心力衰竭热点问题

1、心力衰竭讲座之三心力衰竭讲座之三 心力衰竭研究中的热点问题心力衰竭研究中的热点问题 l1628 William Harvey描述了循环l1785 William Withering发表了洋地黄药用的论述l1819 Renc Lacnnce 发明了听诊器l1895 Whiheln Rontgen发现了X线l1920 首次使用有机汞利尿剂l1954 Inge Edler和Hellmuth Hertz运用超声波显示心脏结构l1958 噻嗪类利尿剂进入临床l1967 Christian Bamard施行了第一例人类心脏移植l1987 CONSENSUS-1研究显示ACE抑制剂对重度心衰有明确的生存率效

2、益l1995 欧洲心脏病学会发布了有关心衰诊断的指南（一）心力衰竭时神经内分泌变化 促进了心衰发病机理和治疗概念的更新 交感神经兴奋和儿茶酚胺类物质释放增加肾素血管紧张素醛固酮系统活动增加 内皮素水平增加 血管加压素浓度增高 交感神经兴奋和儿茶酚胺类物质释放增加示意图示心衰时：血压降低颈动脉窦压力感受器发放抑血压降低颈动脉窦压力感受器发放抑制性冲动减少制性冲动减少氧饱和度降低，氧饱和度降低，CO2浓度增高，颈动浓度增高，颈动脉窦化学感受器兴奋性增加脉窦化学感受器兴奋性增加肾素血管紧张素系统激活，加强交感肾素血管紧张素系统激活，加强交感神经受儿茶酚胺类物质外周效应神经受儿茶酚胺类物质外周效应 兴

3、奋中枢兴奋中枢抑制中枢抑制中枢交感神经兴奋儿茶酚胺类物质释放增加交感神经兴奋儿茶酚胺类物质释放增加儿茶酚胺类物质增多的正负效应心肌收缩力增加动脉收缩维持血压静脉收缩维持心室充盈肾血管收缩减少水钠排出激活肾素血管紧张素系统血管加压素分泌增加CA导致心肌坏死（细胞内Ca+超载）血管收缩,后负荷增加心肌重塑受体信号传递减敏心肌耗氧增加心律失常 部分代偿CHF 心功能 CHF失代偿(2) 肾素血管紧张素醛固酮系统活性增加 示意图 心衰时：肾血流量减少交感神经兴奋肾血管收缩肾缺血肾素分泌增加血管紧张素II生成增加醛固酮 水钠潴留，容量负荷增加。 血管收缩，阻力负荷增加。 促进NE活性，刺激血管加压素释放

4、。 排钾增加，心肌细胞失钾。 促进心脏间质细胞及其它组织纤维细胞合成胶原蛋白，促进心肌细胞纤维化，促进病理性左室肥厚，心脏舒张功能下降。 促进血管中层肥厚，血管硬化，弹性减低。 心脏舒张功能受损。 心力衰竭时心脏局部血管紧张素转换酶活性增加,心脏局部血管紧张素II增加,加强AC作用,促使冠状动脉阻力增加,心肌缺血加重;促进心肌重塑,心功能下降,加重心力衰竭.（3）内皮素水平增加示意图 血管内皮受损 促进血管加压素分泌 血小板聚集激活 去甲肾上腺素 内皮素水平 血管加压素 白介素2 促进醛固酮分泌增加 2、缓和减轻因素 心钠素 血管内皮舒张因子（EDRF）前列腺素如：PGE2 PGI2缓激肽 小

5、结（神经内分泌激素促使心力衰竭加重的机理） （1）NE浓度持续增高，1受体密度下调、功能受损，心功能（2） NE、AG-II、AVP冠脉收缩，加重心肌缺血心肌收缩力（3） NE、AG-II促使冠脉血管壁血小板聚集，心肌收缩力（4） 醛固酮潴钠排钾增加血容量，引起低血钾促进心电不稳，心律失常，加重心衰。心肌细胞间质纤维化，舒张功能，促发和促进心肌重塑过程，心力衰竭进行性加重。 (二）肿瘤坏死因子与心力衰竭 肿瘤坏死因子（Turomor Necrosis Factor TNF-）是由激活的单核细胞分泌的一种具有多种生物学效应的细胞因子。 TNF-的产生 心衰病人血流动力学负荷可导致心肌TNF-的产

6、生。 TNF-的表达受压力或容量负荷的调控。 TNF-对心脏的影响1、心脏收缩功能减低 在体内TNF-可介导心肌收缩功能不全，其机制可能是能过影响心肌细胞收缩过程中细胞内钙浓度，或是通过调节NO的代谢而间接减弱心肌收缩力。2、 TNF-可能是作为一种已知的细胞程序性死亡的激活物，可能是心肌凋亡主要媒介之一。 细胞凋亡（Apoptosis）原词义指“从树上飘落的叶子”，用来描述细胞死亡的一种独特形式，亦称程序性细胞死亡，是在基因控制下的主动进行、精密调节的需能过程。 细胞体积快速减小，密度增加，细胞表面皱缩并起泡，胞浆细胞器紧贴，内质网扩张，染色质很快在核模下凝缩，很快波及细胞核大部分区域，随后

7、细胞表面发生改变，由邻近的吞噬细胞识别，结合到吞噬细胞，细胞凋亡发生快速，细胞在数小时内消失，不伴发炎症反应。 去甲肾上腺素、 血管紧张素、 炎性细胞因子、 氧自由基、 一氧化氮、 缺氧、 再灌注损伤， 生长因子、 机械牵拉、 细胞内钙离子浓度超载 （四）心力衰竭中的肾上腺素能变化机制 阻滞剂治疗的基础 心力衰竭病人心脏中肾上腺素能活性增加是心力衰竭的代偿机制，但这种肾上腺素能活性的慢性持续增加可产生2 种不利效应：既受体信号传递敏感性降低和心肌细胞的生物学副效应。心脏心脏NE增增加加 受体信号受体信号传递功能降传递功能降低低 心力储备降低、心力储备降低、最大运动耐力最大运动耐力降低降低心力衰

8、竭心力衰竭加重加重心肌细胞生心肌细胞生物学副效应物学副效应 心功能恶化心功能恶化 肾肾 上上 腺腺 素素 能能 假假 说说 示示 意意 图图受体下调与信号传递减敏正常心脏的受体结构、分布及功能示意图 细胞外123 细胞内 ATP AMP Gs Gi C心力衰竭时受体的变化 IDC ISCDC PPH（右室）右室）1受体下调受体下调 + + +2受体失耦联受体失耦联 + + +1受体失耦联受体失耦联 - + -肾上腺素能肾上腺素能受体激酶受体激酶 + + Gi蛋白活性增加蛋白活性增加 + + -腺苷环酶活性减弱腺苷环酶活性减弱 + - + 异常表现3、慢性肾上腺素能活性增加通过在心肌细胞的生物学

9、副效应损害心脏的方式 通过改变基因表达导致心脏功能损害 细胞死亡和凋亡 心肌细胞和心室重塑 肾上腺素能活性增加导致心肌生物学副效应示意图 心脏损害 心功能下降 负 荷 增 加 系统灌注不足 改变基因表达 肾上腺素能系统激活 心脏毒性、心肌缺血 能量耗竭 凋亡 坏死 死亡 The American Journal of Cardiolog Vol. 80(11A)，Decomber 1997 心肌重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括：心肌细胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表达、心肌细胞外基质量和组成的变化。临床表现为心肌肌重量、心室容量的增加和心室形

10、状的改变。 心肌重塑机制示意图 初初 始始 的的 心心 肌肌 损损 伤伤 血流动力学负荷过重血流动力学负荷过重 心肌梗死心肌梗死 炎症炎症 介介 导导 因因 素素 血管紧张素血管紧张素 内皮素内皮素 肽类生长因子肽类生长因子 炎性细胞因子炎性细胞因子 氧化应激氧化应激 一氧化氮一氧化氮 粘附分子粘附分子 疾疾 病病 进进 展展 心肌结构改变心肌结构改变 心肌功能降低心肌功能降低 死亡死亡 重重 塑塑 过过 程程 心肌细胞肥大心肌细胞肥大 心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质改变心肌细胞外基质改变 胚胎基因表达表型胚胎基因表达表型 肾素血管紧张素系统（RAS） 肾上腺素能系统 内皮素（ET） 醛固酮（ALD）