左旋肉碱与女性不孕相关性研究1

1、左旋肉碱与女性不孕相关性研究摘要：肉碱(carIlitine),又名卡尼汀或肉毒碱，人体内具有生物活性的是左旋肉碱(L-carIlitine)。左旋肉碱是线粒体脂肪酸B-氧化过程中的重要成分，临床上主要用于心血管、泌尿、神经与男性生殖系统疾病的治疗。近年来，有文献报道左旋肉碱在抑制卵巢颗粒细胞凋亡、促进卵子体外成熟及胚胎发育等方面具有重要意义。左旋肉碱的应用可能为改善辅助生殖技术的妊娠结局，尤其是多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症患者的妊娠结局提供一项新技术。关键词：左旋肉碱；女性；生殖；活性氧类1 .女性不孕原因经过医学长期研究及临床的丰富经验得知，目前造成女性不孕的原因大致可分为以下几种：1.

2、1 卵巢因素：众所周知，女性必须有排卵才可能怀孕，如果荷尔蒙失调，将无法促进卵子成熟排卵，就可能造成不孕。医学发现，不孕夫妇中约有10%-15%是因为妇女有排卵障碍。临床造成排卵障碍的因素很多，诸如严重营养不良、过敏、吸收不良、体重减轻过多、工作压力大、激烈运动过度、暴露在化学物质或辐射线污染环境中等，都有可能造成排卵障碍。某些疾病也会影响排卵，甚至没有卵可以排出。例如：“多囊性卵巢疾病”主要是由于其荷尔蒙失调，造成排卵障碍，甚至不孕。另外，有些染色体异常疾病，如Turnet's症候群，或是早发性卵巢衰竭，则根本没有卵可以排出。1.2 子宫颈因素：子宫颈是精子进入子宫腔的第一个关卡，精

3、子必须以子宫颈粘液为媒介，才能活动并顺利穿过子宫颈管进入子宫腔。如果子宫颈粘液的分泌量、酸碱度或浓稠度出现问题，精子无法穿过子宫颈，也会造成不孕。1.3 子宫因素：整个精密复杂的内分泌变化，包括下视丘、脑下腺和卵巢必须协调运作，才能有完美的生殖功能。卵巢所分泌的荷尔蒙作用于子宫内膜，使其增生、肥厚，主要为受精卵提供肥沃的发育环境，能够植根生长。如果生殖内分泌系统出了问题，就会影响排卵，或是受精卵无法正常着床。有部分妇女黄体机能不全，因而太容易受孕。正常妇女黄体期应维持12-15天，如果测量基础体温时，高温期天数少于10天，就应考虑黄体机能不全。少数妇女子宫发育不全或是先天畸形，常会造成流产或不

4、孕。此外，子宫内膜有某些病理变化，例如子宫内膜异位症、子宫内膜息肉、子宫内膜下肌瘤、子宫腔粘连、子宫内膜结核症、过敏体质、化学毒素、营养不良或感染等原因，也都会干扰受精卵正常着床，造成流产或不孕。1.4 输卵管因素：输卵管如果不畅通，精子和卵子无法顺利通过，当然就无法怀孕，甚至有子宫外怀孕的担心，这个因素占所有不孕症原因的20%-30%,可以说是女性不孕的最主要原因。只有极少数妇女是因为先天畸形造成输卵管狭窄、阻塞，甚至缺少输卵管，绝大部分病人是由于细菌感染的后遗症，例如骨盆腔炎症、结核菌转移感染或人工流产后感染等原因，造成输卵管阻塞。1.5 腹膜腔因素：由于所有女性内生殖器官都位于腹膜腔，如

5、果腹膜腔存在一些物理或是机械因素妨碍受孕过程，也会影响受孕，例如骨盆腔粘连、子宫内膜异位症等，所造成输卵管解剖构造的改变与破坏，就有可能造成不孕。此外，有些不明原因的不孕症，也就是临床找不到任何病因的病人，目前医学研究发现，其腹膜腔液所含的发炎性化学物质，会影响排卵、输卵管蠕动等受孕过程，因而造成不容易受孕。2左旋肉碱2.1 肉碱的来源和代谢肉碱(carritine)又称肉毒碱、维生素BT,是一种广泛存在于机体组织中的小分子、水溶性的氨基酸衍生物，在体内具有重要的生理作用，它是脂肪酸？-氧化过程中不可缺少的一种重要成分。肉碱自被发现以来，其用途一直被广大工作者探索扩展着，目前已在慢性肾衰竭、心

6、血管疾病、糖尿病、男性不孕症等方面广泛应用，但是在女性生殖应用中却较少涉及。现就肉碱在女性生殖中的应用加以综述。肉碱的化学名称为3-羟基4-三甲氨基丁酸。肉碱具有2种同分异构体形式：左旋肉碱和右旋肉碱。只有左旋肉碱具有生物活性，右旋肉碱完全无活性，甚至抑制左旋肉碱的利用。体内主要合成肉碱的部位是肝、脑、肾、睾丸等器官，体内合成较为复杂，需要赖氨酸、蛋氨酸、维生素C、维生素Bo和Fe3+等多种物质参与，任何一种物质的缺乏均可影响肉碱的体内合成。人体内肉碱总量还受饮食、肌肉含量、年龄以及性别等影响。2.2 左旋肉碱的生理功能左旋肉碱其主要作用途径为：作为载体以脂酰肉碱的形式将长链脂肪酸从线粒体膜外

7、运送到膜内，促进脂肪酸的？-氧化，并转化为能量。使短链脂酰辅酶A透过细胞膜，而转移到肝脏被氧化或到肾脏被排出体外。从而防止酰化辅酶A在细胞器内过量积累而损害细胞。作为一种低能量有机化合物，肉碱同乙酰辅酶A形成乙酰肉碱，将过量的乳酸转形成的酰移出细胞，从而防止了酸中毒。促进碳水化合物与氨基酸的利用。在机体中,化肉碱作为一种高代谢能源被储备于肌肉组织中。刺激肝内酮体生成，刺激糖原异生，维持正常的代谢等一。2.3 肉碱与氧化应激的关系氧化应激是指机体活性氧类(reactiveoxygenspecies,ROS)产生过多和(或)机体抗氧化能力下降，ROS清除不足，导致ROS在体内增多并引起细胞氧化损伤

8、的病理过程。氧化损伤主要包括细胞大分子，如DNA、蛋白和脂质的氧化损伤。生殖细胞膜因为富含多聚不饱和脂肪酸特别容易受到ROS攻击。ROS与抗氧化剂之间的平衡对于卵母细胞成熟、受精和早期胚胎发育产生重要影响。在体外培养过程中，ROS可产生于胚胎和其他外界因素，如果能减少ROS的产生对于改善辅助生殖技术的生育潜能是很重要的，比如加入自由基清除剂或在低氧环境中培养。ROS与胚胎的发育缺陷和生长迟缓有关，并且与细胞膜损害、DNA损伤、凋亡都有关系。有研究发现，氧化损伤诱导的非整倍体增加是男性年龄相关不孕的主要原因。ROS的过度升高对卵母细胞成熟和后续胚胎发育造成不良影响，ROS可通过直接影响细胞内钙离

9、子的储存，干扰钙离子动态平衡，引起卵母细胞减数分裂停滞和降解，继而发生凋亡，而卵泡闭锁的主要机制是颗粒细胞凋亡。左旋肉碱则能在自由基清除剂如还原型谷胱甘肽耗竭的情况下起保护作用，并且能明显提高超氧化物歧化酶水平；还能稳定线粒体膜，增加器官的能量供应，以及保护细胞免于凋亡后死亡。3.左旋肉碱与女性生殖内分泌的关系3.1左旋肉碱与年龄、性别的关系女性的生育能力随着年龄的增加而逐年下降，特别是35岁以上的高龄妇女，生育能力下降更明显。目前认为，卵子的质量是导致高龄妇女生育且随着年龄的力下降的主要原因之一，这是由于细胞内积聚的过氧化物对卵子有破坏作用,增加，这种作用越明显，可引起卵子非整倍体增加，降低

10、卵子及随后形成的胚胎的活性。因此，抗氧化水平对于年长妇女的生殖潜能尤其重要。英国哈维生命科学研究院长时间研究发现，女性血清总肉碱与游离肉碱水平、和硫酸脱氢表雄酮水平比男性低，脂酰/游离肉碱值(与肉碱利用率成反比)在两种性别都随着年龄增加。这也与能量代谢随年龄衰退和硫酸脱氧表雄酮水平及左旋肉碱利用率有关的假说是一致的。有研究证实：男性血清游离肉碱水平及总游离肉碱水平随年龄均无显著变化，女性在2050岁呈逐年升高的趋势，并显著低于男性，50岁以后女性血清总肉碱水平趋于平稳，与男性相比无显著性差异。男女体内铁的代谢的差异也许可以解释左旋肉碱的性别差异。由此可见，左旋肉碱作为抗氧化剂，随着年龄的增长，

11、对肉碱的需求量增加，而肉碱的利用率却大大降低，线粒体的能量代谢功能也随着年龄不断衰退。3.2左旋肉碱与生殖内分泌Fenkei等在对多囊卵巢综合征(polycysticovariansyndrome,PCOS)的非肥胖患者血清总左旋肉碱水平的研究中发现，PCOS患者血清总左旋肉碱与性激素结合球蛋白水平比健康妇女要低，左旋肉碱水平与游离雄激素指数呈负相关，而与性激素结合球蛋白呈正相关。实验还表明PCOS的非肥胖患者血清左旋肉碱水平的降低与高雄激素血症有关。3.3左旋肉碱在辅助生殖中的应用体外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryotransfer,IVF-ET)技术近年来在国际上得到较广泛应用，但IVF-ET的治疗结局受多方面影响，年龄过大、卵巢储备功能下降是最主要的2个因素。但二者对妊娠结局的影响不对等，年轻妇女即使卵巢储备功能低下，其妊娠率也较高。各种研究均显示，接