独特的药代铸就简单有效解读希舒美在临床中的治疗优势

1、1会计学独特的药代铸就简单有效解读希舒美在独特的药代铸就简单有效解读希舒美在临床中的治疗优势临床中的治疗优势2 希舒美的化学结构与大环内酯类的红霉素相似，不同之处在于其大环内酯环9a位置上插入了一个甲基化的氮原子。 通过这样的化学修饰，显著地改变了这些药物的化学、微生物学及药物动力学特性CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO希舒美CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3红霉素3 希舒美增强了抗菌活性，如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球

2、菌等，适合于经验性治疗社区获得性呼吸道感染在体内体外，希舒美能有效覆盖的病原体革兰阳性需氧菌 革兰阴性需氧菌 其他病原体金葡菌无乳链球菌 肺炎链球菌化脓性链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌淋病奈瑟菌 杜克雷嗜血杆菌 沙眼衣原体肺炎衣原体鸟分支杆菌 胞内分支杆菌 肺炎支原体Schentag JJ, Ballow CH Tissue-directed pharmacokinetics Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S .4 在胃内PH范围内，希舒美比大环内酯类传统品种红霉素的稳定性高300倍1 这种高度稳定性反映在希舒美 500mg单剂口服后的生物利用度可达37%。而相比之下，红

3、霉素的生物利用度大约为25%2 与红霉素相比，希舒美胃肠道反应显著减少31 Fiesa EF, Steffen SH. Comparison of the acid stability of azithromycin and erythromycin. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):39-47.2 Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 199

4、0;25 (Suppl A):73-82.3 Swainston Harrison T, Keam SJ. Azithromycin extended release: a review of its use in the treatment of acute bacterial sinusitis and community-acquired pneumonia in the US. Drugs. 2007;67(5):773-925浓度 (g/mL)197.019.7 2.70.1泰利霉素0.161.6 0.210.0青霉素 G12.054 10.54.5莫西沙星4.828.8 4.86.

5、0左氧氟沙星6.224.8 4.84.0环丙沙星517.051.7 4.30.1希舒美内/外比例 *细胞内细胞外药物*孵育孵育1小时小时Mandell GL, Coleman E. AAC. 2001;45:1794-1798.上述实验药物与5106 PMN/ml 37共同孵育1小时后测定的结果。加入的实验药物浓度是依据各种药物说明的常规使用剂量后人类血清所达的药物峰浓度值所决定的，具体如下：希舒美0.1 mg/ml, 环丙沙星4 mg /ml, 左氧氟沙星6 mg/ml,莫西沙星 4.5 mg /ml,青霉素G 10 mg/ml。研究背景：一项体外研究评估中性粒细胞对几种抗生素的转运以及这些

6、药物在人中性粒细胞中的浓度。6在感染部位释放出希舒美AAAA希舒美在吞噬细胞中浓集AAAAAAA吞噬细胞携带希舒美并向感染部位运送.Schentag JJ, Ballow CH.Tissue-directed pharmacokinetics Am J Med. 1991;91(3A):5S-11SA = 希舒美感染的组织病原菌72520151051.51.00.50.10.050 12 24 48 72 96小时MIC mg/L金黄色葡萄球菌 1.56流感嗜血杆菌 0.78嗜肺军团菌 0.5化脓性链球菌 0.1肺炎衣原体 0.12肺炎链球菌 0.05卡他莫拉菌 0.03肺炎支原体 0.01阿

7、奇霉素浓度（mg/L）肺泡巨噬细胞支气管粘膜痰液血清希舒美在肺部各组织中高，持续时间长达96小时，且高于主要致病菌MIC值Schentag JJ, et al. Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S Baidwin DR, et al. Eur Respir J 1990;3:886-90 22例行纤维支气管镜诊断的患者，单次口服希舒美 500mg后，在不同时间内检测希舒美在痰和肺部各成分中的浓度 89二分子水对于阿奇霉素立体化学结构稳定性的体现2个H2O阿奇霉素二水合物 X-Ray阿奇霉素一水合物 X-RayEuropean Journal of Pharmaceutic

8、al Sciences 16(2002)175-184希舒美与阿奇霉素仿制品的差异希舒美的二水合物的结构最稳定 1个H2O10希舒美与阿奇霉素仿制品的差异特性差异特性希舒美希舒美国产阿奇霉素化学结构阿奇霉素二水合物阿奇霉素二水合物阿奇霉素无水合物或一水合物服用方法与食物同时服用与食物同时服用1在饭前1小时或饭后2小时服用2有效期5年年12年2口味气芳香，味甜气芳香，味甜1无相关内容孕期和哺乳妇女用药妊娠妊娠B类类1慎用2权威组织推荐美国药典委员会阿奇霉素二水合物美国药典委员会阿奇霉素二水合物的标准的标准希舒美希舒美作为唯一代表作为唯一代表希舒美希舒美是美国药典委员会唯一推是美国药典委员会唯一推

9、荐的阿奇霉素荐的阿奇霉素2007年年ATS/IDSA 指南中提到的阿指南中提到的阿奇霉素就是希舒美奇霉素就是希舒美*无相关内容*2007年ATS/IDSA指南中有关阿奇霉素的参考文献共11篇，其中2000年以后的有9篇，其中有5篇是辉瑞公司资助的研究，所用药物是希舒美5-9 1 阿奇霉素干混悬剂说明书2 阿奇霉素颗粒说明书11希舒美希舒美传统大环内酯类内酰胺类结构9a位置上插入了一个甲基化的氮原子位置上插入了一个甲基化的氮原子大环内酯环含有由4个原子组成的-内酰胺环抗菌谱增强了抗菌活性，如流感嗜血杆菌、增强了抗菌活性，如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌等，对肺炎卡他莫拉菌、肺炎链球菌等，对

10、肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的支原体的作用是大环内酯类中最强的抗菌作用较阿奇霉素弱对非典型病原体无抗菌作用吸收在胃内在胃内PH范围内，比红霉素的稳定性范围内，比红霉素的稳定性高高300倍倍相对于阿奇霉素来说不稳定口服吸收较差药代学中性粒细胞浓集并转运至感染组织，中性粒细胞浓集并转运至感染组织，组织浓度高，是血清浓度的组织浓度高，是血清浓度的10-100倍。倍。血浆消除半衰期与组织消除半衰期相血浆消除半衰期与组织消除半衰期相关关广泛分布于各组织和体液中，人中性粒细胞总浓度是细胞外10-20倍细胞核组织浓度低。数小时内被清除半衰期长达长达68小时小时短短安全性胃肠道不良反应少胃肠道不良反应少

11、患者对本品的耐受性良好，不良反应患者对本品的耐受性良好，不良反应发生率较低发生率较低FDA妊娠药物分类为妊娠药物分类为B类类胃肠道不良反应较多胃肠道不良反应较常见大环内酯类药物的 非 抗菌效应主要内容w大环内酯类药物的抗炎与免疫调节作用w大环内酯类药物对生物被膜的作用大环内酯类药物治疗DPB研究存活率存活率 (%)1985年以后年以后 (n=87)1980 - 1984 (n=221)1970 - 1979 (n=190)采用大环内酯药物治疗前采用大环内酯药物治疗前: 63%采用大环内酯药物治疗后采用大环内酯药物治疗后: 91%DPB的5年生存率：Kudoh Kudoh et alet al

12、(1984) (1984) 报道，报道，EMEM低剂量长期疗法对弥漫性泛低剂量长期疗法对弥漫性泛细支气管炎细支气管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB)(diffuse panbronchiolitis, DPB)有显著效果有显著效果DPB：弥漫性全细支气管炎(diffuse panbronchiolitis)大环内酯类药物的临床应用 大量临床实践证明，大环内酯类抗生素大量临床实践证明，大环内酯类抗生素(MA)(MA)可显著可显著改善弥漫性泛细支气管炎改善弥漫性泛细支气管炎(DPB)(DPB)的预后。同时对慢性副鼻的预后。同时对慢性副鼻窦炎、绿脓杆菌感染窦炎、绿脓杆菌

13、感染 等均产生显著疗效，提示等均产生显著疗效，提示MAMA具备有具备有别于其他抗生素的抗菌外效应，这种抗菌外效应不仅对别于其他抗生素的抗菌外效应，这种抗菌外效应不仅对宿主，对致病菌本身也发挥着重要作用。宿主，对致病菌本身也发挥着重要作用。 近年来逐渐认识到近年来逐渐认识到 MAMA对社区获得性肺炎（对社区获得性肺炎（CAPCAP）、）、慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病(COPD)(COPD)、哮喘、流感病毒感染等常见、哮喘、流感病毒感染等常见病也发挥了显著疗效，减缓了疾病的进展及抑制了病情病也发挥了显著疗效，减缓了疾病的进展及抑制了病情的加重。的加重。 MAMA的的抗菌外效应抗菌外效应值得我们

14、关注值得我们关注感染感染: : 细菌植入、定植、繁殖细菌植入、定植、繁殖炎症炎症: :炎症细胞因子介导的炎症反应炎症细胞因子介导的炎症反应粘膜感染与炎症的区别Bishai WR et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2006;4(3):405-16.白细胞介素白细胞介素1,6,8(IL-1,6,8), 1,6,8(IL-1,6,8), 转化生长因子转化生长因子(TGF-b)(TGF-b)是气道炎症主要炎症因子是气道炎症主要炎症因子NFNF B B( (炎性反应中枢炎性反应中枢, ,核转录子核转录子) )可调解可调解500500余种前炎或炎性因子的表达余种前炎或

15、炎性因子的表达Nf-kb大环内酯类药物抗炎机制n降低中性粒细胞的化学趋化性和呼吸道上皮的浸降低中性粒细胞的化学趋化性和呼吸道上皮的浸润润n抑制转录因子导致前炎细胞因子减少抑制转录因子导致前炎细胞因子减少n下调粘附分子的表达下调粘附分子的表达n改善肺泡巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬功能改善肺泡巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬功能n抑制微生物的致病因子，包括抑制微生物的致病因子，包括n生物被膜形成生物被膜形成n减少氧自由基生成减少氧自由基生成n细胞凋亡增加细胞凋亡增加n抑制粘液高分泌改善粘液纤毛清除功能抑制粘液高分泌改善粘液纤毛清除功能n。Maimon N, et al. Bone Marrow Transpl

16、antation (2009) 44, 6973大环内酯类药物免疫调节机制生物被膜细菌生物被膜的形成1. 自由移动有机体(细菌等)对固相表面最初的可逆性粘附2. 持久性的化学粘附(分泌粘蛋白)，有机体开始形成单一层面的粘液 3. 早期的垂直发展(发芽,增殖,易黏附) 4. 形成多个塔形，菌落之间有通道(横向发展), 然后形成成熟的生物膜5. 成熟的生物膜能够播种/散布更多自由活动的微生物 1.1.藻酸盐聚合体藻酸盐聚合体2.2.IVIV型菌毛型菌毛绿脓杆菌生绿脓杆菌生物膜初期所含的成份物膜初期所含的成份：恶性循环恶性循环Stoodley PAnnu Rev Microbiol 2002大环内酯

17、类与细菌菌膜n 细菌菌膜是细菌在不利于其生长的环境下，细菌菌膜是细菌在不利于其生长的环境下，产生藻酸盐多糖使细菌相互粘连形成膜状物附产生藻酸盐多糖使细菌相互粘连形成膜状物附着于病灶的表面或导管内菌膜病（着于病灶的表面或导管内菌膜病（biofilm biofilm disease)disease)的致病性：的致病性：n菌膜释放浮游菌造成慢性感染急性发作；菌膜释放浮游菌造成慢性感染急性发作；n藻酸盐会导致变态反应性免疫性疾病；藻酸盐会导致变态反应性免疫性疾病；l 大环内酯类作用机制：大环内酯类本身具有抗藻酸盐作用大环内酯类本身具有抗藻酸盐作用; ;大环内酯类有效抑制由藻酸盐介导的抗原抗体反应；大环

18、内酯类有效抑制由藻酸盐介导的抗原抗体反应；大环内酯药物抗藻酸盐作用n以碱性磷酸盐基质培养铜绿假单胞菌14天后，培养基非常粘稠n培养基粘稠度的显著增加源于藻酸盐的产生n相反，如果培养基中添加10 g/mL阿奇霉素，则粘稠度不增加Kobayashi H, Am J Med 1995EM (-)EM (+) 琼脂中的铜绿假单胞菌菌群500毫升培养液中毫升培养液中藻酸盐的含量藻酸盐的含量30.92 2.41 毫克毫克500毫升培养液中毫升培养液中藻酸藻酸盐盐的含量的含量4.91 0.78 毫克毫克生物膜生物膜生成最初阶段需要生成最初阶段需要藻酸盐粘液 大环内酯药物能减少绿脓杆菌藻酸盐粘液大环内酯药物能

19、减少绿脓杆菌藻酸盐粘液在在37中中含有含有EM (2.5 mg/ml)或不含有或不含有EM的培养皿中继续培养的培养皿中继续培养18小时小时大环内酯药物抗藻酸盐作用大环内酯药物可改变铜绿假单胞菌生物膜结构减少生物膜基质相关物质(Wozniak et al. Chest 2004)大环内酯药物大环内酯药物抑制小鼠肺中由绿脓杆菌诱导的生物被膜抑制小鼠肺中由绿脓杆菌诱导的生物被膜赋形剂对照赋形剂对照明显的多明显的多形核白细形核白细胞浸润胞浸润5天后天后: 形成生物被膜形成生物被膜克拉霉素（克拉霉素（5mgKg天），天），3天天多形核白细胞聚多形核白细胞聚集集,量少量少5天后天后: 生物被膜形成量明显少

20、于对照组生物被膜形成量明显少于对照组大环内酯药物可有效抑制生物被膜的形成肺炎链球菌生物膜肺炎链球菌生物膜CAM 10ug/ml, 1天天3天天5天天长期应用大环内酯抗生素降低痰中绿脓菌素的浓度(PYO产生绿色脓痰并具有微生物活性)大环内酯药物大环内酯药物对已经形成的生物被膜有直接拮抗作用对已经形成的生物被膜有直接拮抗作用大环内酯药物可有效抑制生物被膜n .THANK YOU ! THANK YOU ! 30 希舒美增强了抗菌活性，如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌等，适合于经验性治疗社区获得性呼吸道感染在体内体外，希舒美能有效覆盖的病原体革兰阳性需氧菌 革兰阴性需氧菌 其他病原体金葡菌无乳

21、链球菌 肺炎链球菌化脓性链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌淋病奈瑟菌 杜克雷嗜血杆菌 沙眼衣原体肺炎衣原体鸟分支杆菌 胞内分支杆菌 肺炎支原体Schentag JJ, Ballow CH Tissue-directed pharmacokinetics Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S .31 在胃内PH范围内，希舒美比大环内酯类传统品种红霉素的稳定性高300倍1 这种高度稳定性反映在希舒美 500mg单剂口服后的生物利用度可达37%。而相比之下，红霉素的生物利用度大约为25%2 与红霉素相比，希舒美胃肠道反应显著减少31 Fiesa EF, Steffen SH. Comp

22、arison of the acid stability of azithromycin and erythromycin. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):39-47.2 Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.3 Swainston Harrison T, Keam SJ. Azithromycin extended rel