高级内科学—房颤患者的抗凝治疗

1、房颤患者：房颤患者：为什么要抗凝治疗为什么要抗凝治疗房颤引起卒中？房颤引起卒中？1. Strength of association（相关强度）（相关强度）2. Consistency（稳定性）（稳定性）3. Specificity（特异性）（特异性）4. Temporality （时间性）（时间性） 5. Biological gradient（生物梯度）生物梯度）6. Plausibility（合理性）合理性） 7. Coherence（一致性）（一致性） 8. Accordance with experimental results9. Analogy （类推）（类推） 为判断为判断“A

2、 A是否引起是否引起B B”，流行病学家，流行病学家Bradford Bradford HillHill提出以下标准（现已被广泛接受）提出以下标准（现已被广泛接受）房颤与卒中：密切相关房颤与卒中：密切相关1.1. 中风风险中风风险5 5倍倍2.2.心衰风险心衰风险3 3倍倍3.3.痴呆风险痴呆风险2 2倍倍4.4.死亡风险死亡风险2 2倍倍5.5.医疗费用医疗费用87008700美元美元/ /年年2014 ACC/HRS房颤指南房颤指南 房颤显著增加卒中风险房颤显著增加卒中风险 卒中是卒中是AFAF的主要并发症的主要并发症AFAF患者卒中风险增高患者卒中风险增高5 5倍倍2 2 AFAF每年卒

3、中发生率每年卒中发生率3 34 43 3 每每6 6个个卒中患者有卒中患者有1 1个个房颤患者房颤患者4 4房颤导致血栓栓塞：合理房颤导致血栓栓塞：合理 非瓣膜病房颤左房血栓约非瓣膜病房颤左房血栓约90%90%来源于左心耳。房径增大、来源于左心耳。房径增大、左心耳内膜纤维化是诱发血左心耳内膜纤维化是诱发血栓形成的因素。栓形成的因素。房颤时心房肌细胞电激动房颤时心房肌细胞电激动紊乱紊乱心房收缩功能丧失心房收缩功能丧失血液瘀滞血液瘀滞血栓形成血栓形成合理合理房颤卒中的其它危险风险房颤卒中的其它危险风险 在某些老年病人，单次、短促的亚临在某些老年病人，单次、短促的亚临床房颤发作即与床房颤发作即与2

4、2倍升高的卒中风险相关倍升高的卒中风险相关 而在年轻以及其他健康人群，即便具而在年轻以及其他健康人群，即便具有临床显性房颤，其卒中风险却未见显著有临床显性房颤，其卒中风险却未见显著升高升高Framingham Framingham 心脏研究：心脏研究：年年脑卒中率：脑卒中率： 50-6950-69岁岁1.5%80-891.5%80-89岁岁23.5%23.5%（平均（平均4.9-6.94.9-6.9% %）随年龄增加而增加随年龄增加而增加80-89Annualized adjusted rate of thromboembolism (ischemic strokeand peripheral

5、 embolism) during off-warfarin periods amongwomen and men with AF with age, prior stroke, hypertension, CHF, CAD, DM, and estrogen use controlled for. Age cutoffs of 75 and 75 years used as in the SPAF analysis. 女性房颤中风发生率显著高于男性女性房颤中风发生率显著高于男性血管疾病、女性与房颤卒中风险欧洲心脏调查：共纳入5333例房颤患者，其中 1084例发生栓塞事件，评估该人群的卒中风

6、险因素血栓栓塞事件发生率(%)P=0.017P=0.022CHA2DS2VASc评分危险因素危险因素评分评分心力衰竭心力衰竭/ /左心室功能不全左心室功能不全1 1高血压高血压1 1年龄年龄7575岁岁2 2糖尿病糖尿病1 1卒中卒中/TIA/TIA/血栓血栓- -栓塞栓塞2 2血管疾病血管疾病1 1年龄年龄65657474岁岁1 1性别因素性别因素( (如女性如女性) )1 1总分总分9 9卒中风险: 随CHA2DS2-VASc评分升高而升高CHA2DS2-VASc评分CHA2DS2-VASc评分卒中发生率(%/年)肾功能不全肾功能不全肥厚梗阻性心脏病肥厚梗阻性心脏病房房颤与卒中的危险因素重

7、叠颤与卒中的危险因素重叠 高龄、高血压、糖尿病、心衰、冠心高龄、高血压、糖尿病、心衰、冠心病、慢性肾脏疾病、炎症、睡眠呼吸暂病、慢性肾脏疾病、炎症、睡眠呼吸暂停、吸烟等，即是房颤的危险因素、也是停、吸烟等，即是房颤的危险因素、也是卒中的危险因素卒中的危险因素 上述危险因素与房颤一样，常与心房内上述危险因素与房颤一样，常与心房内膜功能紊乱、纤维化、心房扩大、心房及膜功能紊乱、纤维化、心房扩大、心房及LAALAA收缩功能下降等合并存在收缩功能下降等合并存在Updated Model for Mechanisms of Stroke in AF AFAF收缩功能障碍、血液瘀滞收缩功能障碍、血液瘀滞血

8、栓栓塞血栓栓塞 AFAF心房重构心房重构加重心房心肌加重心房心肌病病Once stroke occurs, autonomic changes and post-stroke inflammation may transiently increase AF risk. 年龄、血管疾病、心年龄、血管疾病、心衰等衰等心房心肌病心房心肌病 Odds ratio for bedridden state following stroke due to AF was 2.23（95% CI, 1.87-2.59; p0.0005）p0.000540302010050With AFWithout AFP0.

9、001有房颤：有房颤：30.5%无房颤：无房颤： 21.8% 卒中卒中1 1年死亡率年死亡率房颤卒中死亡率高于非房颤卒中房颤卒中死亡率高于非房颤卒中房颤相关房颤相关卒中复发卒中复发率高于非房颤率高于非房颤AFAF组组无无AFAF组组首次卒中后时间（月）累积复发概率 (%)1012864200246810P=0.0398P=0.0398房颤对国人的危害房颤对国人的危害缺血性卒中经济负担缺血性卒中经济负担直接经济损失直接经济损失1.1万元万元平均住院日平均住院日18预期经济负担预期经济负担126.6196.6亿元亿元房颤占心血管疾病住院治疗比逐年增高房颤占心血管疾病住院治疗比逐年增高1 1缺血性卒

10、中造成的经济负荷加重缺血性卒中造成的经济负荷加重2 202468AFASAK58%7 81SPAF67%27 85BAATAF86%51 96 CAFA42%- 68 80SPINAF79%52 90TOTAL68%5079中风发生率 (%)p 0.03p 0.01p 0.2p 0.002p 75(75岁岁) )1 1高血压高血压3 31 1INRINR易变易变8 81 1血小板数量减少或功血小板数量减少或功能降低能降低11111 1老年人老年人(65(65岁岁) )1 1再次出血再次出血12122 2药物药物9 9或酒精或酒精1 11 1高血压高血压4 4 1 1贫血贫血13131 1遗传因

11、素遗传因素14141 1容易跌倒容易跌倒15151 1卒中卒中1 11. Apostolakis S, et al. JACC 2012; 60: 0000001.Hemoglobin 13 g/dl men; 12 g/dl women2.Estimated glomerular filtration rate 160 mmHg5.Presence of chronic dialysis or renal transplantation or serum creatinine 200 mmol/L6.Chronic hepatic disease (eg cirrhosis) or bioc

12、hemical evidence of significant hepatic derangement (eg bilirubin 2 x upper limit of normal, in association with aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase/alkaline phosphatase 3 x upper limit normal, etc.)8.Unstable/high INRs or poor time in therapeutic range (eg 60%)9.Concomitant use of d

13、rugs, such as antiplatelet agents, non-steroidal anti-inflammatory drugs, or alcohol abuse etc. 10. Cirrhosis, two-fold or greater elevation of AST or APT, or albumin 3.6 g/dl11. Platelets 75,000, use of antiplatelet therapy (eg daily aspirin) or NSAID therapy; or blood dyscrasia12. Prior hospitaliz

14、ation for bleeding13. Most recent hematocrit 30 or hemoglobin 7575岁女性岁女性肾功能不全：房颤卒中独立危险因素卒中或全身性栓塞累积发生率(%)随访时间(天)汇总ROCKET-AF和ATRIA研究结果，评估肾功能不全是否为房颤卒中的独立风险因素AMADEUS研究纳入4576例接受抗凝治疗的房颤患者，评估肾功能对抗凝疗效的影响CrCl每下降10ml/min卒中或全身性栓塞风险增加11.5%无论CHA2DS2-VASc评分如何CrCl60ml/min显著增加卒中风险既往卒中且CrCl60ml/min既往卒中且CrCl60ml/min无

15、既往卒中且CrCl4P0.001P0.001P0.001P0.0011. Coppens M, et al. European Heart Journal.2013; 34:1706.2. Stavros Apostolakis, et al. European Heart Journal 2013; 34:35729CRYSTAL-AFCRYSTAL-AF试验：试验：无症状性房颤与不明原因脑卒中无症状性房颤与不明原因脑卒中时间时间植入监测器植入监测器n=221对照对照组组n=220HRP值值6个月个月8.9%1.4%6.430.000612个月个月29例（例（12.4%）2例（例（2.0%）

16、 7.320.00013年年30.0%3.0%8.780.0001Sue Hughes. CRYSTAL-AF: Monitor Detects AF in Cryptogenic Stroke . Medscape. Feb. 15, 2014.不明原因卒中不明原因卒中441441例，对照组例，对照组220220例共进行了例共进行了121121次心电图、次心电图、3232次次HolterHolter和和1 1次事件记录次事件记录器检查，器检查，1 1年内仅发现年内仅发现4 4例房例房颤；另颤；另221221例植入心电监测器，例植入心电监测器，1 1年内发现房颤年内发现房颤2929例例房颤引起

17、卒中？房颤引起卒中？AF as a Cause of StrokeAF as a Cause of StrokeStroke 2016; 47(3):895-900The relationship between AF and stroke fulfills several of Hill criteria: of Hill criteria: 房颤时心房肌细胞电激动紊乱房颤时心房肌细胞电激动紊乱导致导致心房收缩功能丧失心房收缩功能丧失血液瘀滞，血栓血液瘀滞，血栓形成，故房颤引起卒中具有生物合理形成，故房颤引起卒中具有生物合理性性房颤患者面临显著升高的卒中风险：房颤患者面临显著升高的卒中风险：

18、Patients with AF face a strongly elevated risk of stroke3 to 5 fold higher after adjustment for risk factors. 在不同队列人群中，房颤一直稳定地与在不同队列人群中，房颤一直稳定地与卒中相关卒中相关 AF has been consistently AF has been consistently associated with stroke in different cohorts.associated with stroke in different cohorts.Uncoordin

19、ated myocyte activity would explain the impaired atrial contraction seen in AF, and by Virchows triad, the resulting stasis of blood should increase thromboembolic riskA causal association is biologically plausible. Several other Hill criteria do not support a straight forward relationship between A

20、F and stroke.虽然很多研究已经发现在房颤负荷与卒中之间存在生物梯度，虽然很多研究已经发现在房颤负荷与卒中之间存在生物梯度，但其并非见于所有研究但其并非见于所有研究在具有血管危险因素的老年病人，单次、短促的亚临床房颤发在具有血管危险因素的老年病人，单次、短促的亚临床房颤发作即与作即与2倍升高的卒中风险相关倍升高的卒中风险相关 Furthermore, a single brief episode of subclinical AF is associated with a 2-fold higher risk of stroke in older patients with vasc

21、ular risk factors, 而在年轻以及其他健康人群，即便具有临床显性房颤卒，其卒而在年轻以及其他健康人群，即便具有临床显性房颤卒，其卒中风险并未见显著升高中风险并未见显著升高whereas young and otherwise healthy patients with clinically apparent AF do not face a significantly increased stroke risk. 这些矛盾数据不足以确定房颤负荷与卒中之间存在明确的生物这些矛盾数据不足以确定房颤负荷与卒中之间存在明确的生物梯度，梯度，These conflicting data

22、do not suffice to establish a clear biological gradient between the burden of AF and the risk of stroke. Stroke 2016; 47(3):895-900Several other Hill criteria do not support a straight forward relationship between AF and stroke.在特异性方面也存在不足在特异性方面也存在不足The relationship between AF and stroke also fails

23、Hills criterion of specificity. 如果房颤引起血栓，则房颤应该特异性地与栓塞性卒中相关如果房颤引起血栓，则房颤应该特异性地与栓塞性卒中相关 确实有研究证明房颤特异性地与栓塞性卒中相关确实有研究证明房颤特异性地与栓塞性卒中相关 但是，但是，10%的的腔隙性脑梗死患者合并房颤，此外，房颤患者此外，房颤患者大动脉粥样硬化是非房颤病人的大动脉粥样硬化是非房颤病人的2倍倍 上述房颤与非心源性栓塞性卒中的联系提示房颤卒中风险并上述房颤与非心源性栓塞性卒中的联系提示房颤卒中风险并不能完全用房颤直接引起卒中解释不能完全用房颤直接引起卒中解释 The link between AF

24、 and non-cardioembolic stroke indicates that stroke risk in AF cannot be entirely explained by AF directly causing stroke.Stroke 2016; 47(3):895-900.房颤与卒中之间的关联并未完全满足房颤与卒中之间的关联并未完全满足Hills Hills “时间时间”性标准性标准 晚近病例交叉分析表明：卒中风险在房颤发作后短期内即见升高晚近病例交叉分析表明：卒中风险在房颤发作后短期内即见升高 其他其他2 2个研究发现：近三分之一的房颤与卒中患者，尽管数月持续心脏节律监个研究发现：近三分之一的房颤与卒中患者，尽管数月持续心脏节律监护，直到卒中后才表现有房颤，护，直到卒中后才表现有房颤，2 other recent studies found that 2 other recent studies found that approximately one third of patients with both AF and stroke do approximately one third of patients with both AF and stroke do not manifest any