BOC保护氨基与脱保护

1、氨基的保护与脱保护氨基的保护与脱保护21. 常见的常见的烷氧羰基类烷氧羰基类氨基保护基氨基保护基 苄氧羰基苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙氧羰基烯丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲、甲(或乙或乙)氧羰基氧羰基 2. 常见的常见的酰基类酰基类氨基保护基氨基保护基 邻苯二甲酰基邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基、三氟乙酰基(Tfa）邻（对）硝基苯磺酰基）邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苯甲酰基3. 常见的常见的烷基类烷

2、基类氨基保护基氨基保护基 三苯甲基三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基二甲氧基苄基(Dmb) 对甲氧基苄基对甲氧基苄基(PMB) 、苄基、苄基(Bn)常见氨基保护基常见氨基保护基3氨基保护基的选择策略氨基保护基的选择策略最好的是不保护最好的是不保护. . 若需要保护若需要保护, ,选择最容易上和脱的保护选择最容易上和脱的保护基基, ,当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，保护不同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同种类的保护基。就只能采用不同种类的保护基。要对所有的

3、反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件应条件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。相匹配的氨基保护基。还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选择性的选择性如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官为稳

4、定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基等）；或者设计出新的不需要保护基的合成能团（如硝基等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。路线。选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。4第一部分第一部分: 烷氧羰基类烷氧羰基类氨基保护基氨基保护基51.2 叔丁氧羰基叔丁氧羰基叔丁氧羰基（Boc）是目前多肽合成中广为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：1.Boc-氨基酸除个别外都能得到结晶；2.易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;3.Boc-氨基酸能较长期的保存而

5、不分解；4.酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；5.对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定；6.Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因而两者能很好地搭配使用。61.2.1 叔丁氧羰基的引入叔丁氧羰基的引入游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反应即可，无须

6、其他的碱，其处理也方便（见内部期刊第一期）。对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。 叔丁氧羰基的引入一般方法:71.2.2 叔丁氧羰基的引入示例叔丁氧羰基的引入示例(一一)Boc2ONaOH, t-BuOH, H2OCOOHNH2COOHNHBoc78%95%HOCOOMeNH2.HClBoc2OEt3NHOCOOMeNHBocHNHNNHOOBoc2ODMAP, Et3NNNNOOBocBocBoc83%81.2.3 叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱

7、去Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA（TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言，用HCl/二氧六环比较多见。OHNORHCl+CO2+RNH2.HCl叔丁氧羰基的脱去:91.2.3 叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不

8、同的酸性选择性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的1020 TFA）在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可以得到一定的选择性。10 当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除

9、剂，如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。 中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂 伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲胺上的Boc？1.2.3 叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去111.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例叔丁氧羰基的脱去示例97%TBDMSOTf2,6-LutidineCH2Cl2OHNOOOBocHNOOHNOOOH2NO75%NOBocHNOHTBDMSOTfCH2Cl2NOH2NOTBDMS

10、75%NCOOMeNHBocTBSOCbzTFACH2Cl2NCOOMeNH2TBSOCbzJ. Org. Chem., 1990, 55(3), 870J. Org. Chem., 1998, 63(23), 8424J. Org. Chem., 2004, 21, 7004121.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例叔丁氧羰基的脱去示例BocHNNNHBocBocBuLi, THFBocHNHNNHBoc85%Tetrahedron Lett.;1984; 3191-3194.Tetrahedron Lett.; 1995; 67-70NBocGNHBocHNGNHBocBaseNBocGNHBo

11、cHNGNHBocBaseNBocGNHBocHNGNHBocBase131.2.5 叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去COOMeNMeOOMeBocSynth. Commun.; 1989, 3139-3142.COOMeNHMeOOMeZnBr2, CH2Cl2NRGBocHNSiO2, heatingTBSOTf, LutidineZnBr2, CH2Cl2ZnBr2, RSH, CH2Cl2NRGH2NRNHBocOMsROHNORNHBocX14The End151.2 叔丁氧羰基叔丁氧羰基叔丁氧羰基（Boc）是目前多肽合成中广为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：1.Boc-氨基酸除个别外都能得到结晶；2.易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;3.Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；4.酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；5.对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定；6.Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因而两者能很好地搭配使用。161.2.3 叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物