COX抑制剂的安全性

1、一、药品不良反应一、药品不良反应 的基本概念及相关内容的基本概念及相关内容Adverse drug reactionsMED MED 极量极量 MLDMLD与此类不良反应有关的药物：喹尼丁、磺胺药、与此类不良反应有关的药物：喹尼丁、磺胺药、呋喃坦丁、丙磺舒、氯霉素、呋喃坦丁、丙磺舒、氯霉素、PAS砜类、亚甲兰等砜类、亚甲兰等乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶比如黄种人和白种人体内乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶比如黄种人和白种人体内乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的种类不同，白种人饮酒后体内乙醇转化为乙醛的的种类不同，白种人饮酒后体内乙醇转化为乙醛的速度比黄种人慢，而乙醛转变为乙酸的速度却比黄速度比黄种

2、人慢，而乙醛转变为乙酸的速度却比黄种人快。故与白种人相比，黄种人体内乙醛易堆积，种人快。故与白种人相比，黄种人体内乙醛易堆积，因而对酒精敏感，这是中国人易醉酒，易产生酒精因而对酒精敏感，这是中国人易醉酒，易产生酒精中毒的根本原因。中毒的根本原因。酒中的乙醇酒中的乙醇肝脏肝脏乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醛乙醛肝脏肝脏乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶乙酸乙酸当乙醇转化很快，而乙醛不能很快转化成乙酸时，则当乙醇转化很快，而乙醛不能很快转化成乙酸时，则会发生乙醛堆积，超过一定量时就会发生酒精中毒，会发生乙醛堆积，超过一定量时就会发生酒精中毒，也是人们常说的也是人们常说的“醉酒醉酒” B类类 A类类 B类特异质类特异质（

3、过敏反应）（过敏反应） （毒副作用）（毒副作用） （遗传）（遗传）剂量剂量 低低/正常正常 高高 正常正常持续时间持续时间 不定不定 短短 不定不定遗传性遗传性 可能可能 否否 显著显著代谢酶功能代谢酶功能 正常正常 正常正常 缺陷缺陷皮试皮试 + 肝功能肝功能 正常正常 ？ 正常正常家族性家族性 无无 无无 显著显著种族性种族性 无无 无无 有有动物实验动物实验 难难 易易 难难ADRADR发生率的表示方法发生率的表示方法 不良反应的发生率目前尚无统一的表示方法，国不良反应的发生率目前尚无统一的表示方法，国际医学科学组织委员会（际医学科学组织委员会（CIOMSCIOMS）推荐的表示方）推荐的

4、表示方法：法： 十分常见（十分常见（10%10%）常见（常见（1%10%1%10%，含，含1%1%） 偶见（偶见（0.1%1%0.1%1%，含，含0.1%0.1%）罕见（罕见（0.01%0.1%0.01%0.1%，含，含0.010.01）十分罕见（十分罕见（0.01%0.01%）明确ADR的责任 2004 2004年年3 3月月4 4日，中华人民共和国卫生部和国日，中华人民共和国卫生部和国家品药品监督管理局颁布的第家品药品监督管理局颁布的第7 7号令号令药品不良药品不良反应报告和监测管理办法反应报告和监测管理办法，明确规定，明确规定ADRADR不不是是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的医疗

5、纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。依据。 ADRADR质量事故质量事故 ADRADR医疗事故医疗事故 ADRADR个体差异个体差异ADRADR的报告的报告药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法中第一章第中第一章第二条明确规定二条明确规定“国家实行药品不良反应报告制度国家实行药品不良反应报告制度”。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应规定报告所发现的药品不良反应”第三章第十三条第三章第十三条“药品生产、经营企业和医疗卫生药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、

6、经机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写评价、处理，并填写药品不良反应药品不良反应/ /事件报告事件报告表表，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药新的或严重的药品不良反应应于发现之日起品不良反应应于发现之日起1515日内报告，死亡病历日内报告，死亡病历必须及时报告必须及时报告药品

7、的严重不良反应药品的严重不良反应药品严重不良反应是指因服用药品引起以下损害情形药品严重不良反应是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应：之一的反应：引起死亡引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷致癌、致畸、致出生缺陷对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对器官功能产生永久损伤对器官功能产生永久损伤导致住院或住院时间延长导致住院或住院时间延长药品不药品不良反应良反应报告表报告表ADRADR的因果关系评价的因果关系评价肯定肯定 Certain Certain 很可能很可能 ProbableProbable可能可能 PossiblePossible可疑可疑

8、SuspiciousSuspicious二、国外、国内药品二、国外、国内药品 不良反应监测情况不良反应监测情况19611961年年 反应停灾难反应停灾难19631963年年 WHOWHO号召各国建立药品不良反应监测号召各国建立药品不良反应监测中心，保护人民用药安全和身体健康中心，保护人民用药安全和身体健康19651965年年 瑞典积极响应瑞典积极响应WHOWHO号召，建立国家药号召，建立国家药品不良反应监测中心品不良反应监测中心19681968年年 世界有世界有1010个国家建立药品不良反应监个国家建立药品不良反应监测中心，制定测中心，制定WHOAWHOA国际药品监测计划国际药品监测计划197

9、01970年年 世界性大会正式决定在日内瓦设立国际药世界性大会正式决定在日内瓦设立国际药品监测中心品监测中心19781978年年 迁至瑞典乌普萨拉城，命名为迁至瑞典乌普萨拉城，命名为“世界卫生世界卫生组织国际药物监测中心组织国际药物监测中心”19971997年年 更名为更名为“乌谱萨拉监测中心乌谱萨拉监测中心”（Uppsala Uppsala Monitoring Centre UMC)Monitoring Centre UMC) 19681968年至年至19941994年全世界有年全世界有5656个国家先后参加了个国家先后参加了WHOWHO国际药物监测中心，中国已于国际药物监测中心，中国已于

10、19981998年成为该年成为该中心的正式成员国中心的正式成员国年份年份国家国家英文英文年份年份国家国家英文英文19681971美国美国澳大利亚澳大利亚加拿大加拿大丹麦丹麦德国德国爱尔兰爱尔兰荷兰荷兰新西兰新西兰瑞典瑞典英国英国挪威挪威U.S.AAustraliaCanada DenmarkGermanyIrelandNetherlandsNew ZealandSwedenUnited KingdomNorway19721973197419751976197719841986波兰波兰日本日本以色列以色列芬兰芬兰意大利意大利保加利亚保加利亚罗马尼亚罗马尼亚比利时比利时西班牙西班牙泰国泰国法国法国

11、PolandJapanIsraelFinlandItalyBulgariaRomaniaBelgiumSpainThailandFrance表表1 正式成员国及参加时间正式成员国及参加时间表1 正式成员国及参加时间（续）年份年份国家国家英文英文年份年份国家国家英文英文1987199019911992土耳其土耳其希腊希腊匈牙利匈牙利冰岛冰岛印度尼西亚印度尼西亚马来西亚马来西亚奥地利奥地利哥斯达黎加哥斯达黎加瑞士瑞士克罗地亚克罗地亚捷克捷克韩国韩国摩洛哥摩洛哥南非南非TurkeyGreeceHungaryIcelandIndonesiaMalaysiaAustriaCosta RicaSwitze

12、rlandCroatiaCzech RepublicKoreaMoroccoSouth Africa19931994199519961998葡萄牙葡萄牙新加坡新加坡斯洛伐克斯洛伐克坦桑尼亚坦桑尼亚突尼斯突尼斯阿根廷阿根廷古巴古巴阿曼阿曼菲律宾菲律宾委内瑞拉委内瑞拉智力智力中国中国爱沙尼亚爱沙尼亚印度印度PortugalSingaporeSlovakiaTanzaniaTunisiaArgentinaCubaOmanPhilippinesVenezuelaChileChinaEstoniaIndia表1 正式成员国及参加时间（续）年份年份国家国家英文英文年份年份国家国家英文英文1998 伊朗伊朗

13、墨西哥墨西哥俄罗斯俄罗斯IranMexicoRussia19981999津巴布韦津巴布韦斐济斐济越南越南ZimbabweFijiVietnam国家国家英文英文国家国家英文英文亚美尼亚亚美尼亚塞浦路斯塞浦路斯埃及埃及马其顿马其顿ArmeniaCyprusEgyptMacedonia巴基斯坦巴基斯坦斯里兰卡斯里兰卡南斯拉夫南斯拉夫PakistanSri LankaYugoslavia表2 非正式成员国WHO公告 “全球有全球有1/71/7的人不是死于自然衰老或疾病，而的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约是死于不合理用药，此外，在患者中约1/31/3的人的人是死于不合理用

14、药。是死于不合理用药。现在现在UMC(UMC(瑞典乌普萨那不良反应监测中心瑞典乌普萨那不良反应监测中心) )每每季度收到季度收到20002000个个药品的不良反应报告。药品的不良反应报告。 近几年由于药品不良反应撤出市场的药品 药物名称药物名称商品名商品名作用类别作用类别上市公司上市公司上市上市时间时间撤出撤出时间时间芬氟拉明芬氟拉明Fenfluramine右芬氟拉明右芬氟拉明Dexfenfluramine特非那定特非那定Terfenadine米贝拉地耳米贝拉地耳Mibefradil阿司咪唑阿司咪唑Astemizole曲格列酮曲格列酮troglitazoneObedrexIsomeride敏迪

15、敏迪Seldane,TeldanePosicor息斯敏息斯敏HismanalRezulin食欲抑制食欲抑制食欲抑制食欲抑制H1受体拮抗受体拮抗剂剂钙拮抗剂钙拮抗剂H1受体拮抗受体拮抗剂剂胰岛素增敏胰岛素增敏剂剂法国法国Servier美国美国Interneuron美国美国Merrel DowRoche比利时比利时Janssen美国美国Warner-Ayerst95.6.1496.4.2995.5.897.6.2088.12.1997.1.2997.6.1797.9.1598.2.2798.6.899.6.1800.3.2药物名称药物名称商品名商品名作用类别作用类别上市公司上市公司上市上市时间时间

16、撤出撤出时间时间西沙必利西沙必利Cisapride阿洛司琼阿洛司琼Alosetron格帕沙星格帕沙星Grepafloxacin溴芬酸钠溴芬酸钠Bromfenac Sodium西立伐他汀西立伐他汀Cerivastatin罗非昔布罗非昔布Rofecoxib普瑞博斯普瑞博斯Propulsid洛曲尼斯洛曲尼斯LotronexRaxarDuract拜斯亭拜斯亭Baycol万络万络Vioxx胃动力促进胃动力促进剂剂5-HT3受体拮受体拮抗剂抗剂喹诺酮类抗喹诺酮类抗感染药感染药镇痛剂镇痛剂HMG-CoA还还原酶抑制剂原酶抑制剂COX-2抑制抑制剂剂比利时比利时Janssen英国英国Glaxo-Wellcom

17、e日本大冢制药日本大冢制药英国英国Glaxo-Wellcome美国美国Wyeth-Ayerst德国德国Bayer美国美国Merck00.2.2900.2.997.11.697.11.697.7.1599.500.7.400.11.2899.11.198.6.2201.8.804.9.30罗非昔布（万络）罗非昔布（万络） 20042004年年9 9月月3030日，万络（罗非昔布）撤出全球市场日，万络（罗非昔布）撤出全球市场20002000年年VIGORVIGOR研究（万络胃肠道终点研究）：意外发研究（万络胃肠道终点研究）：意外发现罗非昔布与萘普生相比，可增加栓塞性心血管事现罗非昔布与萘普生相比，

18、可增加栓塞性心血管事件的发生率件的发生率当时以罗非昔布组原患心梗者较多，萘普生具有抑当时以罗非昔布组原患心梗者较多，萘普生具有抑制制TXATXA2 2和血小板聚集的心脏保护作用等原因来解释和血小板聚集的心脏保护作用等原因来解释两组的差别，未对其不良反应给予足够的认识两组的差别，未对其不良反应给予足够的认识罗非昔布罗非昔布 20012001年，年，FDAFDA要求罗非昔布在说明书中加入黑框警要求罗非昔布在说明书中加入黑框警告，提醒有心血管病者慎用等。制药公司也把治告，提醒有心血管病者慎用等。制药公司也把治疗剂量定为日剂量疗剂量定为日剂量25mg25mg20042004年年APPROVEAPPRO

19、VE研究（万络预防腺瘤性息肉研究）：研究（万络预防腺瘤性息肉研究）：评估罗非昔布对有结、直肠腺瘤患者评估罗非昔布对有结、直肠腺瘤患者156156周（周（3 3年）年）后预防大肠内腺瘤息肉复发的效果。在治疗后预防大肠内腺瘤息肉复发的效果。在治疗1818个月个月后，罗非昔布（后，罗非昔布（25mg25mg/ /日）发生心血管事件的危险日）发生心血管事件的危险性比安慰剂高性比安慰剂高2 2倍。因此该研究提前终止，这也是倍。因此该研究提前终止，这也是该药撤出市场的直接原因该药撤出市场的直接原因罗非昔布罗非昔布 SolomanSoloman等分析结果：罗非昔布发生心肌梗死等分析结果：罗非昔布发生心肌梗死

20、（AMIAMI）的风险比未用的风险比未用NSAIDNSAIDS S者和用塞来西布者高，者和用塞来西布者高，尤其是在服用尤其是在服用3 3个月内最为明显个月内最为明显GrahamGraham等分析结论：罗非昔布日剂量等分析结论：罗非昔布日剂量25mg25mg时，时，AMIAMI和心源性猝死的风险为安慰剂组的和心源性猝死的风险为安慰剂组的3 3倍，日剂倍，日剂量量25mg25mg风险亦高于塞来昔布风险亦高于塞来昔布塞来昔布（西乐葆）塞来昔布（西乐葆） 一些基础研究和循证资料支持其不引发或很少发一些基础研究和循证资料支持其不引发或很少发生心血管不良事件生心血管不良事件美国哈佛大学医学院美国哈佛大学医

21、学院Lee.S.SimonLee.S.Simon教授认为不同教授认为不同COX-2COX-2抑制剂对心血管事件的不同影响，可能是由于其抑制剂对心血管事件的不同影响，可能是由于其药物分子结构、药代动力学和药效学不同造成的药物分子结构、药代动力学和药效学不同造成的罗非昔布属于砜类化合物，体内分布相对局限，罗非昔布属于砜类化合物，体内分布相对局限，半衰期大于半衰期大于1717小时；塞来昔布是磺胺类药物，含小时；塞来昔布是磺胺类药物，含有磺胺基团，分布较广泛，半衰期大约为有磺胺基团，分布较广泛，半衰期大约为11 11小时小时 塞来昔布塞来昔布 20042004年年11 11月月2020日在日本东京召开

22、的亚太地区日在日本东京召开的亚太地区COX-2COX-2抑抑制剂心血管论坛上，专家就制剂心血管论坛上，专家就COX-2COX-2抑制剂的心血管抑制剂的心血管安全性进行讨论安全性进行讨论认为塞来昔布不同于罗非昔布具有良好的心血管认为塞来昔布不同于罗非昔布具有良好的心血管安全性是由于它们的理化性质不同，塞来昔布脂安全性是由于它们的理化性质不同，塞来昔布脂溶性好，有稳定细胞膜作用，而罗非昔布水溶性溶性好，有稳定细胞膜作用，而罗非昔布水溶性较好，表现出对细胞膜有破坏作用较好，表现出对细胞膜有破坏作用推测由此可使更多的氧化自由基进入细胞内，从推测由此可使更多的氧化自由基进入细胞内，从而影响血管内皮功能而

23、内皮功能受损是导致心血而影响血管内皮功能而内皮功能受损是导致心血管疾病的重要因素管疾病的重要因素塞来昔布塞来昔布 20042004年年1212月月1717日，辉瑞公司公布了一项由美国国家日，辉瑞公司公布了一项由美国国家癌症研究所关于癌症研究所关于“塞来昔布预防结肠息肉新用途塞来昔布预防结肠息肉新用途实验（实验（APCAPC实验）实验）”的研究结果：与安慰剂组相比，的研究结果：与安慰剂组相比，服用服用400mg400mg和和800mg800mg塞来昔布塞来昔布3333个月后能使心脏病和个月后能使心脏病和中风的发病率增加中风的发病率增加2.52.5倍和倍和3.43.4倍。此项实验结果与倍。此项实验

24、结果与罗非昔布类似罗非昔布类似 伐地昔布（商品名伐地昔布（商品名Bextra Bextra ） 也被发现存在增高心血管事件的风险也被发现存在增高心血管事件的风险在在15001500例接受过冠状动脉移植旁路术例接受过冠状动脉移植旁路术（CABGCABG）的患的患者中观察到心血管事件包括血栓栓塞（心肌梗死者中观察到心血管事件包括血栓栓塞（心肌梗死、心脏病发作）、脑血管意外（中风）、深静脉、心脏病发作）、脑血管意外（中风）、深静脉血栓形成、肺动脉栓塞等血栓形成、肺动脉栓塞等伐地昔布的说明书做了修改，其中禁忌征一项下伐地昔布的说明书做了修改，其中禁忌征一项下用黑体警告：该药不适用于接受过用黑体警告：该

25、药不适用于接受过CABGCABG手术的患手术的患者者20042004年年1212月月2323日，美国日，美国FDAFDA从保护公众用药安全的角从保护公众用药安全的角度出发，建议限制使用包括选择性度出发，建议限制使用包括选择性COX-2COX-2抑制剂在抑制剂在内的内的NSAIDNSAIDS S建议中指出建议中指出COX-2COX-2抑制剂适用于有胃肠道出血风险抑制剂适用于有胃肠道出血风险的患者，以及对非选择性的患者，以及对非选择性NSAIDNSAIDS S类药品不耐受或使类药品不耐受或使用非选择性用非选择性NSAIDNSAIDS S类药品疗效不佳的患者类药品疗效不佳的患者医生在开具处方时应权衡

26、患者用药利弊，充分考医生在开具处方时应权衡患者用药利弊，充分考虑患者可能发生心血管事件或其他与虑患者可能发生心血管事件或其他与NSAIDNSAIDS S药物相药物相关的风险关的风险消费者在使用消费者在使用NSAIDNSAIDS S时应严格依据说明书要求使用时应严格依据说明书要求使用，如果使用时间超过，如果使用时间超过1010天，应咨询医生天，应咨询医生20052005年年2 2月月16-1816-18日，美国日，美国FDAFDA专家委员会召开听证会专家委员会召开听证会，就，就COX-2COX-2抑制剂是否可市场销售进行投票表决抑制剂是否可市场销售进行投票表决 表决结果：表决结果：v3131票赞

27、成票赞成1 1票反对，建议塞来昔布可继续市场销售票反对，建议塞来昔布可继续市场销售v1717票赞成票赞成1313票反对票反对2 2票弃权，建议伐地昔布可继续市票弃权，建议伐地昔布可继续市 场销售场销售v1717票赞成票赞成1515票反对，建议罗非昔布可继续上市销售票反对，建议罗非昔布可继续上市销售多数专家认为这多数专家认为这3 3种种COX-2COX-2抑制剂有致心血管不良反应抑制剂有致心血管不良反应的作用，但益处大于危险，其不良反应与剂量有关的作用，但益处大于危险，其不良反应与剂量有关罗非昔布的剂量越大，心血管不良反应越严重罗非昔布的剂量越大，心血管不良反应越严重塞来昔布剂量塞来昔布剂量20

28、0mg200mg不引起心脏不良反应不引起心脏不良反应关于伐地昔布的信息不多，表明使用小剂量无危险关于伐地昔布的信息不多，表明使用小剂量无危险FDAFDA承诺会尽快讨论，通常会采纳专家委员会的建议承诺会尽快讨论，通常会采纳专家委员会的建议欧盟也在欧盟也在20052005年年2 2月月1717日发表声明限制使用日发表声明限制使用COX-2COX-2抑抑制剂，并提出一些具体的安全措施制剂，并提出一些具体的安全措施如缺血性心脏病或卒中病人禁忌使用所有如缺血性心脏病或卒中病人禁忌使用所有COX-2COX-2抑抑制剂制剂有心脏病危险因素和外周动脉疾病的病人使用有心脏病危险因素和外周动脉疾病的病人使用COX

29、-COX-2 2抑制剂要谨慎，建议医师使用最低有效剂量，病抑制剂要谨慎，建议医师使用最低有效剂量，病程尽可能缩短等程尽可能缩短等 19711971年，年，COXCOX理论认为：理论认为：NSAIDNSAIDS S通过抑制通过抑制COXCOX，阻止花，阻止花生四烯酸转变为前列腺素生四烯酸转变为前列腺素前列腺素是一种炎症介质，又具有生理功能前列腺素是一种炎症介质，又具有生理功能2020世纪世纪9090年代，研究者发现年代，研究者发现COXCOX存在存在2 2种异构体：种异构体： COX-1COX-1 和和 COX-2COX-2COX-1COX-1是生理酶，维持生理平衡是生理酶，维持生理平衡COX-

30、2COX-2是诱导酶，参与炎症反应是诱导酶，参与炎症反应NSAIDNSAIDS S都不同程度的抑制都不同程度的抑制COX-1COX-1和和COX-2COX-2，治疗效果是，治疗效果是由于对由于对COX-2COX-2的抑制，而其常见的胃肠道不良反应及的抑制，而其常见的胃肠道不良反应及肾脏毒性是肾脏毒性是COX-1COX-1被抑制的表现被抑制的表现选择性选择性COX-2COX-2抑制剂与传统的抑制剂与传统的NSAIDNSAIDS S相比具有较高的相比具有较高的安全性安全性过去认过去认为为COX-2COX-2除在诱导下作为病理酶引起炎症、疼痛、发热除在诱导下作为病理酶引起炎症、疼痛、发热和异常调节外

31、，还参与组织修复，维持生殖系统、和异常调节外，还参与组织修复，维持生殖系统、脑、肾、心、肺等器官的生理功能及肾的发育，并脑、肾、心、肺等器官的生理功能及肾的发育，并且对慢性炎症还有抗炎作用且对慢性炎症还有抗炎作用COX-1COX-1作为生理性酶除具有保护胃黏膜、激活血小板作为生理性酶除具有保护胃黏膜、激活血小板及维持肾功能的作用外，还参与巨噬细胞分化及维持肾功能的作用外，还参与巨噬细胞分化COX-1COX-1、COX-2COX-2在人体内的功能是互相重叠的在人体内的功能是互相重叠的 目前认目前认为为炎症：炎症：最初认为最初认为COX-1COX-1不参与炎症，而现在研究表不参与炎症，而现在研究表

32、明，明，COX-1COX-1不仅参与炎症并有加重炎症的作用；而不仅参与炎症并有加重炎症的作用；而COX-2COX-2似乎主要参与早期炎症，而在慢性炎症阶段似乎主要参与早期炎症，而在慢性炎症阶段反而有抗炎作用反而有抗炎作用肾：肾：COX-2COX-2在肾皮质有表达并参与肾素释放，而不在肾皮质有表达并参与肾素释放，而不是是COX-1COX-1；COX-2COX-2还会影响肾脏的发育还会影响肾脏的发育花生四烯酸的代谢PLA2 Cox心血管：心血管：血管平滑肌和血小板中有血管平滑肌和血小板中有COX-1COX-1的表达。的表达。选择性选择性COX-2COX-2抑制剂对抑制剂对COX-1COX-1无影响

33、，故不抑制血小无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性板功能，但可阻断全身性PGI PGI 2 2的产生，从而打破体的产生，从而打破体内促血栓内促血栓/ /抗血栓的平衡，进而产生促血栓形成的抗血栓的平衡，进而产生促血栓形成的作用作用 花生四烯酸的代谢 环氧酶抑制剂阿司匹林阿司匹林磺吡酮磺吡酮 抑制抑制CollColl、AAAA等引起的血小板聚集等引起的血小板聚集 抑制抑制coxcox，阻断阻断AAAA代谢和代谢和PGGPGG2 2、PGHPGH2 2、TXATXA2 2产生产生使使coxcox乙酰化，并持续乙酰化，并持续5 57d7d血管内皮细胞血管内皮细胞coxcox也被抑制，但敏感性比血

34、小板低，且也被抑制，但敏感性比血小板低，且36h36h即可恢复，故明显抑制即可恢复，故明显抑制TXATXA2 2产生而较少影响产生而较少影响PGIPGI2 2产生产生可可非致死性心梗发病率，非致死性心梗发病率，脑中风发生率和死亡率脑中风发生率和死亡率国外研究者通过一些实验得出的结果显示：同时国外研究者通过一些实验得出的结果显示：同时抑制抑制COX-1COX-1和和COX-2COX-2的非选择性抑制剂优于选择性抑的非选择性抑制剂优于选择性抑制剂制剂比如比如氯诺昔康氯诺昔康，是一种双重，是一种双重COXCOX抑制剂，小剂量即抑制剂，小剂量即能产生较强的抗炎和镇痛作用，出现传统能产生较强的抗炎和镇痛

35、作用，出现传统NSAIDNSAIDS S的的副作用较少副作用较少NSAIDNSAIDS S是否还存在其他的作用机制是否还存在其他的作用机制COXCOX理论是否还应继续完善理论是否还应继续完善在急性炎症的发生过程是否存在第三种异构体在急性炎症的发生过程是否存在第三种异构体如果如果COX-3COX-3证实存在，由证实存在，由COX-3COX-3产生的物质可提供一产生的物质可提供一种内源性抗炎作用，可能成为人们抗炎新药研发种内源性抗炎作用，可能成为人们抗炎新药研发的新靶点和新途径的新靶点和新途径 进一步的研究方向：进一步的研究方向：COX-2COX-2选择性非甾体抗炎药选择性非甾体抗炎药 Chemi

36、cal NameChemical Name（化学名）（化学名） Brand NameBrand Name（商品名）（商品名） CelecoxibCelecoxib（塞来考昔）（塞来考昔）CelebrexCelebrex（西乐葆）（西乐葆）ValdecoxibValdecoxib（伐地考昔）（伐地考昔）BextraBextraRofecoxibRofecoxib（罗非考昔（罗非考昔）VioxxVioxx（万络）（万络）非选择性非甾体抗炎药非选择性非甾体抗炎药 Chemical NameChemical Name（化学名）（化学名） Brand NameBrand Name（商品名）（商品名）Di

37、clofenacDiclofenac（双氯芬酸）（双氯芬酸） CatafalmCatafalm（凯扶兰）、（凯扶兰）、VoltarenVoltaren（扶他林）、（扶他林）、ArthrotecArthrotec（奥斯克，与米索前列醇联用）（奥斯克，与米索前列醇联用）DiflunisalDiflunisal（二氟尼柳）（二氟尼柳）DolobidDolobidEtodolacEtodolac（依托度酸）（依托度酸）LodineLodine（罗丁）、（罗丁）、Lodine XLLodine XL（罗丁（罗丁XLXL）FenoprofenFenoprofen（非诺洛芬）（非诺洛芬）NalfonNalf

38、on（非诺洛芬钙）、（非诺洛芬钙）、Nalfon 200Nalfon 200（非诺洛（非诺洛芬钙芬钙200200）非选择性非甾体抗炎药非选择性非甾体抗炎药Chemical NameChemical Name（化学名）（化学名） Brand NameBrand Name（商品名）（商品名） FlurbiprofenFlurbiprofen（氟比洛芬）（氟比洛芬）AnsaidAnsaid IbuprofenIbuprofen* * *（布洛芬）（布洛芬） MotrinMotrin、Motrin IBMotrin IB、Motrin Migraine Motrin Migraine PainPain

39、、AdvilAdvil、Advil Migraine Liqui-Advil Migraine Liqui-gelsgels、Ibu-Tab 200Ibu-Tab 200、MediprenMedipren、Cap-Cap-ProfenProfen、Tab-ProfenTab-Profen、ProfenProfen、IbuprohmIbuprohm、ChildrenChildrenS ElixsureS Elixsure、VicoprofenVicoprofen（与氢（与氢考酮联用）、考酮联用）、CombunoxCombunox（与氧考酮联用）（与氧考酮联用）IndomethacinIndome

40、thacin（吲哚美辛）（吲哚美辛） IndocinIndocin、Indocin SRIndocin SR（吲哚美辛缓释剂）、（吲哚美辛缓释剂）、Indo-LemmonIndo-Lemmon、IndometheganIndometheganKetoprofenKetoprofen* * *（酮洛芬）（酮洛芬）OruvailOruvail（欧露维）、（欧露维）、OrudisOrudis、ActronActronKetorolacKetorolac（酮咯酸）（酮咯酸） ToradolToradolMefenamic AcidMefenamic Acid（甲芬那酸）（甲芬那酸）PonstelPon

41、stel非选择性非甾体抗炎药非选择性非甾体抗炎药Chemical NameChemical Name（化学名）（化学名） Brand NameBrand Name（商品名）（商品名） MeloxicamMeloxicam（美洛昔康）（美洛昔康）MobicMobic（莫比可）（莫比可）NabumetoneNabumetone（萘丁美酮）（萘丁美酮）RelafenRelafen（瑞力芬）（瑞力芬）NaproxenNaproxen* * *（萘普生）（萘普生）AleveAleve、NaprosynNaprosyn、Anaprox DSAnaprox DS、EC-EC-NaproxynNaproxyn

42、、AnaproxAnaprox、naprelannaprelan、NaprapacNaprapacOxaprozinOxaprozin（奥沙普嗪）（奥沙普嗪）DayproDayproPiroxicamPiroxicam（吡罗昔康）（吡罗昔康）FeldeneFeldene（费啶）（费啶）SalsalateSalsalate（双水杨酯）（双水杨酯）DisalcidDisalcidSulindacSulindac（舒林酸）（舒林酸）ClinorilClinoril（奇诺力）（奇诺力）TolmetinTolmetin（托美丁）（托美丁）TolectinTolectin（托来汀）、（托来汀）、Tolec

43、tin DSTolectin DS、Tolectin 600Tolectin 600FDAFDA要求西乐葆和所有其他处方的要求西乐葆和所有其他处方的NSAIDNSAIDS S () () 生产生产商修改使用说明书，加入黑框警示，并增加药物商修改使用说明书，加入黑框警示，并增加药物治疗指南一项，以提醒和帮助患者了解与使用这治疗指南一项，以提醒和帮助患者了解与使用这些药物相关的潜在增加心血管事件和胃肠道出血些药物相关的潜在增加心血管事件和胃肠道出血事件风险的可能性事件风险的可能性FDAFDA已要求将伐地昔布撤出美国市场已要求将伐地昔布撤出美国市场FDAFDA也要求所有非处方的也要求所有非处方的NS

44、AIDNSAIDS S生产商修改使用生产商修改使用说明书，加入更多的潜在心血管事件和胃肠道出说明书，加入更多的潜在心血管事件和胃肠道出血事件风险的详尽信息，以及加入潜在的皮肤过血事件风险的详尽信息，以及加入潜在的皮肤过敏反应的警告敏反应的警告 FDA近年来修改说明书状况 FDA FDA于于1980199919801999年对年对约约1/41/4上市药品的说明书进行上市药品的说明书进行了修改，共涉及新药了修改，共涉及新药354354个，其中个，其中7373个药品的剂量作个药品的剂量作了调整了调整限于适应证和禁忌证改变而限于适应证和禁忌证改变而剂量下调剂量下调占占45%45%限于肝肾功能不全而限于

45、肝肾功能不全而剂量下调剂量下调占占12%12%限于安全原因，限于安全原因，剂量下调剂量下调的占的占79%79%限于限于CYP3A4CYP3A4代谢途径而代谢途径而剂量下调剂量下调的占的占12%12% 鉴于上述原因，鉴于上述原因，FDAFDA特别要求特别要求, ,必须说明新药在特殊人必须说明新药在特殊人群的药动学群的药动学药效学药效学 FDAFDA对新药剂量修改的速度越来越快，对新药剂量修改的速度越来越快，1995199919951999（5 5年）与年）与1980198419801984年（年（5 5年）相比，年）相比，增加了增加了3.153.15倍倍 FDAFDA从批准新药上市到修改剂量的从

46、批准新药上市到修改剂量的平均时间缩短了平均时间缩短了69%69% Reaction, 2002; 920:5(2002Reaction, 2002; 920:5(2002年年9 9月月2121日）日）ADR发生率越耒越高 WHO WHO评估：评估：中国每年约有中国每年约有50005000万人住院，其中至少有万人住院，其中至少有250250万万人是因人是因ADRADR而而住院，住院，5050万万人是严重的人是严重的ADR,ADR,每年约死亡每年约死亡1919万人万人，从而增加医药费，从而增加医药费4040亿。亿。我国ADR增多的原因经济利益驱动，滥用药物，以经济利益驱动，滥用药物，以“钱钱”为本

47、为本盲目保险或所谓盲目保险或所谓“综合疗法综合疗法”而开大处方，多药而开大处方，多药并用并用错误、夸大宣传，误导患者错误、夸大宣传，误导患者中药内暗加西药的现象普遍，防不胜防中药内暗加西药的现象普遍，防不胜防专业知识缺乏或不懂装懂专业知识缺乏或不懂装懂 B类类 A类类 B类特异质类特异质（过敏反应）（过敏反应） （毒副作用）（毒副作用） （遗传）（遗传）剂量剂量 低低/正常正常 高高 正常正常持续时间持续时间 不定不定 短短 不定不定遗传性遗传性 可能可能 否否 显著显著代谢酶功能代谢酶功能 正常正常 正常正常 缺陷缺陷皮试皮试 + 肝功能肝功能 正常正常 ？ 正常正常家族性家族性 无无 无无

48、 显著显著种族性种族性 无无 无无 有有动物实验动物实验 难难 易易 难难表1 正式成员国及参加时间（续）年份年份国家国家英文英文年份年份国家国家英文英文1987199019911992土耳其土耳其希腊希腊匈牙利匈牙利冰岛冰岛印度尼西亚印度尼西亚马来西亚马来西亚奥地利奥地利哥斯达黎加哥斯达黎加瑞士瑞士克罗地亚克罗地亚捷克捷克韩国韩国摩洛哥摩洛哥南非南非TurkeyGreeceHungaryIcelandIndonesiaMalaysiaAustriaCosta RicaSwitzerlandCroatiaCzech RepublicKoreaMoroccoSouth Africa19931994199519961998葡萄牙葡萄牙新加坡新加坡斯洛伐克斯洛伐克坦桑尼亚坦桑尼亚突尼斯突尼斯阿根廷阿根廷古巴古巴阿曼阿曼菲律宾菲律宾委内瑞拉委内瑞拉智力智力中国中国爱沙尼亚爱沙尼亚印度印度PortugalSingaporeSlovakiaTanzaniaTunisiaArgentinaCubaOmanPhilippinesVenezuelaChileChinaEstoniaIndia药物名称药物名称商品名商品名作用类别作用类别上市公司上市公司上市上市时间时间撤出撤出时间