毒性机制详解

1、会计学1毒性机制详解毒性机制详解22 May 202232 May 2022 中毒是有毒化学物与机体交互作用，导致机体的功能或结构产生不良改变的结果。除与机体自身有关外，主要取决于化学物暴露的程度与途径。42 May 2022中毒表现多种多样，毒性机制不一。 与靶分子反应，引起细胞功能失调； 对生物学环境(微环境)产生有害的影响，引起分子、细胞器、细胞或器官等不同水平的功能失调，导致毒效应。52 May 202262 May 202272 May 202282 May 202292 May 2022102 May 2022112 May 2022122 May 2022132 May 2022

2、142 May 2022152 May 2022162 May 2022172 May 2022182 May 2022 使生物学微环境发生了不利于机体的变化； 化学结构发生了不利于机体的变化； 通过生物转化而获得更有效地与特定受体或酶相互作用的结构特征和反应性。 增毒作用机理192 May 2022增毒使外源化学物转变为 亲电物（electrophiles）； 自由基（free radicals）； 亲核物（nucleophiles）； 氧化还原性反应物（redox-active reductants）202 May 2022 毒物进入大循环前的排除； 从作用部位分布到其他部位； 排泄与解毒

3、，促进终毒物在其靶部位蓄积的因素 毒物的吸收； 作用部位的分布 重吸收； 增毒(代谢活化)减少终毒物在其靶部位蓄积的因素212 May 2022222 May 2022232 May 2022242 May 2022亲电物的形成机理 插入一个氧原子，从其附着的原子中抽取一个电子，使其具有亲电性。 通过氧的去电子作用而被极化，使得双键碳之一发生电子缺失 ； 键异裂形成阳离子亲电物252 May 2022由无机化学物形成亲电毒物的实例 金属汞氧化为Hg2+； CrO42-还原为CrO33+； AsO43-还原为AsO32-/As3+262 May 2022苯并(a)芘benzo (a) pyren

4、e，BaP P-4507,8-环氧苯并(a)芘 7,8-二羟-BaP 7,8-二羟基-9,10-环氧BaP 环氧化物水解酶 (终致癌物)272 May 2022282 May 2022 最主要的是活性氧（reactive oxygen species，ROS）自由基的类型 氧中心自由基：O2-和OH； 氧的非自由基衍生物：H2O2、单线态氧g和次氯酸（HOCl），过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外源化学物的环氧代谢物。 292 May 2022 分子氧的反应性很低。氧的活性可以通过使其两个外层电子中的一个电子改变自旋方向或依次单价还原为自由基而增加。 302 May 2022 双原子氧经单电

5、子还原而形成，其化学特性主要取决于溶液环境。超氧阴离子自由基(O2-) 水溶液中，弱氧化剂，能氧化某些分子（维生素C和巯基）； 强还原剂，能还原几种含铁复合物，（细胞色素C和Fe2+-EDTA）。312 May 2022O2-是两种增毒途径的启动物质 形成过氧化氢，然后形成羟基自由基(OH)； 产生过氧亚硝基peroxynitrte（ONOO-)，最终形成二氧化氮(NO2)和碳酸盐阴离子自由基(CO3-)。 322 May 2022332 May 2022 产生O2-的系统都可产生H2O2。许多酶通过直接转移2个电子给氧而产生H2O2。 是一种弱氧化剂和弱还原剂，在缺乏过渡金属离子时是相对稳定

6、的。 能迅速与水混合，在机体迅速通过细胞膜扩散并被处理为水分子。过氧化氢(H2O2)342 May 2022机体对抗H2O2的防御体系 过氧化氢酶（catalase）； 谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase）； 其他过氧化物酶。352 May 2022 OH是分子氧三电子还原的产物，是一种化学活性极强的自由基，能与任何生物分子起反应。OH的半减期不到1s，作用直径很短（3nm）。羟基自由基(OH)362 May 2022 OH主要来源于金属催化的Haber-Weiss反应或称Fenton型Haber-Weiss反应。Fe3+-络合物能加快反应速度。Fe3+ O2-

7、O2+Fe2+ (1)Fe2+H2O2 Fe3+OH-+OH (2)O2-+H2O2 O2+OH-+OH (3) 372 May 2022 臭氧是一种有毒的氧化污染物。在污染的城市空气中存在臭氧，同时也由科学仪器和某些光复印机中使用的强光源产生。臭氧可损害肺，能迅速氧化蛋白质、DNA和脂质。臭氧382 May 2022 NO和NO2含奇数电子，属自由基。氮的氧化物 NO可能与O2-反应产生活性中间产物过氧亚硝基（ONOO-），损害许多生物分子，并能在酸性pH下降解，释放出少量羟基自由基。 392 May 2022 ONOO-与CO2反应产生亚硝基过氧碳酸盐（ONOOCO-），它可自发地均裂为二

8、氧化氮（NO2）和碳酸阴离子自由基（CO3-）。 ONOO-及其以后的自由基形成代表着O2-与NO的增毒机制。402 May 2022 次氯酸（HOCl），强氧化剂，由活化的中性粒细胞形成。吞噬细胞胞浆中的含血红素的酶（髓过氧化物酶）催化H2O2和氯离子形成HOCl。 次氯酸H2O2+Cl-+H+ HOCl+H2O412 May 2022 HOCl可通过依赖或不依赖铁的反应而形成羟基自由基。HOCl +O2- OH +Cl +O2HOCl+Fe2+ OH+Cl+Fe3+422 May 2022432 May 2022442 May 2022 自由基在肿瘤、辐射损伤、老化和某些疾病发生发展中的作

9、用得到了进一步的证实。自由基在体内虽然不断产生，但也不断为机体的防御体系所清除。 452 May 2022 当环境中的物理因素或外源化学物质直接或间接诱导产生的大量自由基超过了机体的清除能力，或内源性自由基产生和清除失去平衡，就会使机体处于氧化应激（oxidative stress），进而造成机体的损害。 462 May 2022472 May 2022 亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制。亲核物的形成 丙烯腈环氧化后和谷胱甘肽结合形成氰化物； 硝普钠(sodium mitroprusside)经巯基诱导降解后形成氰化物； CO是二卤甲烷经过氧化脱卤的有毒代谢产物； 硒化氢是由亚硒酸盐

10、与谷胱甘肽或其他巯基反应形成的。482 May 2022492 May 2022 硝酸盐通过肠道细菌还原、亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而形成亚硝酸盐； 氨苯砜(dapsone)羟胺和5-羟伯氨喹啉通过协同氧化作用而引起高铁血红蛋白的形成； 还原剂如维生素C以及还原酶如NADPH依赖的黄素酶使Cr6+还原为Cr5+。氧化还原活性还原剂的形成502 May 2022512 May 2022 以两相方式解毒。最常见的是通过细胞色素P-450酶将功能基团引入到分子中，随后发生结合反应，形成失活的、高度亲水的、易于排泄的有机酸。 无功能基团毒物的解毒522 May 2022532 May 2022 与

11、谷胱甘肽（巯基亲核物）结合，可自发地发生，也可由谷胱甘肽-S-转移酶催化。 金属离子与谷胱甘肽反应并通过谷胱甘肽来解毒。亲电物的解毒542 May 2022 环氧化物水化酶催化的环氧化物与芳烃氧化物分别生物转化为二醇类和二氢二醇类； 羧基酯酶催化的有机磷酸酯杀虫剂的水解。 亲电化学物解毒的特殊机制 醌经黄递酶(DT)双电子还原为氢醌； 、-不饱和醛由醇脱氢酶还原为醇、或由醛脱氢酶氧化为酸； 具有巯基反应活性的金属离子由金属硫蛋白形成复合物； 氧化还原活性的二价铁由铁蛋白形成复合物。552 May 2022562 May 2022 羟化的化合物：硫酸、葡萄糖醛酸结合、偶尔通过甲基化作用； 巯基化

12、合物：甲基化或葡萄糖醛酸化； 胺类和肼类：乙酰基化，防止由过氧化物酶催化的亲核物转变为自由基； 酚、氨基酚、儿茶酚和氢醌：生物转化为亲电性的醌和醌亚胺。亲核物的解毒通过在亲核功能基团上的结合反应解毒。572 May 2022 排除巯基化合物和肼类的另一个途径是通过含黄素酶的单加氧酶类的氧化作用。 醇类经醇及醛脱氢酶氧化为羧酸而解毒； 氰化物经硫氰酸酶生物转化而形成硫氰酸582 May 2022592 May 2022 通过胞浆（Cu、Zn-SOD）和线粒体（Mn-SOD）中的SOD来实施。 将O2-转变为HOOH，被胞浆中含硒半胱氨酸的谷胱甘肽过氧化物酶（GPO）或过氧化物酶体系中的过氧化氢酶

13、（CAT）还原为水。 自由基的解毒O2-的排除602 May 2022 OH的半衰期极短(10-9s)，没有任何酶能排除OH。排除其前体H2O2是惟一有效的手段。OH的排除612 May 2022 谷胱甘肽排除自由基时，其自身被氧化，但可被谷胱甘肽还原酶所逆转。622 May 2022632 May 2022642 May 2022 共底物（cosubstractes）的消耗或细胞抗氧化剂，如谷胱甘肽、维生素C和-维生素E的耗竭，导致解毒失效，终毒物的蓄积。解毒过程失效1毒物可能使解毒过程失效解毒酶耗竭652 May 2022 -萘胺在肝被N-羟化并进行葡萄糖醛酸结合，以葡糖苷酸式排泄到尿中。

14、而在膀胱中，葡糖苷酸被水解，释放的芳基羟胺经质子化过程和脱水过程转变为具有反应性的亲电子芳基硝铺离子。 3. 某些结合反应可被逆转 ONOO-使Mn-SOD失效。 2具有反应活性的毒物使解毒酶失活662 May 2022 在自由基解毒过程中产生如谷胱甘肽自由基和谷胱甘肽二硫化物（图4-5）。能与蛋白巯基形成混合二硫化物，而谷胱甘肽硫基自由基（GS）在与硫醇盐（GS-）反应后形成谷胱甘肽二硫化物自由基阴离子（GSSG-），它能使O2还原为O2- 4解毒过程产生潜在的有害副产物672 May 2022682 May 2022692 May 2022702 May 2022712 May 20227

15、22 May 2022732 May 2022（二）蛋白质的氧化损伤 2后果742 May 2022752 May 2022（三）核酸的氧化损伤2DNA链断裂： OH对DNA的攻击，主要针对DNA分子中的核糖部分，可能的位置在DNA分子中核糖的3和4碳位上，造成DNA链的断裂。自由基对胸腺嘧啶碱基作用，造成的损害经修复酶切除，可产生类似的单链断裂。氧化应激可启动细胞内的一系列代谢过程，激活核酸酶，导致DNA链的断裂。762 May 2022（三）核酸的氧化损伤DNA链断裂在基因突变的形成过程中有重要意义。DNA链断裂后，有下列途径产生突变：DNA链断裂造成部分碱基的缺失；DNA链断裂后，正常的

16、细胞将启动修复过程，多种酶可以辨别DNA内异常，并通过切割、再合成、重合等途径使之修复。如酶也受自由基破坏或功能难以达到修复的要求，可能造成被修复的DNA碱基的错误掺入和错误编码；可能引起癌基因的活化，或抑癌基因的失活。772 May 2022782 May 2022792 May 2022802 May 2022812 May 2022822 May 2022832 May 2022842 May 2022852 May 2022862 May 2022872 May 2022882 May 2022892 May 2022902 May 2022912 May 2022922 May 2022 中毒是有毒化学物与机体交互作用，导致机体的功能或结构产生不良改变的结果。除与机体自身有关外，主要取决于化学物暴露的程度与途径。932 May 2022 使生物学微环境发生了不利于机体的变化； 化学结构发生了不利于机体的变化； 通过生物转化而获得更有效地与特定受体或酶相互作用的结构特征和反应性。 增毒作用机理942