抗肿瘤药物疗效评估标准的变迁 (2)ppt课件

1、新时代下肿瘤药物疗效评价规范的变化1方方 勇勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科; 多年来全球科研任务者努力于寻觅更为有效的药物或方案以提高肿瘤疗效 客观评价肿瘤治疗的疗效显得尤为重要 在抗肿瘤新药的临床实验中更是如此实体瘤疗效评价规范的开展实体瘤疗效评价规范的开展需求治疗后的评价规范需求治疗后的评价规范;19801981-WHO criteria1990200020191994-RECICL2000-EASL criteria2019-RECICLrevised 2019-AASLD/JNCI criteria 2021-modified RECIST

2、2021-RECIST(revised)2000-RECIST2019-Choi critera (GIST)2021-RECIST 1.1实体瘤疗效评价规范的演化实体瘤指南肝癌指南; 2000年美国NCI等正式发表RECIST规范：采用单径丈量替代双径丈量保管WHO规范中的CR、PR、SD、PD概念相比WHO规范，更准确、简便、反复性好，同时添加了治疗时机，进展全面 评价，并引进了影像学新概念RECIST 规范以肿瘤大小的变化作为判别疗效的规范特点疗效不足测量肿瘤最大长径CR: 所有目标病灶消失PR :基线病灶长径总和缩 小30%SD: 缩小未达PR或增加未 到PDPD: 病灶长径总和增加

3、20%或出现新病灶1. 当肿瘤形态不规则或瘤体在治疗后发生不均匀性退缩时,是否还适用未知2. PET-CT评价淋巴瘤等肿瘤疗效评价时RECIST未涉及3. 以稳定肿瘤细胞为主要目的的分子靶向药物，RECIST并不完全适用;外科治疗外科治疗放疗放疗免疫治疗免疫治疗化疗化疗目前的肿瘤治疗方案目前的肿瘤治疗方案抗血管抗血管生成药生成药物治疗物治疗TKI 靶向治疗靶向治疗介入栓塞治疗介入栓塞治疗射频消融治疗射频消融治疗;然而，新的治疗带来新的评价需求 抗血管生成药物治疗、TKI等小分子靶向药物的临床运用提出了新的评价需求 经血管介入栓塞治疗、放射治疗、消融治疗等部分治疗疗效评价的困惑 需求新的评价规范

4、：更准确、全面、客观;主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评价免疫治疗及疗效评价分子靶向药物治疗及疗效评价介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评价;继续血管生成是肿瘤发生的前提，浸润及转移的关键Hanahan D, et al. Cell, 2019;144(5):646-7; Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology 继续的VEGF高表达导致新生血管生成，贯穿肿瘤生长一直VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1P

5、IGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin;抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，与抗细胞增殖药物有不同的机制受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼法米替尼)抗VEGFR MAbs (雷莫芦单抗)信号传导R RK KVEGF抗VEGF MAbs (贝伐珠单抗)可溶性受体(VEGF Trap, 阿柏西普) VEGFRVEGFModified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2019；Jain RK. J Clin

6、Oncol 2019; 31:2205-2218; Ciardiello F. and Tortora G. NEJM 2019;358:1160-74EGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K细胞增殖细胞存活增长因子;疗效表现：作用于肿瘤微环境 vs 直接作用于肿瘤细胞抗细胞增殖肿瘤直径减少抗血管生成除了直径变化，还有密度减低Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2019;6:734-745.;现有RECIST评价规范：仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价疗效 RECIST评价指标肿瘤最大径用常规方法测量 20mm；螺旋CT测量 10

7、mmCR所有靶病变完全消失PR靶病变最大径之和缩小 30%SD变化处于部分缓解和进展之间PD靶病变最大径之和增大 20%或出现新病灶recistRECIST 1.0标准RECIST 1.1标准测量病灶的数目每个器官最多5个，总数不超过10个每个器官最多2个靶病灶，总数不超过5个淋巴结未指定靶病灶短径15mm，良性病灶10mm病灶缓解定义CR 淋巴未指定PD 长径的总和增大20%；出现新病灶CR 淋巴结短径必须10mmPD 长径的总和增大20%；出现新病灶；绝对值增加5mm非靶病灶缓解定义明显的进展=PD明显的进展代表总体疾病状态，并不指单一病灶影像学评价：RECIST Response Eva

8、luation Criteria In Solid Tumors 肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小;JCO对AVF2107的亚组分析显示：即使是SD或PD患者，贝伐珠单抗仍可获得生存获益Grothey A, et al. J Clin Oncol, 2019;26(2):183-189.客观缓解OR无法预测患者对于贝伐珠单抗显著的生存获益无应对者(nonresponders )：SD或PD或无法评价的患者HR=0.63P=0.0001HR=0.76P=0.0188;瑞格非尼治疗CRC出现空洞患者的预后45301509.1200.038.7P0.01抚慰剂(n=33)瑞戈非尼(n=75)伴有空洞

9、性肺转移的患者(%)第8周基线基线时与第8周肺转移灶发生空洞的情况(根据治疗组：瑞戈非尼vs抚慰剂)瑞戈非尼治疗组可评价患者(n=73)第8周的影像学疗效(根据空洞的发生/添加)806040020P=0.01529.660.9第8周伴有PD的患者(%)治疗后有空洞的患者治疗后无空洞的患者基线时(A)与第8周(B)CT结果比较:接受瑞戈非尼治疗的2例患者在第8周出现空洞性肺转移(红色箭头代表伴有空洞发生/添加)2019 ESMO;CT形状学：结直肠癌肝转移的评价规范探求贝伐珠单抗结合化疗特异的影像学评价规范：Chun YS, et al. JAMA 2021;302(21):2338-2344.

10、形态学分级转移灶整体密度 边界边缘强化3密度不均厚，边界不清可有2混合密度可变如果初始存在，部分消失1均质，低密度薄，边界清晰如果初始存在，完全消失CT形状学分级疗效变化最佳缓解组3或组2 组1部分缓解组3 组2无缓解组别无变化或增加CT形状学疗效评价初始队列手术组n=50，来自M. D. Anderson癌症中心结直肠癌肝转移(CLM)均接受一线化疗+Bev后行肝切除中位随访时间18个月(range 3-42个月)验证队列不可切除组n=82，来自M. D. Anderson癌症中心无法切除的结直肠癌肝转移(CLM)均接受化疗+Bev治疗中位随访时间25个月(range 6-57个月) 分别运

11、用CT形状学规范和RECIST评价缓解，并分析其同病理缓解和患者生存的相关性;贝伐珠单抗mCRC治疗不同疗效评价规范患者实例Chun YS, et al. JAMA 2021;302(21):2338-2344.很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消逝却相对较少 RECIST评价SD，CT形状学为部分有效的患者实例RECIST评价SD，CT形状学为显著有效的患者实例;CT形状学分级和RECIST规范与均与剩余肿瘤细胞比例相关性比较抗血管治疗mCRC评价规范的探求Chun YS, et al. JAMA 2021;302(21):2338-2344.对病理完全缓解或大部分缓解，CT形状学

12、显著有效和RECIST部分缓解PR的预测敏感性类似：22/29 vs 23/29，p=0.75对病理少量缓解，CT形状学部分有效或无效比RECIST疾病稳定或进展SD or PD有更好的预测特异性：17/21 vs 10/21，p=0.02;CT形状学分级同OS显著相关，而RECIST规范与OS无显著相关性抗血管治疗mCRC评价规范的探求Chun YS, et al. JAMA 2021;302(21):2338-2344.手术切除患者有不可切肿瘤灶患者;其他评价方法仍需进一步探求CTP (CT灌注成像)对抗肿瘤血管靶向药物(如贝伐珠单抗)尤为重要关注血流速度及血流量变化基线显示肝转移和靶病灶

13、(紫色环)运用干扰素18周后转移灶血流速度无明显变化加用贝伐珠单抗2天后，血流较基线显著减少，并维持到18周血容量也明显减少Ng CS, et al. AJR Am J Roentgenol. 2019 Mar;196(3):569-76；Mehta S, et al. J Natl Cancer Inst Monogr. 2019;2019(43):71-4.DCE-MRI (动态加强磁共振)多项研讨发现DCE-MRI参数的改动与索拉非尼、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等的疗效显著相关2.贝伐后病灶中心出现大块坏死3.贝伐后肿瘤血流灌注几乎没有任何变化贝伐珠单抗治疗前后的血管疗效;主要内容抗血管生成

14、药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评价免疫治疗及疗效评价分子靶向药物治疗及疗效评价介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评价;irRCirRC产生的背景：产生的背景：u免疫治疗抗肿瘤效果的出现比细胞毒药物需求更长的时间；u免疫治疗的疗效能够出现于传统意义的PD之后；u已发生PD的患者在治疗过程中随便终止免疫治疗并不恰当；u治疗中允许临床意义不明显的PD比如其他病灶有疗效的同时出现小的新发病灶；u长期SD的患者可以预示获得客观缓解;Ipilimumab 临床效应免疫免疫细细胞的激活起始胞的激活起始较较早早可可测测定的定的临临床效床效应应出出现现于不同的于不同的时间节时间节点点SDPRCRPDBas

15、eline*肿肿瘤体瘤体积积能能够够包括免疫包括免疫细细胞的渗入及胞的渗入及肿肿瘤瘤细细胞胞25%50%100%SDPRCRIpi暴露于暴露于IpilimumabT细细胞胞活化活化T细细胞反响胞反响 超越超越12周者未被周者未被标标明明肿肿瘤瘤总总体体积积*Ipi IpiIpiIpiIpiIpiAdapted from Hodi FS, et al. J Clin Oncol. 2019;26(19S):3008;IpilimumabIpilimumab治疗晚期恶黑的治疗晚期恶黑的4 4种反响方式种反响方式Clin Cancer Res 2021;15(23) December 1, 2021

16、 ;Nivolumab免疫相关疗效评价规范的更新Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2021;15(23):741220.在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022临床实验中，发现9.7%(22/227)被WHO规范评价为PD的患者，根据irRC规范可评价为ir-PR或ir-SD在mRCC中，Nivolumab治疗后经RECIST定义为PD的患者，仍可从Nivolumab继续治疗中获益，肿瘤负荷减小评价WHOImmune-related Response Criteria (irRC)新可测量病灶(5 5 mm)PD算入肿瘤负荷新不可测量病

17、灶(5 5 mm)PD非PD，但不能纳入irCRCR连续两次观察（间隔4周）所有病灶消失连续两次观察（间隔4周）所有病灶消失PR连续两次观察（间隔4周）所有病灶直径减少50%连续两次观察（间隔4周）肿瘤负荷减少50% SD病灶直径较基线下降不足50% ，或增大不足25% 肿瘤负荷较基线下降不足50%，或增大不足25% PD病灶直径较基线增加至少25%，和( 或) 出现新发病灶连续两次观察（间隔4周）肿瘤负荷较基线增加至少25%;Immune-related response criteria identify survivors among 227 patients enrolled in p

18、hase II studies of ipilimumab 10 mg/kg monotherapy that would have had progressive disease according to modified World Health Organisation criteria.Clin Cancer Res 2021;15(23) December 1, 2021 ;假性进展：假性进展：Journal of Clinical Oncology 2019;18(33 June 20, 2019 ;假性进展：假性进展：;怎样判别能否假性进展：怎样判别能否假性进展：n 在患者运用在

19、患者运用PD-1类抗体出现肿瘤增大的时候类抗体出现肿瘤增大的时候2-3个月之后影像检查，思索利用其他目的个月之后影像检查，思索利用其他目的判别假性进展，比如患者的疼痛感、食欲、疲判别假性进展，比如患者的疼痛感、食欲、疲劳感、体重和患者本身的觉得等。劳感、体重和患者本身的觉得等。n 假性进展发生的概率并不高，普通以为小于假性进展发生的概率并不高，普通以为小于10%10%。;主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评价免疫治疗及疗效评价分子靶向药物治疗及疗效评价介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评价;靶向治疗与传统治疗的区别 传统治疗靶向治疗作用机制针对快速增殖的细胞发挥细胞毒作用靶

20、向作用于引起肿瘤发生的关键分子疗效相关因素传统化疗在一定范围内的药效与剂量成正比关系靶向治疗是与靶分子表达、生物学特征有关疗效评价标准RECIST标准总生存、疾病控制率等疗效特点客观有效率较高（CR+PR） 疾病控制率较高（CR+PR+SD）不良反应骨髓抑制明显，毒副反应大，患者耐受差相对轻微，患者耐受良好;mRECIST规范在肝癌中的运用Lencioni R, Llovet JM. Seminars in Liver Disease 2019; 30(1):52-60.评价RECISTmRECIST (AASLD-JNCI指南)CR所有靶病灶消失所有靶病灶的任何肿瘤内动脉增强消失PR以基线靶

21、病灶直径总和为参考，靶病灶直径总和至少减少30%以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量(动脉期增强)直径总和至少减少30%SD任何既不符合PR也不符合PD的情况任何既不符合PR也不符合PD的情况PD治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶直径至少增加20%治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量(动脉期增强)直径总和至少增加30%AASLD=美国肝病研讨协会；JNCI=国立癌症研讨所杂志传统RECIST规范肝癌mRECIST规范患者不同评价规范疗效评价实例;传统疗效规范的局限性不能反映靶向药物导致的肿瘤坏死基线基线2月随访月随访4月随访月随访体积(cm3)295341285坏死2.

22、1%53.1%51.0%Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol.2019;24:4293-300.索拉非尼治疗索拉非尼治疗后2个月索拉非尼治疗后4个月索拉非尼治疗晚期肝细胞癌;48.2%21.4%30.4%采用mRECIST规范评价靶向药物疗效：更能准确评价ORR比较RECIST 、mRECIST在索拉非尼治疗晚期HCC疗效评价中的作用2019 Gastrointestinal Cancers Symposium.*客观有效率ORR=CR+PR;靶向药物治疗：mRECIST疗效评价与患者生存预后n以mREICST规范评价为 ORR的患者预后明显好于SD/PD病人n中

23、位OS为：18.2个月vs 7.7个月，N=53n以REICST规范评价为SD的42名患者n 以mRECIST规范评价为ORR 11名，SD 29名，PD 2名n 中位OS分别为 17.1个月，9.7个月以及3.7个月Julien Edeline,et al. Cancer 2019;118:147-56.OSmREICST规范规范OSmREICST规范规范;现有评价药物疗效的技术手段与方法方法优势缺陷应用微血管密度测定直观、定量、检查技术成熟受取材的影响；有创，无法长期随访目前临床反映血管生成的“金标准”CT双能量增强伪彩编码形象，更加准确反映病变内部对比例分布状态；虚拟平扫技术减少放射线照

24、射量评价参数少，只能通过CT值简洁反映肿瘤血管生成主要用于中枢神经系统和肺栓塞诊断，未广泛应用于肿瘤血管生成CT灌注和MR灌注技术成熟，通过各种参数反映肿瘤微循环血流动力学改变结果与建模方式密切向光，不同厂商和机器结果不能通用，只能自身比较；运动影响较大，成像过程中需要进行制动或呼吸门控临床和动物实验广泛证实灌注参数和微血管密度的相关性，临床应用比较广泛超声检查价格低廉，原理简单，对机体无任何损害不能反映病变全貌，空腔器官应用受限实体肿瘤(前列腺癌、肝癌和乳腺癌)中广泛证实和应用PET成像通过代谢状态间接反映血管分布和生成价格昂贵，放射性物质污染也被证实同微血管密度相关，临床常规应用Chen

25、B, et al. J Med Postgra 2019; 24(2):196-202.;临床其他瘤种现有RECIST以外的评价规范伊马替尼治疗药物GIST肿瘤类型CHOI评价规范肾细胞癌MASS舒尼替尼索拉非尼肝癌mRECISTPD1/PDL1肾癌、黑色素瘤等irRC;CHOI规范：来源及疗效评价方法2019年，Choi发如今GIST中以FDG-PET为规范，与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评价伊马替尼的疗效Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roentgenol 2019;183:1619-1628.伊马替尼治疗前：HU=87CT值，FDG-PET高

26、代谢伊马替尼治疗后：HU=29，FDG-PET无代谢疗效 CHOI评价指标CT评价Hu值(肿瘤密度)的变化 CR所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶 PR肿瘤最长径之和缩小10%，或肿瘤密度下降(Hu)15%，无新病灶 SD非CR/PR/PD ，肿瘤相关症状无加重 PD肿瘤最长径之和增加10%，或肿瘤密度 (Hu)改变不符合PR标准；出现新病灶；瘤内新生结节或原瘤内新生结节体积增加;伊马替尼评价规范： OS CHOI vs. RECIST伊马替尼治疗GIST后，CHOI规范评价与OS有良好相关性，而RECIST规范那么未表达这种相关性 CHOI规范RECIST规范Benjamin R

27、S, et al. J Clin Oncol 2019;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2019 vol. 26 no. 4 620-625 到达SD疾病稳定与到达PR部分缓解的患者生存期根本一样，获得SD与PR治疗反响的患者的临床获益是类似;MASS规范：晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure疗效 MASS标准良好缓解未出现新病灶；并包括下列任一一项：1. 肿瘤大小缩小20%2. 一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度降低 40%中等

28、缓解不符合高度缓解或缓解不佳的标准缓解不良符合以下任一标准：1. 肿瘤大小增大 20%，且不伴有肿瘤中心坏死或密度降低2. 新发转移灶，肿瘤中心变实a，或治疗前密度较低无增强的病灶出现密度升高中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高(加强CT)Smith AD, et al. AJR 2019;194:1470-1478.PFS：RECIST规范下，PR与SD患者无差别;主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评价免疫治疗及疗效评价分子靶向药物治疗及疗效评价介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评价; 肿瘤的大小、数目的变化 肿瘤内栓塞剂的存积情况 肿瘤内

29、坏死情况，能否有存活 能否出现新病变：远处转移、新病灶、胸腹水等介入治疗后的疗效评价内容介入治疗后的疗效评价内容;能否有存活？治疗？肝脏左右叶多处碘油致密堆积灶，形状、大小、数目同前大致相仿。介入治疗后的疗效评价内容;肝左叶II段肿瘤原发灶，后部可见致密碘油堆积，呈分叶状结节，约1.8*2*2cm，较前有所减少，好转；其前部短径约1.2cm碘油缺乏区，亦较前减少。有存活吗？需求治疗吗？介入治疗后的疗效评价内容介入治疗后的疗效评价内容;EASL规范以“存活肿瘤作为评价规范 EASL临床指南引荐肝癌部分治疗后肿瘤缓解评价该当思索到瘤体的灭活 EASL规范在有关肝癌介入治疗的研讨中被采用用于疗效评价

30、特点疗效不足把存活肿瘤减少加以考虑，存活肿瘤为CT或MRI扫描时，动脉期显示对比剂摄取的病灶CR: 所有肝脏病灶动脉期增强显 影均消失PR :目标病灶（动脉期增强显影） 的直径总和缩小50%SD: 缩小未达PR或增加未到PDPD:目标病灶（动脉期增强显影） 的直径总和增加25%或出 现新病灶 需测量肿瘤强化区面积而显 繁琐不便;动脉期成像加强的病灶，可选择作为mRECIST规范的目的病灶 mRECIST规范的目的病灶应符合以下条件 在RECIST规范下可丈量分级 可反复丈量 对比加强CT或MRI应可显示该病灶内血管加强Lencioni R, et al. Semin Liver Dis.201

31、9 ;30(1):52-60. mRECIST 规范目的病灶的选择;动脉期加强显影可明确区分存活肿瘤和坏死肿瘤，因此可正确评价治疗前后的肿瘤变化。CT：动脉后期：动脉后期CT：门：门-静脉期静脉期van Persijn van Meerten EL,et al. Eur Radiol. 2019 ;20(6):1456-67. mRECIST 规范采用动脉期加强显影;采用mRECIST规范评价TACE疗效，更能准确评价ORRGillmore R, et al. J Hepatol.2019;55(6):1309-16. RECISTmRECIST比较RECIST 、mRECIST在TACE治疗

32、中晚期HCC疗效评价中的作用N=83;射频消融部分疗效评价术后部分疗效评价：引荐运用改良的实体瘤疗效评价规范RECISTRECIST。普通在射频消融后3 3个月评价。1 1 完全消融：CTCT提示出现以下表现任何一项，如靶肿瘤消逝，无强化的空洞、实性结节、肺不张和纤维化等。或者PET-CTPET-CT提示靶肿瘤无核素浓聚或SUVSUV值正常。2 2 不完全消融：CTCT提示靶肿瘤空洞构成不完全，有部分实性或液性成分，且CTCT扫描有造影剂强化；靶肿瘤部分纤维化仍存有部分实性成分，且实性部分CTCT扫描有造影剂强化；靶肿瘤呈实性结节，大小无变化或增大，且伴CTCT扫描造影剂有强化征象。PET-C

33、TPET-CT提示靶肿瘤消融后仍有核素浓聚或SUVSUV值仍高于正常。3 3 肿瘤部分进展：CTCT提示靶肿瘤完全消融后，瘤周又出现散在、结节状、不规那么偏心强化；PET-CTPET-CT提示消融后靶肿瘤无核素浓聚或SUVSUV值正常后，又出现核素浓聚或SUVSUV值高于正常。对部分肿瘤进展的患者需求进展二次消融或其他治疗。;射频消融结合化疗治疗结肠癌肝转移病例Pre-chemotherapy2 months later after 2 cycle of chemotherapy1 months later after the RFA of hepatic metastasis;其它：液体活检其它