病。 2010年发表的用药物治疗基因突变导致

15、的动脉瘤给先天用药物治疗基因突变导致的动脉瘤给先天疾病的治疗开辟了另外一条思路疾病的治疗开辟了另外一条思路。 赛利洛尔（受体阻滞剂）预防血管性Ehlers-Danlos综合征心血管事件研究（BBEST）结果显示，赛利洛尔可以减少血管性Ehlers-Danlos综合征（一种先天性结缔组织发育不全综合征）的临床事件Lancet,2010,376:1476-1484建议可以将赛利建议可以将赛利洛尔作为预防血洛尔作为预防血管性管性Ehlers-Danlos综合征发综合征发生主要并发症生主要并发症（夹层或破裂）（夹层或破裂）的措施。的措施。仍需进一步研究不同临床表现和不同突变类型的临床疗效。九、抑制早期

16、血肿扩大：脑出血急性期降压九、抑制早期血肿扩大：脑出血急性期降压治疗治疗 早期血肿扩大是脑出血重要的特征，发生率大约为1/3，是死亡和致残的重要决定因素，也是重要的治疗靶点 血压升高是血肿扩大的决定因素，因此通过降低血压来抑血压升高是血肿扩大的决定因素，因此通过降低血压来抑制血肿扩大抑制是脑出血治疗的重要指导思想制血肿扩大抑制是脑出血治疗的重要指导思想 2010年公布了两项与之相关的临床试验 第一项临床试验被称为急性脑出血降血压治疗试验（ATACH）这是一项传统期临床试验，是剂量递增的多中心前瞻性研究。 选择研究对象是脑出血发病6小时内，收缩压170mmHg。治疗选择静脉点滴尼卡地平。将研究对

17、象分3组： 第一组收缩压达170200mmHg， 第二组收缩压达140170mmHg， 第三组收缩压达110140mmHg。 三组患者分别为18、20和22例，结果显示结果显示7例患者神经功例患者神经功能恶化，其中第一组能恶化，其中第一组4例、第二组例、第二组1例、第三组例、第三组2例。例。 3个月死亡分别是个月死亡分别是3例（例（17%）、）、2例（例（10）和）和5例例（23%）。神经恶化和严重不良反应低于原来预定水平，三个月死亡低于原来预定 这一结果奠定了脑出血降压治疗的大型临床试验-ATACH的基础。Crit Care Med,2010,38 :637-648 另一项临床降压研究是急性

18、脑出血强化降压试验急性脑出血强化降压试验（INTRACT），这项由澳大利亚乔治中心设计的研究包括了部分中国病例。 研究显示，早期强化降压可以抑制脑出血72h的血肿扩大，但是对周围水肿没有抑制作用。 收缩压降低达到收缩压降低达到130140mmHg之间，对脑出血扩大提供之间，对脑出血扩大提供最大保护最大保护Stroke,2010,41:307-312Hyperension,2010,56:852-858十、运动预防卒中十、运动预防卒中 运动预防卒中已经被列入各国指南中去，尤其是一级预防指南，但是2010年公布女性健康研究（WHS）中有关于运动预防卒中的分析让人耳目一新。 这项研究共包括45岁以上美国女性39315例，这些研究对象在基线和随访36、72、96、125和149个月自我报告运动时间、方式、强度、平均随访平均随访11.9年年。 随访期间579例女性发生卒中（473例为缺血性卒中，102例出血性卒中，4例类型不明） 研究显示，闲暇时间体力活动200、200599、6001499和1500kCal/周，其