改善早时相分泌临床价值讲解

1、改善早时相分泌临床价值讲解2021/4/2720 05 5100100时间时间 ( (分钟分钟) )第一时相第一时相第二时相第二时相基础基础葡萄糖刺激葡萄糖刺激生理性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌2021/4/273第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义抑制肝脏内源性葡萄糖产生抑制肝脏内源性葡萄糖产生促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达2021/4/274 第一时相第一时相(早时相早时相

2、)胰岛素分泌消失的后果胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖动脉粥样硬化动脉粥样硬化的危险因素的危险因素2021/4/275急性高血糖和糖尿病并发症急性高血糖增加肾小球滤过率和肾血流增加视网膜血流降低运动和感觉神经传导速度损坏内皮介导的功能激活蛋白激酶C (PKC)诱导前凝固状态增加粘附蛋白诱导氧化应激2021/4/276结论急性高血糖可诱导内皮细胞功能紊乱内皮细胞功能减退在糖尿病心血管并发症早期的发病机制中起着重要作用在糖尿病病人，急性高血糖可能就是各种并发症的始动环节。2021/4/277第

3、一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷的干预第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷的干预速效胰岛素类似物：速效胰岛素类似物：Lispro，Aspart非磺脲类促泌剂：非磺脲类促泌剂：那格列奈那格列奈，瑞格列奈，瑞格列奈DPP-IV抑制剂：抑制剂：Vildagliptin肠促胰岛素类似物：肠促胰岛素类似物：Exenatide2021/4/278那格列奈那格列奈是是氨基酸衍生物氨基酸衍生物，无磺脲无磺脲 (SU)(SU)和和氯茴苯酸基团氯茴苯酸基团格列苯脲格列苯脲氯茴苯酸氯茴苯酸瑞格列奈瑞格列奈D-D-苯丙氨酸苯丙氨酸甲磺丁脲甲磺丁脲格列吡嗪格列吡嗪格列美脲格列美脲O OO OO ON NN NH HN NH

4、HN NH2NH2NHOHOO O那格列奈那格列奈HOHOO OH HN NO OH HN NO OS SO OO OO OO OOHOHOHOHO OO OH HN NH HN NH HN NH HN NO OCICIN NO OO OS SO OO OH HN NH HN NO OS SO OO OO OS SO OO OH HN NH HN NH HN NH HN N2021/4/279Dunning BE. Dunning BE. DiabetesDiabetes 1999;48(Suppl 1):446. 1999;48(Suppl 1):446.6060 3030 0 0 3030

5、 6060 9090 120120 150150 180180 21021080806060404020200 02020时间时间 ( (分钟分钟) )给药给药对照对照那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈快速恢复早时相胰岛素分泌快速恢复早时相胰岛素分泌雄性猕猴那格列奈n=7瑞格列奈n=7对照n=42021/4/2710那格列奈改善胰岛素囊泡胞吐KAWAI J, et al. Biochem J 2008; 412: 93-101. 药物治疗6周后，分离大鼠胰腺B细胞培养，以22mM葡萄糖刺激，在电镜下观察分泌囊泡与细胞膜附着情况。Wistar大鼠，分泌囊泡附着在细胞膜上。GK大鼠，

6、附着在细胞膜上的囊泡明显减少。那格列奈或胰岛素治疗可部分改善分泌囊泡附着情况。格列本脲组无显著改善。结果以均数标准误表示*P0.01，vs. 赋型剂组#P64岁病岁病人人 事件事件 /100病人月病人月那格列奈那格列奈 格列苯脲格列苯脲安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍2021/4/2717那格列奈独特的代谢途径那格列奈独特的代谢途径在肝脏中主要通过CYP 2C9酶系统进行代谢通过肾脏排泄,16% 以原药排泄,代谢产物的降糖效代谢产物的降糖效力比母体小力比母体小3-63-6倍倍 . .2021/4/2718那格列奈在肝硬化患者中药代与健康对照相似那格列奈在肝硬化患者中药代与健康对照相似Choudhu

7、ry S, et al. J Clin Pharm 2000; 40:634-40健康志愿者和活检证实肝硬化健康志愿者和活检证实肝硬化(Child-Pugh(Child-Pugh分级分级5 51111；活检显示肝脏纤维化伴结节再生；活检显示肝脏纤维化伴结节再生) )各各8 8例例服药后时间(小时)2021/4/2719那格列奈在中重度肾功能不全患者那格列奈在中重度肾功能不全患者药代与健康对照相似药代与健康对照相似Devineni D,et al. Journal of Clinical Pharmacology.2003;43:163-170在中度至严重肾功能不全（肌酐清除率在中度至严重肾功能

8、不全（肌酐清除率15- 50ml/min/1.73m215- 50ml/min/1.73m2）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比，其差别未达到具有临床意义的程度。奈的生物利用度和半衰期与健康人相比，其差别未达到具有临床意义的程度。健康人群（n=10）糖尿病肾病患者（n=10）服药后时间（小时）2021/4/2720那格列奈胃肠道耐受性显著优于阿卡波糖那格列奈胃肠道耐受性显著优于阿卡波糖1.7%1.7%17.8%17.8%胃肠道不良反应发生率胃肠道不良反应发生率(%)(%)P=0.0000P=0.0000Data on Fil

9、e.Data on File.N=118 N=119N=118 N=1190 05 5101015152020那格列奈那格列奈120mgTID120mgTID阿卡波糖阿卡波糖100mgTID100mgTID2021/4/2721理想的餐时血糖控制剂理想的餐时血糖控制剂那格列奈那格列奈n快速恢复快速恢复I I相分泌，相分泌，即时起效即时起效n疗效可靠疗效可靠，餐后血糖控制达标，餐后血糖控制达标n安全性好，安全性好，低血糖风险小低血糖风险小，特别是对，特别是对肝肾功能肝肾功能不全的患者不全的患者n耐受性好耐受性好，胃肠道反应少，胃肠道反应少2021/4/2722唐力(那格列奈)的简单性n常规剂量 120 mgn每餐前1-30分钟服一片，误餐则不服药n大多数患者无需剂量滴定n轻中度肝功能不全患者，肾功能不全无需调整剂量2021/4/2723唐力唐力（那格列奈）最适用人群（那格列奈）最适用人群初诊患者：初诊患者： 复诊患者：复诊患者： 双胍双胍/TZD/TZD/长