临床药学--文献汇报：他汀类药物多效性的研究进展-4

1、他汀类药物多效性的研究进展 2012-12-24参考文献 赵丹.他汀类药物临床多效性作用概述J.药物流行病学杂志,2012.21(1):41-42 李瑜.他汀类药物的多效性在心血管疾病中的应用进展J.心血管病学进展,2010.31(1):127-130Douglas I, Evans S, Smeeth L.et al.Effect of statin treatment on short term mortality after pneumonia episode: cohort studyJ.BMJ. 2011 Apr 6;342:d1642. doi: 10.1136/bmj.d1642

2、.参考文献 Christine Anne Motzkus-Feagans1, Amy Pakyz, Ronald Polk,et al.Statin use and the risk of Clostridium difficile in academic medical centresJ.Gut. 2012 November ; 61(11): 15381542. Brunelli SM, Waikar SS, Bateman BT, Chang TI,et al.Preoperative statin use and postoperative acute kidney injuryJ.A

3、m J Med. 2012 Dec;125(12):1195-1204.目录他汀类药物的作用多效性机制他汀类药物的作用多效性机制他汀类药物的多效性在心血管疾病中的多重保护作用他汀类药物的多效性在心血管疾病中的多重保护作用他汀类药物降低肺炎发作后的短期死亡率他汀类药物降低肺炎发作后的短期死亡率他汀类药物的肾保护作用他汀类药物的肾保护作用他汀类药物的抗感染作用他汀类药物的抗感染作用胆固醇 胆固醇70%是内源性合成的 他汀抑制HMG-CoA还原酶活性，胆固醇合成减少 停用他汀，胆固醇将继续合成，LDL-C水平升高他汀: HMG-CoA还原酶抑制剂HMG-CoAHMG-CoA还原酶+甲羟戊酸(胆固醇前

4、体)增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。主要指药物独立于降脂作用外的，不依赖于 LDL-C的降低所发挥的效应 ，称为他汀类药物的多效性(pleiotropic effects)罗俊等.心血管病学研究进展. 2010;31(6):872-4. 目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制异戊二烯类 的合成 。 异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成通路中的中间产物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子，这些分子在细胞生长中和信号转导通路中起基础作用。抑制心脏电生理重塑及抑制心脏电生理重塑及调节心脏植物神经功能调节心脏植物神经功能稳定粥样硬化斑块稳定粥样硬化

5、斑块抑制心肌重塑及抑制心肌重塑及心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡抗血小板聚集和抗血小板聚集和抑制血栓形成抑制血栓形成改善血管内皮功能改善血管内皮功能抑制炎症及抗氧化反应抑制炎症及抗氧化反应他汀他汀李瑜等.心血管病学研究进展. 2010;31(1):127-9.NO从内皮细胞释放是机体重要的保护因子，从内皮细胞释放是机体重要的保护因子，NO 可抑制血小板聚集，抑制白细胞黏附浸润，消除可抑制血小板聚集，抑制白细胞黏附浸润，消除氧自由基，抑制脂质过氧化，扩张血管及改善微氧自由基，抑制脂质过氧化，扩张血管及改善微循环等，可作用于炎症反应的多个环节。由内皮循环等，可作用于炎症反应的多个环节。由内皮型一氧化氮合酶

6、催化的合成途径是重要的抗炎信型一氧化氮合酶催化的合成途径是重要的抗炎信号途径，他汀类药物可通过多种机制作用于一氧号途径，他汀类药物可通过多种机制作用于一氧化氮合酶，从而促使化氮合酶，从而促使NO 合成增加合成增加炎症反应和氧化应激贯穿心血管疾病始终。炎症反应和氧化应激贯穿心血管疾病始终。Singh等证等证实口服实口服80 mg 阿托伐他汀治疗阿托伐他汀治疗12周后周后,不仅血脂水平明不仅血脂水平明显降低显降低, 而且而且hs-CRP、基质金属蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMP)-9、核因、核因子子( NF)-JB、oxLDL等炎症反应和氧化应激生物标记物等炎症反应和氧化应激生物标记物水平也较水平也

7、较10 mg阿托伐他汀治疗明显降低。动物实验也阿托伐他汀治疗明显降低。动物实验也表明辛伐他汀从表明辛伐他汀从mRNA和蛋白的水平抑制了脂多糖对和蛋白的水平抑制了脂多糖对TNF-和白介素和白介素( IL)-6 的诱导的诱导, 进一步证明了其抗炎作进一步证明了其抗炎作用。除此以外用。除此以外, 他汀类药物还通过抑制他汀类药物还通过抑制HMG-CoA还原还原酶阻断了酶阻断了C 反应蛋白反应蛋白( CRP)介导的细胞外信号调节激酶介导的细胞外信号调节激酶1 /2磷酸化磷酸化, 因此抑制了因此抑制了CRP介导的趋化因子的分泌、介导的趋化因子的分泌、细胞间黏附分子细胞间黏附分子-1的上调和单核细胞的迁移的

8、上调和单核细胞的迁移V asilieva等研究发现他汀类药物抗血小板聚集的等研究发现他汀类药物抗血小板聚集的效果与效果与hs-CRP的初始水平存在相关性。对支架植的初始水平存在相关性。对支架植入术后再狭窄的研究提示再狭窄组织中含有血栓和入术后再狭窄的研究提示再狭窄组织中含有血栓和平肌细胞的人群他汀类药物的使用率低于再狭窄组平肌细胞的人群他汀类药物的使用率低于再狭窄组织中仅有平滑肌细胞的人群织中仅有平滑肌细胞的人群; 回归分析提示他汀类回归分析提示他汀类药物抑制血栓形成可能与纤溶酶原激活物抑制剂药物抑制血栓形成可能与纤溶酶原激活物抑制剂-1 有关有关脂质的堆积、过氧化反应、慢性的炎症刺激均促进了

9、脂质的堆积、过氧化反应、慢性的炎症刺激均促进了粥样硬化斑块的形成粥样硬化斑块的形成, 斑块的破裂诱发血小板的聚集斑块的破裂诱发血小板的聚集和血栓的形成从而引起和血栓的形成从而引起 ACS。Rodr guez-V ita等等 的研究发现他汀类药物增加血管平滑肌细（的研究发现他汀类药物增加血管平滑肌细（VSMCs)内转化生长因子内转化生长因子-( TGF-)的合成的合成, 上调上调TGF-受体受体的水平的水平, 强化了强化了TGF-/Smad 通路通路, 从而增加从而增加VSMCs对对TGF-介导的细胞凋亡的易感性和介导的细胞凋亡的易感性和TGF-介导的细介导的细胞外基质的积聚胞外基质的积聚, 达

10、到稳定粥样硬化斑块的作用。达到稳定粥样硬化斑块的作用。动物实验表明普伐他汀通过抑制动物实验表明普伐他汀通过抑制TNF-介导的介导的内质网应激减轻心力衰竭大鼠的心脏重量、内质网应激减轻心力衰竭大鼠的心脏重量、增加左室缩短分数、抑制心肌重塑和减少心增加左室缩短分数、抑制心肌重塑和减少心肌细胞凋亡。肌细胞凋亡。Fu jiw ara等研究提示普伐他汀等研究提示普伐他汀通过降低通过降低MMP-2 和和MMP-9的水平及活性和抑的水平及活性和抑制氧化应激防止和抑制左室重塑。也有研究制氧化应激防止和抑制左室重塑。也有研究表明他汀类药物抑制心肌细胞凋亡是通过使表明他汀类药物抑制心肌细胞凋亡是通过使糖原合成酶激

11、酶糖原合成酶激酶-3失活来实现的失活来实现的高脂血症通过介导心脏电生理重塑及心脏植物神高脂血症通过介导心脏电生理重塑及心脏植物神经功能紊乱诱发心律失常及心源性猝死的发生。家兔经功能紊乱诱发心律失常及心源性猝死的发生。家兔的心肌缺血的心肌缺血-再灌注模型研究提示其可能通过降低存再灌注模型研究提示其可能通过降低存活心肌细胞的钠电流和钾电流同时升高钙电流导致生活心肌细胞的钠电流和钾电流同时升高钙电流导致生物电活性改变和延长跨膜动作电位持续时间物电活性改变和延长跨膜动作电位持续时间, 诱发了诱发了急性缺血急性缺血-再灌注期间的室性心律失常再灌注期间的室性心律失常, 而他汀类药物而他汀类药物可通过独立于

12、降脂作用以外的离子机制减弱上述过程可通过独立于降脂作用以外的离子机制减弱上述过程的同时逆转电重塑。他汀类药物还可通过降低血浆去的同时逆转电重塑。他汀类药物还可通过降低血浆去甲肾上腺素的水平抑制交感神经的兴奋甲肾上腺素的水平抑制交感神经的兴奋, 同时增加迷同时增加迷走神经张力来调节心脏植物神经功能走神经张力来调节心脏植物神经功能 近日，一项发表于英国医学杂志（BMJ）的研究表明，肺炎发作患者使用他汀类药物后可以一定程度上减少短期死亡率。这项队列研究的数据来源于英国健康促进网络数据库中六百多万名患者的基本医疗护理电子记录，采用倾向分析法对使用和未使用他汀类药物的患者数据进行研究。 研究共涉及了19

13、95-2006年间129 288位他汀类药物使用者，其中1398位被诊断患有肺炎，而600 241位非他汀药物使用者中有9073位肺炎患者。 结果表明：在诊断出肺炎的当日，他汀组和非他汀组的死亡率分别为95/942和686/3615。而在接下来的6个月中，两组分别有109/847和578/2927的患者死亡。也就是说，使用他汀类药物与否的危害比为0.67。即在临床上，使用他汀类药物后的肺炎患者短期死亡率可以降至1/15。结论：如果在肺炎确诊时就建立长期的他汀类药物治疗计划，可以明显降低患者在6个月内的死亡风险。由于他汀类药物价格低廉，安全性和耐受性均较好，为了确定在肺炎患者治疗初期使用他汀类药

14、物是否能有更多的获益，一项针对肺炎患者、随机化设计、短期服用他汀类药物进行治疗干预的临床试验已经获准进行。保持斑块的稳定性保持斑块的稳定性降低细胞黏附分子数量和降低细胞黏附分子数量和阻止炎性细胞聚集阻止炎性细胞聚集修复和改善内皮功能修复和改善内皮功能抗凝和抗血小板聚集作用抗凝和抗血小板聚集作用罗俊等.心血管病学研究进展. 2010;31(6):872-4. 近年来研究显示，他汀类药物能降低尿蛋白，延缓肾动脉硬化的进展，对肾脏有保护作用。这一作用除了通过降低血脂带来的间接益处外，还与抑制系膜细胞增殖，抑制炎症因子表达及减少细胞外基质沉积有关。另外，几项大型的药物临床研究也表明，他汀类药物有助于改

15、善动脉粥样硬化病人的肾脏功能。 题目：术前他汀类药物的使用和术后急性肾损伤术前他汀类药物的使用和术后急性肾损伤（Preoperative Statin Use and Postoperative Acute Kidney Injury）方法：回顾了一个包括98939名患者的队列，患者为20002010年间经历了一个主要的开放性腹部、心脏、胸或血管手术。根据手术类型、基线时的肾功能、入院至手术的天数和基于人口统计学、并发症和共用药物的倾向得分，将他汀类药物使用者与未使用者进行配对匹配。急性肾损伤根据急性肾损伤类型和风险-损伤-衰竭阶段系统，提出的检测血清肌酐变化的方法以及是否需要肾脏替代疗法来确

16、定。采用条件逻辑回归评估他汀类药物使用和急性肾损伤之间的关联性。术前他汀类药物的使用和术后急性肾损伤（Preoperative Statin Use and Postoperative Acute Kidney Injury）结果：在不同的急性肾损伤定义中，他汀类药物的使用与风险的降低一直有相关性：校正比值比（95%置信区间）范围是0.74（0.58-0.95）0.80（0.71-0.90）。糖尿病和非糖尿病及基线时肾功能各级别之间的关联是相似的。他汀类药物的保护作用在经历血管手术的患者中是最为显著的，而在经历心脏手术的患者中最为不显著。结论：术前他汀类药物的使用与术后急性肾损伤风险的降低相关

17、。还需进一步的随机临床试验来确定因果关系。术前他汀类药物的使用和术后急性肾损伤（Preoperative Statin Use and Postoperative Acute Kidney Injury）题目：在学院医学中心进行的他汀与艰难梭菌风险相关性的研究目的：研究他汀的应用与医疗设施引发艰难梭菌风险的可能的关联方法：2002 年2009年间，研究范围为年龄在18岁以上健康大学生的入院患者。ICD-9-CM代码008.45，最少接受过3天的甲硝哒唑或口服万古霉素的患者，入院后5天时，易发C艰难梭菌感染。确定了31472例C艰难梭菌感染病例，并与5个对照组按照医院、入院时间（年季度）和年龄10岁（N=78096）进行匹配。患者暴露为在规定日期前被给予一种他汀类药物（阿伐他汀、氟伐地汀、洛伐它丁、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀）。采用条件逻辑回归模型得出校正比值比和95% CI他汀类药物可以降低入院患者感染C艰难梭菌的风险他汀类药物可以降低入院患者感染C艰难梭菌的风险结果：校正潜在的混杂因素后，与没有使用他汀的患者相比，使用任意一种他汀