偏差管理王社义

1、Deviation Managementand CAPA System偏差管理及纠正和预防措施偏差管理及纠正和预防措施Dr. Shawn WangDr. Shawn Wang王社义王社义 博士博士20122012年年1010月月目录目录偏差管理的法规要求和基本要义偏差管理的法规要求和基本要义偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差和其产生的可能原因偏差和其产生的可能原因纠正行动和预防措施纠正行动和预防措施(CAPA)偏差调查的工具举例和应用偏差调查的工具举例和应用偏差偏差偏差的定义：偏差的定义：- ICH Q7

2、A: : 偏差是对已批准的规程或规定的标准偏差是对已批准的规程或规定的标准的任何偏离的任何偏离Deviation Departure from an approved instruction or established standard.关键点：关键点：- 偏离偏离 什么？什么？- 没有预先定义的规则没有预先定义的规则/ /标准，就不会有偏离！标准，就不会有偏离！- 制定规则和标准是偏差管理的第一步，如生产工制定规则和标准是偏差管理的第一步，如生产工艺、质量标准、检验方法、操作规程等等。艺、质量标准、检验方法、操作规程等等。出现偏差的可能性出现偏差的可能性为什么会出现偏差？为什么会出现偏差？

3、 人员人员 人无完人：操作失误、培训不当、玩忽职守、力不胜任，等等 设备设备/ /设施设施 故障、未按预设运行、停电、停水、校验过期，等等 物料物料 来货异常、质量缺陷、错误贮存和/或运输条件、供应商问题， 等等 方法方法 测试方法不符、工艺过程不稳、清洁方法无效，没有或不适当的方法或工艺验证，等等 环境环境 温湿度超标、压差过低、防虫无效、环境微生物监测漏做，等等 检测检测 仪器仪表故障/失灵、校验失败、仪器仪表不适用，等等没有偏差记录的可能原因没有偏差记录的可能原因人、机、物、法、环、测等都一直处于人、机、物、法、环、测等都一直处于完美状态完美状态，因此无偏差要记！因此无偏差要记！v 您相

4、信有这样的工厂吗？您相信有这样的工厂吗？ 没有偏差记录的可能原因：没有偏差记录的可能原因： 标准没有建立或不适当、不具体，等。比如：比如：工艺验证没有正式验证方案和接收标准。 偏差的定义或分类标准有漏洞或歧义。比如：比如：偏差只用于生产过程，其它部门不属于偏差调查的范围。 因理解不清楚，而不报告偏差。比如：比如：把偏差用“问题”或“异常情况”处理，而不进行正常的偏差调查处理。 故意不报、不记录偏差!目录目录偏差管理的法规要求和基本要义偏差管理的法规要求和基本要义偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差和其产生的

5、可能原因偏差和其产生的可能原因纠正行动和预防措施纠正行动和预防措施(CAPA)偏差调查的工具举例和应用偏差调查的工具举例和应用中国中国GMP (2010GMP (2010年版年版) )第二百四十七条第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差防止偏差的产生。第二百四十八条第二百四十八条企业应当建立建立偏差处理的操作规程操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。第二百四十九条第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜

6、在影响的程度将偏差分类偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察稳定性考察。第二百五十条第二百五十条任何偏离任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录均应当有记录，并立即报告立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查进行彻底调查，并有调并有调查报告查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门质量管理部门的指定人员审核并签字审核并签字。企业还应当采取预防措施预防措施有效防止类似偏差的再次发生。第二

7、百五十一条第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。偏差管理的要义偏差管理的要义 偏差管理是质量管理体系中的关键要素之一，是产品质量放行放行的关键核查内容。 偏差的出现是任何制造业都不可避免的现象，因此偏差管理应纳入常态化质常态化质量管理的一部分量管理的一部分。 偏差管理决不只是“管理”而已，重点在于对偏差的调查处理调查处理。调查应建立在科学科学的基础上，用各种技术技术手段，找出根本原因根本原因 (root cause)(root cause)，并采取适适当措施当措施。 和其它质量管理的要素一样，偏差处理决不是成本的绊脚石不是成本的绊脚石，而是企业能否保持长

8、期利润提高长期利润提高的关键因素之一。 偏差的出现既正常又不正常，关键在于其数量和重要程度。除人的因素外，不完善和不科学的验证和确认验证和确认是产生偏差的主要原因。 变更管理变更管理是防止偏差出现的有效手段，对变更的全面、科学的评估和采取的适当行动、措施是防止偏差的基础。目录目录偏差管理的法规要求和基本要义偏差管理的法规要求和基本要义偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差和其产生的可能原因偏差和其产生的可能原因纠正行动和预防措施纠正行动和预防措施(CAPA)偏差调查的工具举例和应用偏差调查的工具举例和应用偏差

9、的分类偏差的分类为什么要对偏差分类？为什么要对偏差分类？有偏差，就有风险；有风险，就要评估；要评估，就要有系统；有系统，就便于最追踪、分析和管理。v 偏差分类有利于系统化和标准化的管理。偏差的分类应考虑的因素：偏差的分类应考虑的因素：-偏差影响的范围-偏差对产品质量潜在的影响程度-偏差是否影响患者的健康-偏差是否影响注册文件，等等偏差分类可有不同的方式，企业应根据具体情况而定。偏差分类可有不同的方式，企业应根据具体情况而定。比如：-重大偏差，次要偏差 （中国GMP 2010版）-关键偏差，中等偏差，微小偏差-严重偏差，主要偏差，次要偏差偏差管理偏差管理- - 偏差调查的力度偏差调查的力度偏差管

10、理偏差管理就是管理管理由偏差引起的潜在的质量风险。中国中国GMP(2010GMP(2010版）第十五条版）第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。次要偏差：次要偏差：不会影响产品质量，需要立即采取措施进行纠正，记录在案。此类偏差根本原因(root cause)清晰，为孤立的情况，纠正措施可立即实施，一般不需要进行深入调查。主要偏差：主要偏差：可能会对产品质量产生实际或潜在的影响，需要进行深入调查，采取纠正措施进行整改。严重偏差：严重偏差：可能会对产品质量、安全性和有效性产生严重后果，导致产品报废或召回，需要深入细致调查，找出根本原因(root c

11、ause)，除制定纠正措施外，还必须建立预防措施。例子例子偏差管理偏差管理- - 偏差分类举例偏差分类举例 ( (非无菌制剂非无菌制剂) )次要偏差：次要偏差：空调短暂停机，生产操作立即停止，密闭任何暴露产品；在生产使用之前发现库房送的物料已过复检期；物料投入机器后，在没有混合之前，设备出现故障或停机；在使用之前，发现标识错误；等等。主要偏差：主要偏差：收率超过设定的范围；使用了已经过校验期的仪器、设备；以配制好的包衣液，在使用之前发现溶液中有异物；多个同类次要偏差重复出现，可以合并当作主要偏差进行处理；等等。严重偏差：严重偏差：产品中有金属等异物；使用的物料未经质量部放行；在生产过程中出现了

12、可能导致产品被污染的事件；确认了的关键质量指标不能满足标准（OOS, 特别是稳定性试验样品）；成品包装上的标识错误；等等。例子例子偏差管理的适用范围偏差管理的适用范围偏差系统的适用范围应全面覆盖偏差系统的适用范围应全面覆盖GMPGMP所要求的范围，包括但不限于以下方所要求的范围，包括但不限于以下方面：面：产品污染和交叉污染产品污染和交叉污染人员错误人员错误原辅料原辅料标签和包装材料标签和包装材料生产工艺生产工艺试验室试验室 (IPC(IPC和和QC)QC)有效期，复检日期有效期，复检日期贮存条件贮存条件变更管理变更管理记录填写记录填写追溯性追溯性( (数据完整性）数据完整性）生产环境生产环境厂

13、房厂房/ /设施问题设施问题公用系统问题公用系统问题设备设备/ /仪器故障仪器故障计算机化系统计算机化系统清洁剂使用，清洁和消毒方法清洁剂使用，清洁和消毒方法其它其它为方便跟踪和趋势分析，应给每个类别一个特定的编码，例如：为方便跟踪和趋势分析，应给每个类别一个特定的编码，例如：D01D01，D02D02，D03, D03, 等等。等等。偏差的根本原因偏差的根本原因例子例子根本原因根本原因次级根本原因次级根本原因分析仪器分析仪器的缺陷校准程序不合适 (inadequate)清洁程序不充分控制软件失败 (failure)分析方法分析标准的问题方法验证不充分结果评估错误样品处理/贮存问题设备/公用系

14、统控制系统/软件问题确认方法不充分设备维护问题设备缺陷生产过程过程参数错误程序不适当(procedure inadequate)清洁不充分现场清洁整理不足(poor housekeeping)根本原因根本原因次级根本原因次级根本原因产品/物料和质量设计起始物料的质量问题中间物料的质量问题产品稳定性问题质量标准 (specification)程序/过程/文件接口/通讯问题(interface/communication)程序/SOP不充分程序/SOP失败人员错误人员错误文件不充分 (inadequate documentation)培训不充分 (inadequate training)错误的操作

15、缺乏经验或监管未遵守程序/SOP程序/SOP不清楚或缺失其他其他为方便跟踪和趋势分析，应给每个类别一个特定的编码，例如：为方便跟踪和趋势分析，应给每个类别一个特定的编码，例如：R1，R2，R3 ，等等。，等等。目录目录偏差管理的法规要求和基本要义偏差管理的法规要求和基本要义偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差和其产生的可能原因偏差和其产生的可能原因纠正行动和预防措施纠正行动和预防措施(CAPA)偏差调查的工具举例和应用偏差调查的工具举例和应用偏差的处理流程偏差的处理流程偏差发生偏差发生：可能出现在人、机、料

16、、法、环、测的各个环节之中。偏差识别偏差识别：可能在现场被发现/识别，也可能到后续的过程中被发现。偏差报告给质量部门偏差报告给质量部门：任何偏差都必须立即报告质量管理部门，这是偏差管理的关键一步。偏差记录和报告：偏差记录和报告：相关人员应及时记录/描述偏差及其观察到的现象，并立即报告给主管。偏差分类和调查：偏差分类和调查：根据对偏差的初步了解和SOP的定义，确定偏差的类别，并组织调查。偏差纠正和预防偏差纠正和预防：根据调查和评估，提出纠正和/或预防措施，并应得到质量管理部门的批准。完成偏差报告完成偏差报告：需要的纠正行动已完成，预防措施已进入CAPA系统，相关文件齐备，方可关闭偏差。根据：根据

17、：已批准的程序（指导文件）或标准。职能部门和职能部门和QAQA：执行纠正和预防措施，跟踪和核实完成情况。调查团队：调查团队：由跨部门人员调查偏差的根本原因，并评估对产品质量的潜在影响。主管主管/ /部门技术人员：部门技术人员：向质量管理人员提供详尽、真实全面的偏差信息。主管主管/ /员工员工/ /部门技术人员：部门技术人员：决定是否和如何采取紧急措施。识别能力识别能力：科学知识、技能、经验、培训、认真负责的态度。偏差调查：一些基本问题偏差调查：一些基本问题文档：文档：是否有是否有SOPSOP或文档描述这一活动？或文档描述这一活动？当前文档是否已被实施？当前文档是否已被实施？文档是否更新并反映验

18、证状态？文档是否更新并反映验证状态？文档中是否有错误？文档中是否有错误？人员：人员：从事该活动的人员是否得到了培训？从事该活动的人员是否得到了培训？是否严格遵守文档要求？是否严格遵守文档要求？操作执行是否有错误？操作执行是否有错误？设备设备/ /设施：设施：涉及哪些设备涉及哪些设备/ /设施？设施？设备是否被正确操作、使用？设备是否被正确操作、使用？设备设备/设施是否被正确的验证或校验？设施是否被正确的验证或校验？涉及的工作是否在规定的房间区域内进行？涉及的工作是否在规定的房间区域内进行？物料：物料：是否使用了规定和批准的物料？是否使用了规定和批准的物料？所使用的物料是否在有效期内？所使用的物

19、料是否在有效期内？物料的贮存条件是否正确？物料的贮存条件是否正确？该偏差涉及该偏差涉及/ /影响到哪些产品影响到哪些产品/ /物料？它们物料？它们的物料号和批号是什么？的物料号和批号是什么？过程过程/ /程序：程序：操作步骤是否被严格遵循了？操作步骤是否被严格遵循了？对操作步骤和职责的描述是否清楚准确？对操作步骤和职责的描述是否清楚准确？文件是否充分齐全？文件是否充分齐全？环境：环境：环境参数是否符合预定的接受标准？环境参数是否符合预定的接受标准？回顾相关区域回顾相关区域/ /设备的历史监控数据是否设备的历史监控数据是否有缺陷或不足？有缺陷或不足？例子例子处理偏差的时限处理偏差的时限偏差处理的

20、及时性是衡量偏差管理体系是否有效的关键一步。偏差处理的及时性是衡量偏差管理体系是否有效的关键一步。偏差报告时限偏差报告时限中国中国GMP(2010GMP(2010版版) ) 第二百五十条任何偏离第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录应当有记录，并立即报告立即报告主管人员及质量管理部门 企业应在偏差管理的SOP中定义偏差报告时限。比如：比如：严重/主要偏差：1天次要偏差：3天偏差调查和处理时限偏差调查和处理时限国际通行的实践原则是要及时完成对偏差的调查和处理，使纠正和/或预防措施更及时执行，避免同类偏差的重现。 企业应在偏差管理的SOP中定义

21、偏差报告时限。比如：比如：30天 在规定时间内不能完成调查的偏差，应在规定时间内写出中期调查报告，并由质量管理部门批准。偏差系统的趋势分析偏差系统的趋势分析企业可在使用偏差编码的基础上，对偏差进行各种简单的趋势分析，也可使用统企业可在使用偏差编码的基础上，对偏差进行各种简单的趋势分析，也可使用统计学工具进行更为详尽的分析，以促进偏差系统管理的持续改进！计学工具进行更为详尽的分析，以促进偏差系统管理的持续改进！常见的分析包括，但不限于以下几种：常见的分析包括，但不限于以下几种：- 不同类型的偏差比例如何，是否存在变化趋势？- 不同部门偏差的比例如何，是否存在变化趋势？- 具体偏差的关闭时限是否存

22、在变化趋势？- 是否存在相同或类似偏差重复发生的趋势？- 各部门偏差的根本原因是什么，变化趋势如何？等等等等偏差系统的趋势分析偏差系统的趋势分析- - 某工厂偏差数量某工厂偏差数量例子例子偏差系统的趋势分析偏差系统的趋势分析- - 某部门偏差数量和根本原因某部门偏差数量和根本原因例子例子关注点关注点目录目录偏差管理的法规要求和基本要义偏差管理的法规要求和基本要义偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差和其产生的可能原因偏差和其产生的可能原因纠正行动和预防措施纠正行动和预防措施(CAPA)偏差调查的工具举例和应用

23、偏差调查的工具举例和应用中国中国GMP (2010GMP (2010年版年版) )第二百五十二条第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。第二百五十三条第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；（二）

24、调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。第二百五十四条第二百五十四条实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。ICH Q10 ICH Q10 制药质量体系制药质量体系药品开发药品开发技术转移技术转移商业化生产商业化生产产品停产产品停产在此期间，对产品和工艺的变化性进行了探索。 当纠正措施

25、和预防措施整合到反复设计和开发的流程中时，该方法论能有所作为。纠正措施和预防措施可被用作反馈、前馈和持续改进的有效体系。应运用纠正措施和预防措施，并应评估其效果。产品终止后，应继续使用纠正措施和预防措施。应考虑到市场中仍存在对产品的影响因素，以及其他可能受到影响的产品。CAPACAPA的意义的意义为什么要建立纠正措施和预防措施为什么要建立纠正措施和预防措施(CAPA)(CAPA)系统？系统？-CAPA = Corrective Actions (纠正措施) and Preventive Actions (预防措施)-纠正措施 = 为防止当前事件的进一步发展而采取得行动，以防止此类事件的再次发生

26、-预防措施 = 通过对根本原因调查之后，为防止此类事件的发生而采取的行动-缺陷 = 未满足于预期或规定用途有关的要求。 解决单个的偏差或缺陷不全面，一般不具有预防性 导致偏差或缺陷的根本原因一般不会是单一的、孤立的-其它产品线-其它同类设备-其它试验室-其他分析师/操作员- CAPA是针对各种各样的偏差和缺陷而建立的,有利于对问题进行有系统的综合分析和全面理解 有利于从系统上解决问题，比如：程序、培训、资源，等等 是持续改进产品质量和质量管理体系的重要工具之一CAPA CAPA 系统的建立系统的建立CAPA CAPA 系统的管理系统的管理建立建立CAPACAPA系统管理的系统管理的SOPSOP

27、：- 定义录入CAPA系统的项目和编号体系- 描述启动CAPA项目的程序- 确定CAPA项目的完成时限- 明确CAPA管理的职责分配- 要求评估CAPA的实施效果- 制订CAPA项目超期的处理办法- 规定CAPA过程中形成的文件的管理办法- 等等CAPA CAPA 项目的管理流程项目的管理流程例子例子CAPACAPA项目的跟踪项目的跟踪 CAPACAPA系统的有效性：能否及时、按时实施所制定的改进措施？系统的有效性：能否及时、按时实施所制定的改进措施？ 企业应有跟踪所有企业应有跟踪所有CAPACAPA项目执行和完成情况的手段项目执行和完成情况的手段/ /工具工具- 纸质的CAPA系统管理表-

28、电子的CAPA管理系统 每一个每一个CAPACAPA项目都应明确定义：项目都应明确定义：- 行动的具体内容是什么？- 谁要负责实施?- 什么时间完成？- 谁负责跟踪其完成情况？- 谁负责评估其有效性？- 谁最终关闭该CAPA项目？要点要点 偏差管理是保证药品质量的重要环节偏差管理是保证药品质量的重要环节 偏差管理是质量受权人行使质量管理决定权的关键职责之一偏差管理是质量受权人行使质量管理决定权的关键职责之一 所有偏差都应有与其相适应的评估和记录所有偏差都应有与其相适应的评估和记录 CAPACAPA系统是持续改进产品质量和质量管理体系的重要工具之一系统是持续改进产品质量和质量管理体系的重要工具之

29、一 CAPACAPA系统的管理应保证系统的管理应保证CAPACAPA项目按预定期限完成项目按预定期限完成 所有所有CAPACAPA项目都应有记录，并有系统追踪性项目都应有记录，并有系统追踪性目录目录偏差管理的法规要求和基本要义偏差管理的法规要求和基本要义偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差和其产生的可能原因偏差和其产生的可能原因纠正行动和预防措施纠正行动和预防措施(CAPA)偏差调查的工具举例和应用偏差调查的工具举例和应用用于偏差调查处理的简单而又实用的工具：用于偏差调查处理的简单而又实用的工具： 鱼骨图鱼

30、骨图 5 5个为什么个为什么原因和作用图解原因和作用图解 (Ishikawa / (Ishikawa / 鱼骨鱼骨) )其组成结构用于鉴别和组织可能导致其组成结构用于鉴别和组织可能导致“一个特定问题一个特定问题”的原因的原因 主干：主干： 表示问题表示问题 主要分支：主要分支： 主要原因主要原因(“(“哪些原因哪些原因可能引起问题？可能引起问题？”)”) 小分支：小分支： 更详细的原因更详细的原因考虑将过度拥挤的考虑将过度拥挤的“鱼骨鱼骨”分开分开可应用于整个过程、各个单位的操作或分析方法可应用于整个过程、各个单位的操作或分析方法测量测量人员人员材料材料(主要分支主要分支)环境环境设备设备方法

31、方法问题陈述问题陈述主干主干小分支小分支5 WHYs（个为什么）（个为什么）Why?答案以及观察到的现象答案以及观察到的现象为什么洁净区被金色葡萄球菌污染了？为什么洁净区被金色葡萄球菌污染了？因为是操作员带来了该污染。为什么操作员会带来污染？为什么操作员会带来污染？因为该操作员没来参加工厂的卫生培训。为什么操作员没来参加工厂的卫生培训？为什么操作员没来参加工厂的卫生培训？因为该操作员在休假。.为什么操作员休假回来后没对工厂的卫生培训进为什么操作员休假回来后没对工厂的卫生培训进行追踪？行追踪？因为没有操作规程规定对缺失的培训进行追踪。为什么没有操作规程规定对缺失的培训进行追踪？为什么没有操作规程

32、规定对缺失的培训进行追踪？因为操作规程没有按照公司的质量手册模块进行更新。为什么操作规程没有按照公司的质量手册模块进为什么操作规程没有按照公司的质量手册模块进行更新？行更新？因为没有建立对SOP进行周期性回顾周期性回顾的程序。“个为什么个为什么”的应用的应用例子例子产品研发过程中使用的鱼骨图鱼骨图实例实例 车间因素崩解问崩解问题题干燥制粒原辅料压片操作人温度/湿度预压主压加料速度压片速度冲孔贯穿深度温度湿度气流速度冲击周期原料药P .S.工艺条件干燥失重稀释剂P .S.干燥失重其它滑润剂崩解剂粘合剂水粘合剂温度喷射速度雾化状态P .S.刮去飞刀转速搅拌速度终点功率时间老化工具安装操作人培训检验

33、方法取样加料框37药品的每一种关键质量属性都可以绘制出类似的因果进程。可以基于为每一个单元操作/输入材料性质定义的关键工艺参数（CPP）进行实验设计(DOE)，以便为药品的每一种关键质量属性确定设计空间。药品关键质量属性 (CQA)因果进程因果进程: : 全面配方开发全面配方开发鱼骨图鱼骨图: :全面配方开发全面配方开发车间因素药品纯度碾压混合辅料压片HPLC方法温度梯度流速pH色谱条件摇动时间混合器类型提取溶剂滤器类型提取液体积滤器丢弃体积样品制备滑润剂崩解剂粘合剂填充剂过氧化物水平金属含量老化原料药 混合均匀度 干燥失重 堆密度 粒径分布混合4.12 装填体积4.13 转速rpm4.14

34、终点转数干颗粒4.3 喷雾干燥乳糖粒径分布4.4 微粉硅胶4.5 交聚维酮干燥失重4.6 交聚维酮粒径分布4.7 微晶纤维素干燥失重4.8 微晶纤维素粒径分布4.9 颗粒1和2堆密度4.10 颗粒1和2干燥失重4.11 颗粒1和2粒径分布车间因素4.1 温度4.2 相对湿度鱼骨图：混合工艺鱼骨图：混合工艺 CU 崩解度 溶出度 脆碎度压片压片5.9 预压力5.10 主压力5.11 喷雾润滑率5.12 加料速度（布粉器）5.13 压缩速度原辅料原辅料5.3 硬脂酸镁粒径分布5.4 总混粉干燥失重5.5 总混粉粒径分布5.6 总混粉堆密度5.7 总混粉流动性5.8 总混粉均一性车间因素车间因素5.

35、1 温度5.2 相对湿度鱼骨图鱼骨图:压片工艺压片工艺鱼骨图鱼骨图: : 色谱方法色谱方法 分析方法参数分析方法参数任何构成方法定义的因素，这些因素能连续不断变化或可指定在某个可控水平。分析方法分析方法噪声因素噪声因素 任何不受控制的或允许在一特定总体内随机变化的因素。例如：操作人、地点、仪器型号（ waters vs. HP ）、试剂供应商、柱批号（不同批号的硅胶基质、同一批号硅胶基质上的不同键合反应）。关键分析方法因数关键分析方法因数(CAMF)指一种分析方法因素的可变性具有使分析方法达不到性能指标的高风险，因此应当被监控或控制。质量特性：质量特性：-关键峰对分离度-保留时间窗-峰面积响应

36、-API拖尾-灵敏度-进样精密度-残留量11. 清洗溶剂11.1 有机成分11.2 pH11.3 存放时间9. 添加剂9.1 类别9.2 浓度7. 进样7.1 进样体积7.2 样液浓度5. pH3. 强溶剂3.1 溶剂类别(不同卖主)3.2 过氧化物水平3.3 溶剂纯度1. 缓冲液制备1.1 酸类别1.2 缓冲剂类别1.3 缓冲液存放时间1.4 过滤器类别12. 柱平衡12.1 时间10. 流速10.1 反压力8. 温度6. 柱6.1 不同批号的硅胶基质6.2 同批号硅胶基质上的不同键合反应4. 波长4.1 PDA/双波长2. 梯度2.1 滞留体积2.2 起始有机相2.3 梯度斜率药品制剂生产

37、过程中使用的鱼骨图实例鱼骨图：印字问题分析鱼骨图：印字问题分析例子例子测量测量物料物料人员人员环境环境方法方法设备设备油墨储存湿度不符合要求刀片调节不能量化（标准化）印字灯光照强度不能测量皮带张紧度测量不正确油墨可能失败铝箔表面不易印字印字模老化印字不清印字不清 ( (缺失、重影缺失、重影) )操作员没有接受适当维护培训对设备参数设置理解不准确调节墨盒等不够熟练、准确 (墨辊、刀片)调节墨盒刀片方法不正确 (刀片压板调节)调节压力与下墨量参数不正确维护方法不全面墨盒清洁方法不当无备用墨盒规则 (24小时放置、先订先用)印字机械故障(支撑轴、皮带轴磨损，铝箔导轮不平行)墨盒故障(刀片压板松动，压

38、力不均，刀片磨损密封不好，墨轴磨损)UV灯故障(1200-1500小时)提前更换鱼骨图：药板下料不正问题分析鱼骨图：药板下料不正问题分析例子例子测量测量物料物料人员人员环境环境方法方法设备设备内外包两房间压差气流过大释放药板角度不优化(冲切站传送带释放角度)药板弯曲药板窄、轻药板下料不药板下料不正导致停机正导致停机药板拨打器与药槽对正的调节技能真空度调节方法剔除模具的位置与装料槽开口位置不匹配传送带吸药板位置不正剔药气缸、电磁阀老化药槽料位传感器高度不准确药板在传送过程中被轻微碰撞驱动轮、齿形带及传送带位置错位、老化、不稳定传送带的松紧度、老化度简单的简单的根本原因调查案例分析根本原因调查案例

39、分析以及纠正和预防措施以及纠正和预防措施案例案例1 1偏差偏差: :铝管上发现黑线铝管上发现黑线偏差描述偏差描述 20102010年年0303月月3030日，当日，当QCQC检验检验员对乳胶剂铝管（批号员对乳胶剂铝管（批号 A0001A0001）进行清洁度检查时，）进行清洁度检查时，发现每个样品的管身上均有发现每个样品的管身上均有黑色划痕。黑色划痕。初步调查初步调查运输、取样未发现异常。运输、取样未发现异常。自自20072007年开始，这种情况是年开始，这种情况是第一次发生。第一次发生。例子例子案例案例1 1偏差偏差: :铝管上发现黑线铝管上发现黑线通知供应商并进行根本原因调查通知供应商并进行

40、根本原因调查调查方向调查方向Possible reasons lead to Possible reasons lead to deviationdeviation？是否为导致偏差的可能因素是否为导致偏差的可能因素Root cause?Root cause?是否为根本原因是否为根本原因Personnel人员不是，所有操作均符合相关SOP的要求不是，可以排除。Material物料可能是，可能是物料本身的原因（如色牢度、涂层厚度等）导致该偏差的产生。不是，因为仅在样品箱中发现该缺陷仅在样品箱中发现该缺陷，在实物箱中和厂家留样中均未发现类似问题。可以排除。Machine机器不涉及不是，可以排除。Me

41、thod方法可能是，样品箱的装填和运输方法可能导致缺陷的产生。是，详见调查报告。Environment环境不涉及不是，可以排除。Measurement测量不是，因为操作符合SOP要求。不是，可以排除。案例案例1 1偏差偏差: :铝管上发现黑线铝管上发现黑线Conclusion Conclusion 调查结论调查结论依据供应商的调查报告，样品上的黑色划痕是由样品箱中的纸隔档（仅在样品箱中使依据供应商的调查报告，样品上的黑色划痕是由样品箱中的纸隔档（仅在样品箱中使用）造成。用）造成。这个原因通过在实物箱中进行加取样品后得到证实。同时，黑色划痕的位置也和纸隔这个原因通过在实物箱中进行加取样品后得到证

42、实。同时，黑色划痕的位置也和纸隔档的高度相符。档的高度相符。案例案例1 1偏差偏差: :铝管上发现黑线铝管上发现黑线对产品质量影响的评估：对产品质量影响的评估：经证实，该缺陷仅在样品箱中的铝管发现。依据包材检验结果，在实物箱的样品中没有发现经证实，该缺陷仅在样品箱中的铝管发现。依据包材检验结果，在实物箱的样品中没有发现类似的问题，且检验结果均合格。该批铝管还未放行使用。类似的问题，且检验结果均合格。该批铝管还未放行使用。由此可以判定，该偏差不会影响产品质量。由此可以判定，该偏差不会影响产品质量。CAPAs CAPAs 纠正及预防措施纠正及预防措施依据相关依据相关SOPSOP从实物箱中重新取样检

43、验（纠正措施）。从实物箱中重新取样检验（纠正措施）。要求供应商更换样品箱的包装材料（预防措施）。要求供应商更换样品箱的包装材料（预防措施）。该项目纳入了该项目纳入了CAPACAPA追踪系统，并已于追踪系统，并已于20102010年年0606月月3030日完成。日完成。案例案例投诉投诉: :产品产品“ABC”“ABC”的一个大箱内短缺的一个大箱内短缺2020盒盒一、事件描述一、事件描述 产品产品: : “ABC”“ABC”批号批号: : ABC123ABC123投诉原因投诉原因: : 某市中医院发现有一箱某市中医院发现有一箱“ABCABC”产品短缺产品短缺2020盒（两捆）盒（两捆）二、调查二、调查/ /评估评估1.1. 批文件复核批文件复核该批号使用的包装设备为该批号使用的包装设备为B1234(B1234(初包初包) )&C2345(&C2345(次包