爱爱医资源-免疫缺陷病-儿科学-上海交通大学医学院附属新华医院

1、新生儿出生时新生儿出生时T淋巴细胞淋巴细胞 T细胞总数少细胞总数少 CD4+T细胞相对较多，细胞相对较多，CD4/CD8比例高达比例高达34 Th2细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病 CD45RA+T细胞比例较大，细胞比例较大，CD45RO+T细胞细胞比例较少比例较少 细胞因子产生不足：细胞因子产生不足：IFN-和和IL-4等等 可达正常成人水平可达正常成人水平 但自身合成的数量很低，主要是来自母体但自身合成的数量很低，主要是来自母体 母体母体IgG出生后逐渐被分解代谢出生后逐渐被分解代谢 6个月时母体来源个月时母体来源IgG全部消失，因此全部消失，因此36月龄月

2、龄婴儿血清婴儿血清IgG水平降到最低点水平降到最低点 1岁时岁时IgG达到成人的达到成人的60%，6岁时才能达到成岁时才能达到成人人100%的水平的水平 新生儿出生后新生儿出生后IgG的变化的变化 IgG分为分为IgG1、IgG2、IgG3和和IgG4四个亚类四个亚类 自身合成自身合成IgG各亚类的发育过程不全相同，达各亚类的发育过程不全相同，达成人水平的年龄为：成人水平的年龄为：IgG1为为5岁；岁；IgG3在在10岁岁左右；左右；IgG2和和IgG4约为约为14岁岁 母体的母体的IgM不能通过胎盘，出生时胎儿自身不能通过胎盘，出生时胎儿自身合成的血清合成的血清IgM含量小于含量小于200-

3、300mg/L 正常新生儿出生正常新生儿出生4-7天以后天以后IgM迅速上升，可迅速上升，可能与肠道细菌抗原刺激导致的能与肠道细菌抗原刺激导致的IgM免疫应答免疫应答有关有关 如果增高，提示新生儿在宫内受到了如果增高，提示新生儿在宫内受到了“非己非己”抗原的刺激，可能存在着宫内感染抗原的刺激，可能存在着宫内感染 新生儿出生后新生儿出生后IgM的变化的变化新生儿出生后新生儿出生后IgA的变的变化化 不能通过胎盘，不能通过胎盘，1岁时岁时20%，12岁时达成人水平岁时达成人水平 脐带血脐带血IgA很少超过很少超过50mg/L，若增高同样提示，若增高同样提示宫内感染的可能宫内感染的可能 生后生后2-

4、3周的婴儿可在眼泪和唾液中检测到周的婴儿可在眼泪和唾液中检测到IgA IgA的生物学作用主要是局部粘膜的免疫保护的生物学作用主要是局部粘膜的免疫保护小儿内科学，1995:413 以抗体缺陷为主的体液免疫缺陷（以抗体缺陷为主的体液免疫缺陷（50%） 联合免疫缺陷（联合免疫缺陷（20%） 吞噬细胞数量和功能缺陷（吞噬细胞数量和功能缺陷（18%） 以以T淋巴细胞缺陷为主的细胞免疫缺陷（淋巴细胞缺陷为主的细胞免疫缺陷（10%） 补体缺陷（补体缺陷（2%） 免疫缺陷伴其它重要特征免疫缺陷伴其它重要特征 免疫缺陷伴随或继发于其它先天性或遗传性疾病免疫缺陷伴随或继发于其它先天性或遗传性疾病原发性免疫缺陷病分

5、类（七大类）原发性免疫缺陷病分类（七大类）发病率发病率 以活产婴计算：以活产婴计算：1/10000 （1981年日本和年日本和1983年澳洲的报道）年澳洲的报道） 香港报道：香港报道：1/8000 目前我国大陆尚无统计学报道目前我国大陆尚无统计学报道 按按1/10000的发病率，我国每年新出生的的发病率，我国每年新出生的2500万新生儿中应有万新生儿中应有2500个，累计病例至少个，累计病例至少38万万 我院我院30年来（年来（1980年）共发现年）共发现150多例多例 严重感染严重感染 不易治疗好的感染不易治疗好的感染 反复感染反复感染 条件性致病菌感染条件性致病菌感染感染感染自身免疫性疾病

6、自身免疫性疾病与自身免疫相关的免疫缺陷病与自身免疫相关的免疫缺陷病X性联无丙种球蛋白血症性联无丙种球蛋白血症选择性选择性IgA缺乏症缺乏症普通变异型免疫缺陷病普通变异型免疫缺陷病胸腺发育不全胸腺发育不全高高IgM血症血症慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病补体缺陷补体缺陷湿疹湿疹-血小板减少伴免疫缺陷血小板减少伴免疫缺陷易伴发的自身免疫性疾病易伴发的自身免疫性疾病关节炎关节炎SLE，关节炎，关节炎血细胞减少症血细胞减少症ITP中性粒细胞减少中性粒细胞减少克隆氏病克隆氏病SLE溶血性贫血溶血性贫血肿瘤肿瘤免疫缺陷病患儿发生肿瘤的机免疫缺陷病患儿发生肿瘤的机会比正常人群高会比正常人群高100-300 倍倍F

7、一年中有一年中有8次以上中耳炎次以上中耳炎F 一年中有一年中有2次以上严重鼻窦炎次以上严重鼻窦炎F 一年中有一年中有2次以上肺炎次以上肺炎F 在非常见部位发生深部感染在非常见部位发生深部感染2次以上次以上F 反复发生深部皮肤或脏器感染反复发生深部皮肤或脏器感染F 需要应用静注抗生素才能清除感染需要应用静注抗生素才能清除感染F 非常见或条件性致病菌感染非常见或条件性致病菌感染F 家庭有家庭有PID病史者病史者原发性免疫缺陷病预警症状原发性免疫缺陷病预警症状病史病史F 生长发育缓慢或仃滞生长发育缓慢或仃滞F 1岁以后缺乏淋巴结或扁桃体岁以后缺乏淋巴结或扁桃体F 皮肤病变：毛细血管扩张，出血点，皮肤

8、霉菌皮肤病变：毛细血管扩张，出血点，皮肤霉菌 红斑性狼瘡样皮疹等红斑性狼瘡样皮疹等F 共济失调共济失调(A-T)F 一岁以后出现的顽固性鹅口疮一岁以后出现的顽固性鹅口疮F 慢性口腔溃疡慢性口腔溃疡体征体征 初筛试验初筛试验F 血清免疫球蛋白血清免疫球蛋白 IgG，IgM，IgA （B细胞功能）细胞功能）F 外周血淋巴细胞计数及形态外周血淋巴细胞计数及形态F 胸腺：胸腺：X 线检查线检查F 白细胞计数或四唑氮兰试验（白细胞计数或四唑氮兰试验（ NBT试验）试验）F 补体补体F CD3、CD4、CD8 （T细胞亚群）细胞亚群）F CD19（ B细胞数量）细胞数量）F CD56/16（ NK 细胞细

9、胞 ）F IgG亚类（亚类（14）进一步检查进一步检查 连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症 （X-linked agammaglobulinaemia，XLA ） 又称又称Bruton病（病（1952年发现）年发现） 1993年发现本病与编码前年发现本病与编码前B细胞胞浆内酪氨酸激酶细胞胞浆内酪氨酸激酶（pre B-cell cytoplasmic tyrosine kinase，btk）基）基因突变有关因突变有关 突变可致突变可致B细胞发育的信号传导受到障碍，使细胞发育的信号传导受到障碍，使B细细胞分化受阻，导致成熟胞分化受阻，导致成熟B淋巴细胞大量减少淋巴细胞大量减少 突变的形式多样

10、，目前文献报道有突变的形式多样，目前文献报道有180种以上种以上 男性男性 4 6月龄以后起病月龄以后起病 反复化脓性细菌性感染反复化脓性细菌性感染 多为呼吸道感染，也有全身感染多为呼吸道感染，也有全身感染临床特点临床特点 几乎没有生成抗体的能力，各类免疫球蛋白浓度低下几乎没有生成抗体的能力，各类免疫球蛋白浓度低下 IgG 2g/L ( 200mg/dl ) IgA 0.02g/L ( 2mg/dl ) IgM 0.1g/L ( 10mg/dl ) 循环循环B细胞显著细胞显著 ，通常占总淋巴细胞通常占总淋巴细胞0.5%以下以下 T淋巴细胞淋巴细胞细胞的数量和功能均无损细胞的数量和功能均无损 b

11、tk基因缺损，基因定位于基因缺损，基因定位于X染色体长臂染色体长臂Xq21.3-22位置位置免疫学特征免疫学特征T细胞亚群变化细胞亚群变化B细胞和细胞和NK细胞变化细胞变化62145-6215562155-62145Exon10RExon10FBtk基因突变基因突变cDNA mutation:989_999delTGACTCGGAGTinsGGTGGTATTCCAAACodon change:MTRS286_289RWYSKMother status:carrier与婴儿暂时性低丙种球蛋白血症鉴别与婴儿暂时性低丙种球蛋白血症鉴别先天（先天（6mo）低低缺如缺如/低低缺如缺如/低低B细胞酪氨酸激

12、酶细胞酪氨酸激酶缺如缺如/低低是是12岁岁正常正常低低正常正常未明未明存在存在不不是一组病因不明的、主要影响抗体合成的是一组病因不明的、主要影响抗体合成的PID是一种迟发性免疫缺陷病是一种迟发性免疫缺陷病CVID免疫学特征免疫学特征常见变异型免疫缺陷常见变异型免疫缺陷病病 （Common Variable Immunodeficiency，CVID） 抗体形成缺损抗体形成缺损 IgG 2.5g/L ( 250mg/dl ) IgA 大多数病人也降低大多数病人也降低 IgM 大多数病人也降低大多数病人也降低 循环循环B细胞细胞 细胞免疫：正常或缺乏辅助功能细胞免疫：正常或缺乏辅助功能临床特点临床

13、特点与与CVID鉴别鉴别先天（先天（6mo）男男低低缺如缺如/低低缺如缺如/低低B细胞酪氨酸激酶细胞酪氨酸激酶正常正常任何年龄任何年龄男、女男、女低低低低低低未明未明正常或缺乏辅助功能正常或缺乏辅助功能 发病率：白种人发病率：白种人1/5001500，日本人，日本人1/18500，中，中国人国人1/500010000 Th2细胞对细胞对B细胞合成细胞合成IgA调控失调有关调控失调有关 男女均可发病，家族中可数人发病男女均可发病，家族中可数人发病 轻症无症状轻症无症状 婴儿期发生反复感染（呼吸道、肠道和泌尿道）婴儿期发生反复感染（呼吸道、肠道和泌尿道） 可伴发自身免疫性疾病、哮喘和肠道吸收不良可

14、伴发自身免疫性疾病、哮喘和肠道吸收不良 血清血清IgA低于低于0.05g/L，IgM、IgG正常或正常或升高升高 分泌型分泌型IgA明显减少明显减少 部分病例血清部分病例血清IgA可逐渐升至正常水平可逐渐升至正常水平 应避免使用应避免使用IVIG，易产生抗，易产生抗IgA抗体而抗体而发生过敏反应发生过敏反应 胸腺发育不全又称胸腺发育不全又称DiGeorge 综合征综合征 （1964年）年） 目前已知目前已知80%90%的的Digeorge综合征存在着综合征存在着染色体染色体22q11的微基因缺失的微基因缺失 染色体染色体22q11的微基因缺失可包括一组疾病，的微基因缺失可包括一组疾病，目前称之

15、为目前称之为CATCH22综合征综合征CATCH 22（取共同的病损首位字母）取共同的病损首位字母）Cardiac defectsAbnormal faciesThymus hypoplasiaCleft palateHypocalcemia心脏缺陷心脏缺陷面容异常面容异常胸腺发育不胸腺发育不良良腭裂腭裂低血钙低血钙胸腺胸腺发育发育不全不全甲状旁甲状旁腺发育腺发育不全不全-咽咽弓发育弓发育不良不良-咽咽弓发育弓发育不良不良主要表现（四大临床症状）主要表现（四大临床症状）T细细胞胞减减少少反复感染反复感染（病毒（病毒感染）感染）低钙低钙血症血症手足手足搐搦搐搦心血心血管异管异常常法乐四联征法乐四

16、联征和大血管异和大血管异常（如主动常（如主动脉弓中断等）脉弓中断等）面颅面颅发育发育异常异常腭裂、腭裂、人中短人中短和低位和低位耳等耳等男孩男孩14个月个月支气管肺炎支气管肺炎先心病先心病免疫功能低下免疫功能低下低钙血症低钙血症左侧面瘫左侧面瘫DiGeorge综合症综合症 外周血淋巴细胞计数减少（即外周血淋巴细胞计数减少（即1000个个/mm2） CD3+T淋巴细胞减少明显淋巴细胞减少明显 血清免疫球蛋白正常或减少，而血清免疫球蛋白正常或减少，而IgE升高升高 血钙降低，血磷升高，甲状旁腺素也降低血钙降低，血磷升高，甲状旁腺素也降低 胸部胸部X线片检查胸腺影缺如线片检查胸腺影缺如实验室检查实验

17、室检查正常胸腺正常胸腺6个月以内的个月以内的婴儿看到胸腺婴儿看到胸腺阴影，一般在阴影，一般在10g以上以上看不到阴影，看不到阴影，多在多在4g以内预以内预示胸腺发育不示胸腺发育不良良DiGeorge综合症综合症胸腺缺如的胸片胸腺缺如的胸片 是一组疾病，常染色体隐性遗传的是一组疾病，常染色体隐性遗传的SCID男女均可发病，男女均可发病，而而X性连锁遗传的性连锁遗传的SCID仅见于男性仅见于男性 临床表现早期、反复、严重霉菌，细菌和病毒感染临床表现早期、反复、严重霉菌，细菌和病毒感染 最常见的症状表现为最常见的症状表现为难治性腹泻、肺炎和持续性霉菌难治性腹泻、肺炎和持续性霉菌感染（感染（特别是鹅口

18、疮）特别是鹅口疮） 有时有时新生儿期麻疹样皮疹新生儿期麻疹样皮疹可能是可能是SCID的唯一症状，其的唯一症状，其原因可能与轻微移植物抗宿主反应（原因可能与轻微移植物抗宿主反应（GVHR） 多在多在1岁内死于严重感染岁内死于严重感染 严重联合免疫缺陷严重联合免疫缺陷（Severe combined immunodeficiency，SCID）T- B+NK-Ig- X性连锁遗传的性连锁遗传的SCID约占总病例的约占总病例的50%60%，最常见的遗传学改变为细胞因子最常见的遗传学改变为细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和和IL-15所共有的受体所共有的受体 链链（ c）发生突变发生突变

19、 常染色体隐性遗传的常染色体隐性遗传的SCID往往有往往有JAK3基因基因缺陷。缺陷。由于由于JAK3可编码一种酪氨酸蛋白激酶，以参与可编码一种酪氨酸蛋白激酶，以参与 c所启始的信号传递所启始的信号传递 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 有重组酶活化基因有重组酶活化基因（RAG-1和和RAG-2）的突的突变，从而导致变，从而导致T、B细胞表面的抗原受体形细胞表面的抗原受体形成障碍成障碍 约约50%还可以表现为还可以表现为腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA）的的缺陷缺陷 少数，少数，网状发育不良网状发育不良为淋巴干细胞和髓前体为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍细胞发育成熟障碍T-B-NK+Ig-F

20、igure: a photo of a patient with SCID candida albicans in the mouth男孩，男孩，8个月个月反复肺炎、鹅口疮反复肺炎、鹅口疮一个舅舅出生后一个舅舅出生后6mo不明原因死亡不明原因死亡T-B+NK-Ig Figure: a photo of a patient with SCID GVHD and BCG accination男孩，男孩，4个半月个半月发热，肺炎，肝脾肿大，发热，肺炎，肝脾肿大，卡介苗接种后卡介苗接种后3个月仍留个月仍留有溃疡，输血后出现皮有溃疡，输血后出现皮疹和腹泻疹和腹泻T细胞亚群变化细胞亚群变化B细胞和细胞和N

21、K细胞变化细胞变化 IVS6-17Deletion in patientNormal control: Intron 6 IVS7-11 Deletion in patientNormal control: Intron 7 487bp deletionPatient 1: deletion between Intron 6 and intron 7Primer PairExon 6F/8RPrimer Pair Exon 5F/8R-ve controlPatientMotherNormal-ve controlPatientMotherNormal伴高伴高IgM的免疫球蛋白缺乏症的免疫球蛋

22、白缺乏症（Hyper IgM syndrome，HIGM）T+CD40L-B+IgMIgG 分四型，最常见为分四型，最常见为X性连锁遗传，即性连锁遗传，即型型 占占70%70%，T T细胞表面细胞表面CD40LCD40L基因突变所致基因突变所致 体外淋巴细胞培养体外淋巴细胞培养T T细胞表达细胞表达CD40LCD40L减少是减少是诊断的要点之一诊断的要点之一B细胞T细胞独特型独特型转换转换CD40CD40LTCRMHC-Ag细胞因子细胞因子IgMIgGIgAIgEIL-2IFN-感染感染细胞外细胞外病原菌病原菌细胞内细胞内病原菌病原菌T-B细胞相互作用细胞相互作用patientcontrolC

23、D40LFig. CD40 ligand expression induced by PMA+IM in paitent with HIGMCD40 ligand gene mutations identified in this studyExon5 cDNA mutation: 672-675delCTCACodon change: L205fsX240Mother status: not carrier11319495-1131949411319492-11319495Wiskott Aldrich Syndrome Patient Photothrombocytopenic purpura eczema 共济失调毛细血管扩张症患儿图片共济失调毛细血管扩张症患儿图片眼部球结膜毛细血管扩张患儿的外观形态治疗治疗一般治疗一般治疗 加强宣传与护理，预防感染加强宣传与护理，预防感染 感染时应用合适的抗生素治疗感染时应用合适的抗生素治疗 对症治疗：对症治疗： WAS给于血小板，胸腺发育不全给于钙剂和给于血小板，胸腺发育不全给于钙剂和