糖皮质激素在慢阻肺治疗中的循证之路（53页）

1、烦恼有何惧怕，既然躲不掉，就调好心态与它共存。心向阳光，何惧风霜。茫茫人海你我相遇就是缘分，欢迎下载！糖皮质激素在慢阻肺治疗中的循证之路目 录慢阻肺气道炎症学说糖皮质激素在慢阻肺急性加重期应用的循证之路糖皮质激素在慢阻肺稳定期应用的循证之路慢阻肺的气流受限塌陷肺泡气道狭窄黏液分泌气道炎症胀大的肺泡气体陷闭塌陷的支气管临床特征咳嗽、咳痰小气道病变，气道阻力增加支气管炎临床特征过度充气、喘息肺泡附着丧失，弹性回缩力下降肺气肿GOLD2015气道炎症是慢阻肺核心的病理改变气道炎症是慢阻肺核心的病理改变GOLD2015炎症驱动疾病进展，导致一系列的临床表现肺功能下降 呼吸困难 急性加重 运动耐量下降健

2、康状况恶化死亡气流受限粘液纤毛功能障碍结构改变气道炎症全身效应Agusti.AG Respir Med. 2005 Jun;99(6):670-82. Agusti AG et al.Eur Respir J. 2003 Feb;21(2):347-60Bernard et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Aug;158(2):629-34.GOLD 2016吸烟、病毒、细菌等慢性刺激因子刺激呼吸道产生的炎症反应是慢阻肺的核心病理改变GOLD的变迁体现循证医学对慢阻肺炎症的认知糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物1. GINA 20152. Payne DN

3、R. & Adcock IM, Molecular mechanisms of corticosteroid actions. PAEDIATRIC RESPIRATORY REVIEWS. 2001;2:145150结构细胞2炎症细胞2上皮细胞细胞因子介质内皮细胞渗漏气道平滑肌2-受体腺体腺体分泌嗜酸性粒细胞T淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞数量（凋亡）细胞因子数量细胞因子数量糖皮质激素目 录慢阻肺气道炎症学说糖皮质激素在慢阻肺急性加重期应用的循证之路糖皮质激素在慢阻肺稳定期应用的循证之路定义：定义： 慢阻肺是一种常见的可以预防和可以治疗的疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限

4、呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。急性急性加重加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度GOLD 2011 首次将急性加重写入慢阻肺的定义首次将急性加重写入慢阻肺的定义Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P2GOLD指南（2011）:急性加重风险成为慢阻肺评估分级的重要因素Global Strategy for the Diagnosis, Management and

5、Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2011). Summary Handout.GOLD指南（2011） 慢阻肺的评估应基于患者的症状、急性加重风险、气流受限程度及合并症对症状和急性加重风险的个体化评估应被纳入稳定期慢阻肺的管理策略基于FEV1为主要评估指标的慢阻肺管理策略更新ACDB风险（GOLD气流受限分类）4321210 mMRC 2 mMRC 2 CAT 3个月）、高剂量（20mg/天）强的松治疗的88例患者的队列研究，在治疗3个月后通过与基线状态相比，进行糖皮质激素的主要临床不良事件的评估。如何平衡糖皮质激素的作

6、用价值与潜在隐患？如何平衡糖皮质激素的作用价值与潜在隐患？慢性阻塞性肺病急性加重应用糖皮质激素1：改善肺功能、低氧血症、减少早期复发，缩短住院时间糖皮质激素可能的副作用2：紫癜、库欣综合症、面部肿胀、 痤疮、脱发、抑郁、焦虑、紧张、睡眠障碍、 潮热、视力下降、骨质疏松、关节僵硬、肌肉痉挛、胃部不适、恶心、呕吐、腹泻、血糖升高等1.GOLD20152.Guidry JA,et al. Eur J Haematol.2009 Sep;83(3):175-82Day1 甲强龙40mg ivDay214 泼尼松 ( 40mg/d)多中心，双盲，随机慢阻肺急性加重患者(N = 314)Day1 甲强龙4

7、0mg ivDay25 泼尼松40mg/d结果： 达到主要终点的，5天组和14天组分别各有56例和57例，5天治疗组疗效非劣于14天组主要终点指标：到下次急性发作的时间，随访半年Leuppi JD， et al . JAMA,2013,309(21)：2223-31.研究 2REDUCE研究： 短期 vs. 传统激素治疗目的：短期使用全身激素（5天）是否非劣于传统全身激素（14天），及其是否减少激素暴露REDUCE研究*6个月内，再次急性加重的患者比例无差异HR(90% Cl): 0.95(0.70-1.29)Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al.

8、Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治疗慢性阻塞性肺病急性加重疗效的比较REDUCEREDUCE研究* *患者总体生存率无显著差异5天治疗组14天治疗组患者生存率（%）时间（天）P0.05Leuppi JD, Schuetz P, Bin

9、gisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治疗慢性阻塞性肺病急性加重疗效的比较REDUCEREDUCE研究* *需要机械通气治疗的患者比例相当HR(90% Cl): 0.78(0.37-1.63）Leuppi

10、JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治疗慢性阻塞性肺病急性加重疗效的比较REDUCEREDUCE研究结论研究结论1.Leuppi JD, Schuetz P, Bing

11、isser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.2.Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007; 157(1):142-8全身激素5天治疗效果与14天疗效相当GOLDGOLD指南对急性加重期激素方案的变

12、更指南对急性加重期激素方案的变更/1.Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007; 157(1):142-8但是，短期全身激素治疗仍不可避免其严重的副作用1 1全身激素可用于慢阻肺急性加重的治疗全身激素5天治疗效果与14天疗效相当雾化吸入布地奈德是口服激素的可行性替代选择研究 3Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 1;165(5):698-703.多中心，随机双盲，安慰剂对照199例慢阻肺急性加重患者布地奈德2mg，雾化吸入

13、，N=71 泼尼松龙30mg口服，N=62安慰剂， N=66首要结果：使用支扩剂后FEV1从基线至72小时的改变结果：雾化吸入布地奈德组和口服泼尼松龙组FEV1改变相似目的：评估雾化吸入布地奈德较口服泼尼松龙和安慰剂在慢阻肺急性加重中的疗效和安全性。研究 3Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 1;165(5):698-703.使用支扩剂后的FEV1（L）使用支扩剂后FEV1至72小时随时间改变泼尼松龙布地奈德安慰剂总之，雾化吸入BUD和口服泼尼松龙改善慢阻肺急性发作患者的气道狭窄。BUD较泼尼松龙的全身活性低，表现为泼尼松龙

14、具有较高的高血糖发生率。研究显示，对于无酸中毒的慢阻肺急性发作患者，雾化吸入BUD为口服PRED的可行性替代选择结论：雾化吸入激素是口服泼尼松龙的可行性替代选择Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 1;165(5):698-703.雾化吸入激素可有效治疗慢阻肺急性加重1-3作者患 者 例数治疗方案结果副反应Morice et al1.19雾化吸入布地奈德-2mg bid口服泼尼松龙-30mg OD两组临床疗效相似布地奈德组尿液中类固醇激素代谢物水平更高Gaude et al 2125雾化吸入布地奈德-2mg bid静脉注射氢化

15、可的松-100mg 每6h两组肺功能指标、SpO2改善相似布地奈德组HRQL评分改善更显著布地奈德组住院时间更短布地奈德组副反应最少Yilmazel et al3. 86雾化布地奈德4mg/天雾化布地奈德8mg/天静脉注射甲强龙40mg/天三组治疗后FEV1和PaO2值较治疗前均有明显改善，但三组间无明显差异静脉注射组出现4例高血糖症，雾化组出现5例口腔念珠菌病1 Morice AH,et al.Clin Pharmacol Ther.1996;60:675-8.2 Gaude GS, et al. Lung India, 2009, 26: S11-2.3 Yilmazel Ucar E,

16、et al.Med Sci Monit, 2014, 28: 513-520雾化吸入布地奈德比全身用糖皮质激素不良事件少发生率（%）3.020.619.43.03.006.414.719.498例中重度AECOPD患者随机分入雾化吸入布地奈德组（33例，2mg，连用7天）、口服泼尼松组（34例，30mg，连用7天）、静脉滴注甲泼尼松组（31例，80mg，连用7天）。结果表明，雾化吸入布地奈德不良事件少张海清, 等. 中国实用医药, 2011, 6(35): 138-140. GOLD 2014指南对急性加重期激素方案的变更指南对急性加重期激素方案的变更GOLD推荐：单独雾化

17、布地奈德可替代口服激素治疗急性加重/GINA 2016GOLD 2016保持了雾化吸入布地奈德在急性加重期使用的推荐糖皮质激素：中等医疗中心的研究显示，慢阻肺急性加重患者使用全身激素缩短恢复时间，改善肺功能（FEV1），及动脉低氧血症（PaO2）（Evidence A），并且可以减少早期复发风险，治疗失败，住院时间。推荐每日40mg泼尼松龙，连续使用5天（Evidence B）在非酸中毒的急性发加重期治疗中，单用雾化吸入BUD是口服激素的可行性替代选择目 录慢阻肺气道炎症学说糖皮质激素在慢阻肺急性加重期应用的循证之路糖皮质激素在慢阻肺稳定期应用的循证

18、之路GOLD 2016：稳定期慢阻肺的管理目标缓解症状提高运动耐力改善健康状况减轻症状预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率降低风险Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 201639优化慢阻肺治疗（Optimal COPD Care)Postma D, et al. Prim Care Respir J. 2011;20(2):205-209. 未来风险减少最佳当前控制优化慢阻肺治疗患者特征症状 缓解用药活动限受 肺功能生物标志物 肺结构健康状况 合并症急性加重 健康状况恶

19、化副反应 肺功能下降合并症 肺结构丧失并发症 死亡管理计划戒烟 药物治疗 康复锻炼氧疗 外科手术年龄 症状 药物 肺功能BMI 吸烟史 合并症 肺结构性别 急性加重史 并发症 健康状况40 COPD个体化治疗基础：综合评估Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2016（急性加重史）风险症状 （气流受限的GOLD分级） 风险 4 3 2 1CAT 10CAT 102急性加重史或1因急性加重住院1急性加重史且未因急

20、性加重住院mMRC 0-1mMRC 2呼吸困难41ICS/LABA：GOLD 2016推荐的稳定期C/D级患者的治疗选择1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 20162. 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2013;36(4):255-264.GOLD 4GOLD 3GOLD 2GOLD 1风险（急性加重发作史）风险（GOLD气流受限分级）1次急性加重或未因急性加重住院02次急性加重或1次因急性加重住院CICS/LABA或LAMADIC

21、S/LABA和/或LAMAASAMA prn或SABA prnBLABA或LAMA症状CAT 10CAT 10mMRC 0-1mMRC 2呼吸困难规律吸入ICS/LABA，能改善FEV1占预计值%60%患者的症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率42为何对于C/D组患者，ICS+LABA(+LAMA)是首选治疗方案？慢阻肺疾病生理机制的认识深入相关循证证据的积累ICS+LABAD组患者：and/or LAMAl 炎症是慢阻肺急性加重的重要机制l 全面达成短期和长期目标l 特别是显著减少急性加重43Global Strategy for the Diagnosis, Management,

22、 and Prevention of COPD. Updated 2016Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): teaching slide set. January 2014. From: /other-resources-gold-teaching-slide-set.html (accessed on 07Aug2014)嗜中性粒细胞巨噬细胞细胞因子介质蛋白酶炎症强度非吸烟者普通吸烟者中度慢阻肺患者重度慢阻肺患者慢阻肺加剧患者FEV150%预计值炎症在慢阻肺

23、各级人群中普遍存在，但C/D级炎症强度更高44体外试验显示：与健康志愿者相比，慢阻肺患者对糖皮质激素治疗敏感性降低Rossios C, Barnes PJ. Br J Pharmacol. 2012;167(4):775-86体外试验中，将地塞米松使炎症因子TNF-诱导IL-8释放的作用抑制50%时的浓度值（半抑制浓度，IC50）作为糖皮质激素敏感性的标志， IC50 越高则敏感性越低慢阻肺组患者的IC50值显著高于健康对照组（P0.05），提示慢阻肺患者对糖皮质激素的敏感性显著降低45IC50-Dex（nM）健康者轻度哮喘严重哮喘健康者吸烟者COPD慢阻肺患者对糖皮质激素治疗敏感性降低的分子

24、基础Marwick JA, et al. Drugs 2010; 70 (8): 929-948邢宇坤等. 基础医学与临床2004;24(1):1-6HDAC-2：组蛋白去乙酰化酶，是糖皮质激素发挥对炎症基因转录抑制作用中重要的转录辅助阻遏因子。呼吸爆发：激活的中性粒细胞可产生大量超氧阴离子和活性氧（ROS），ROS可上调一些细胞因子及粘附因子，放大炎症效应，该过程中性粒细胞耗氧量激增，因此称此反应为呼吸爆发。氧化应激炎症激活的糖皮质激素受体单聚体肺组织HDAC2活性共抑制复合体表达糖皮质激素对炎症基因的转录抑制作用GR香烟烟雾/污染炎症细胞呼吸爆发*共抑制复合体HDAC-2组蛋白去乙酰化抑制

25、炎症基因转录炎症氧化抗氧化46提高ICS抗慢阻肺炎症作用敏感性的治疗策略抗炎基因转录激活作用抑制PI3K功能47Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2016糖皮质激素在不同剂量下通过不同途径调控炎症和抗炎基因的转录和表达Barnes PJ.Br J Pharmacol. 2011;163(1):29-43转录抑制作用炎症基因表达转录激活作用抗炎基因表达高剂量ICS低剂量ICSHDAC2活性降低时，此作用减弱不受HDAC2活性降低的影响HDAC-2：组蛋白去乙酰化酶NF-B：

26、核因子-BCBP：CREB结合蛋白，即环磷腺苷效应元件结合蛋白糖皮质激素糖皮质激素受体膜联蛋白-1分泌性白细胞蛋白酶抑制因子（SLPI）丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（MKP-1）糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链蛋白（GILZ）细胞因子趋化因子黏附分子炎性酶炎性受体炎性蛋白糖皮质激素反应元件（GRE）抗炎炎症48足量ICS可发挥有效的抗慢阻肺炎症作用Barnes PJ. Br J Pharmacol. 2011;163(1)29-43在高剂量时，足量ICS可通过转录激活作用发挥抗炎作用：ICS通过激活的GR形成同源二聚体，并与糖皮质激素反应元件（GRE）结合，促进抗炎基因的转录和表达此作用不受HDAC

27、-2降低的影响SLPI：分泌性白细胞蛋白酶抑制因子；MKP-1：丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1IB-：核因子B抑制蛋白；GILZ：糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链蛋白；HDAC-2：组蛋白去乙酰化酶抗炎蛋白足量ICS抗炎基因表达膜联蛋白-1SLPIMKP-1IB-GILZ2-肾上腺素受体胞核胞浆49临床试验证实，足量布地奈德治疗6个月，较治疗前可显著减少炎性细胞的数量和炎症因子的水平Duygu Ozola. The effect of inhaled corticosteroids on bronchoalveolar lavage cells and IL-8 levels in stable CO

28、PD patients .Respiratory Medicine (2005) 99, 1494150022例慢阻肺患者，随机给予布地奈德 400g bid或安慰剂治疗，随访6个月，评估治疗前后支气管肺泡灌洗液中的炎症因子和炎症细胞含量50中性粒细胞（%）淋巴细胞（%）IL-8（ng/ml)IL-8淋巴细胞中性粒细胞17.1713.257.05.171.5330.7037.30.4880.468P=0.767P=0.031P=0.004P=0.495P=0.389P=0.002ICS/LABA针对慢阻肺发病机制核心和主要病理学改变作用协同5，机制互补1. ODonnel

29、l R , et al. Thorax 2006; 61(5): 44854.2. Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol 2009; 4:435-59.3. Barnes PJ.J Allergy Clin Immunol 1998; 102(4 Pt 1):531-8.4. Johnson M, et al. Chest 2001; 120(1):258-70. 5. Barnes PJ. Eur Respir J. 2007; 29: 58795.气道炎症1COPD的主要发病机制气流受限2COPD的主要病理学改变ICS抗炎3LABA扩张支气管4COPDICS/LA

30、BAICSLABA糖皮质激素受体抗炎作用支气管舒张 糖皮质激素受体易位 与激素反应元件结合 抗炎效应 2受体表达 2受体偶合 2受体下调 防止对激动剂的耐受性COPD51支气管扩张剂(如噻托溴铵)对慢阻肺肺部炎症未显示抗炎作用Powrie DJ, et al. ERJ 2007; 30:472n 研究设计：1年的单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。142例一年吸烟不超过10包慢阻肺患者入选，随机服用噻托溴铵（18g,qd）或安慰剂治疗，记录受试者每日症状、清晨呼气流速和用药依从性，痰液及血样中相关物质的基线水平。分别在受试者用药4、16、32、52周时进行一次随访，测定相关指标。以痰液中IL-6的水平为主要研究终点，痰液中IL-8、髓过氧化物酶（MPO）水平、血浆IL-6和C反应蛋白（CRP）水平，痰液细胞培养、EFV1及慢阻肺加剧频率为次要研究终点。n 研究结果：两组的痰中炎症标志物比较，噻托溴铵组的IL-8水平较安慰剂组显著升高，其他指标（IL-6，MPO）两组间无统计学差异。 噻托溴铵组vs 对照组，+1