抗菌药物PK与PD-时间依赖性VS浓度依赖性

1、抗菌药物PK/PD-时间依赖性VS浓度依赖目录抗菌药物PK/PD-时间依赖性VS浓度依赖性1.PK/PD基本概念.1抗菌药物的PK/PD理论2区别3利用PK/PD理论，优化抗菌治疗效果4常见时间依赖性抗菌药物5抗菌药物的药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD）是综合考虑抗菌药物的抗菌效应与体内代谢过程的研究，是合理使用抗菌药物研究的一大进步，已经改变了抗菌药物使用的一些基本概念，在感染治疗，特别是耐药菌感染的治疗中发挥着越来越重要的作用。PK/PD基本概念PK利用数学模型，描述药物在体内的浓度变化过程，探讨药物吸收、分布、代谢与排

2、泄规律，给出药物代谢的基本参数（如血药浓度等），对设计给药方案具有参考价值。PD研究包括体外、动物与临床研究。临床常用抗菌药物体外抗菌活性测定方法为纸片扩散法（K-B法），属定性测定，只能提供临床敏感、耐药或中介3种选项；最低抑菌浓度（MIC）是药物体外抑制细菌生长所需要的最低浓度，是测定抗菌活性的半定量参数。将一定浓度的抗菌药物加入受试菌液共同孵育，于不同时间点进行菌落形成单位（CFU）计数，绘制时间-菌落计数对数值曲线，即杀菌曲线。其斜率反映杀菌速度，可通过该曲线比较不同抗菌药物的杀菌速度和作用持续时间。一般情况下，随着药物浓度的增加，杀菌效果提高，曲线斜率逐渐减小。若该杀菌趋势持续增加，

3、不同浓度药物的杀菌曲线最终并不重合，表现为浓度越高杀菌效果越明显，即所谓浓度依赖性；相反，若随药物浓度逐渐增加，杀菌效果趋于饱和，杀菌曲线在高浓度时基本重合，则该抗菌活性模式称为非浓度依赖性，相应抗菌药物为时间依赖性抗菌药物（图）。时间小酎图3种抗生素杀菌曲线（考布毒素、蒋西沙星属液应依输性标生素.替卡西林属非求度俄域牲抗生素1抗菌药物的PK/PD理论PK/PD综合考虑药物、宿主及病原菌的相互关系，结合PK、PD两方面参数，可以更全面地对药物进行评价，明确判断抗菌药物疗效的综合参数，如024h曲线下面积/MIC（AUC024/MIC）、血药峰浓度/MIC（Cmax/MIC）与抗菌药物超MIC时

4、间（T>MIC）等，所得结果更符合临床实际。虽然大多数感染发生于组织中，病原菌位于细胞外，药物组织液浓度最能反映抗菌浓度，但其测定困难。血浆药物浓度与组织中药物浓度处于动态平衡，测定血浆药物浓度，利用血浆PK参数也能间接反映抗菌药物在组织间的情况，因此PK/PD研究大多采用血浆药物浓度。区别通过大量体外、动物与人体内研究发现，药物的抗菌活性模式不同，评价其药物疗效的K/PD指标亦不同（表1）。袭13和抗带活性模式抗菌药物的PK/PD特征布菌药物类别PK/P口参也药聊国向懒撒姓（jaPAK）TaMIC青霆去吴、炎独蔺去4K员曲的、破百#端美、大耳内掂臭堂”奇宅主抄L也可整素戛、篆胞噫啜时胤

5、很精性AUO>-24/MlC阿号*素，处阳*索袅、胃赭章，方台惠*、替学技宇,麻咳、嗑嚏就照典,三嚏基东度侬林桂ALCO-24/M1C抵我是株菩上、氟喽诺明暴、达牝*去、星内凿里、甲硝哩、青后霉噤乱快白塞靠与衰2治疗HAP常用药斯不同给何方案的Mcrnt白白小心模拟法PTA药海第薛方案PTA%)丈肺蜂播语克窝伯荫园铜绿喉单腿南不动杆器国头也吧小1aIS.«8h923B8K6.246.31g】.二«)6li9B.S93793.62gA.1j8h96.99590.160.9壬当他咬LAIV.Rhqo.i73A7RK2ftR25LV-<|8li97.483Q91.35

6、34耳天沙里OJ(liA.qL2h46.N5K3S6.I20.80,4git.r附73,278.94与43.6尼电的QDW.380一一亚胰片内0.5fIAqtih95j59L.963.24LII一例99,499687,74&3嘛4±西蚱/他唆已世上门3月LV.qbh92.98LJ74.14664JgLV.qdli97是95.176.049.0第1种模式为时间依赖性，抗生素后效应（PAE）持续时间较短。如上文所述，当给药剂量增加到一定程度，杀菌效果不再提高，临床疗效亦不随药物浓度的增加而提高；当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生长。制定该类药物给药方案时须保证足够的有效药物浓

7、度时间，预测该类药物疗效的主要指标是T>MICo般青霉素类、头抱菌素类、碳青霉烯类的目标T>MIC分别至少占给药间隔时间的40%、50%、30%。第2种模式也是时间依赖性，但PAE持续时间较长。抗菌药物浓度低于MIC后，细菌不会即刻恢复生长，其抗菌效果对作用时间的依赖程度减轻，AUC/MIC为评价其疗效的主要指标。第3种模式为浓度依赖性，PAE较长。药物浓度越高，杀菌速度越快、程度越高，临床可大剂量长间歇给药。AUC/MIC、Cmax/MIC是预测其疗效的主要指标，对每日1次给药者，参数可简化为Cmax/MIC。一般氟唾诺酮类药物取得治疗效果的AUC/MIC比值应在125以上。利用

8、PK/PD理论，优化抗菌治疗效果虽然PK/PD参数对指导临床用药非常有用，但临床医师不可能逐一测定每位患者的相应参数。为解决该难题，近年来，基于PK/PD理论，可利用蒙特卡罗(MonteCarlo)模拟法对各种药物及其给药方案的治疗成功率进行比较，为临床用药提供依据。在抗菌药物PK/PD研究中，每一个体药物和感染病原菌的AUC、MIC值是一定的，个体间存在一定差异。MonteCarlo模拟法可通过计算机技术利用概率密度函数，模拟大样本人群承参数分布，产生随机AUC、MIC值，以所有AUC/MIC可能比值作图，分析特定抗菌药物对特定病原菌达到目标AUC/MIC比值的可能性大小。其他PK/PD参数

9、也可经该方法进行模拟。研究表明，MonteCarlo模拟法与PD原理结合对于临床试验设计和新药开发亦具有十分重要的意义。基于MonteCarlo模拟法，临床上可根据特定给药方式下，某种抗菌药物在少数某种感染者中的PK特点，推测演绎其在同类人群5000例以上患者中的PK数据库，通过与该疾病感染病原菌临床分离菌株MIC大数据集进行模拟整合，可计算出该药物在此特定给药方式下PK/PD参数值的达标概率(PTA)。PTA越高，则治疗成功的机会越大。以此为基础，可比较不同给药方式、不同给药剂量甚至不同药物之间的差别。表2为医院获得性肺炎（HAP）细菌耐药监测数据与患者PK参数的MonteCarlo模拟结果

10、，比较了临床常用药物成功治疗不同病原菌所致HAP的PTA。可据其判断各药物的优劣，从中可看出，PTA值并不单纯受药物剂量、给药间歇等因素的影响。MonteCarlo模拟法的另一重要价值在于，可利用大样本耐药监测数据，在确保安全用药的基础上，制定治疗耐药菌感染的临床用药方案。常见时间依赖性抗菌药物药品名称正确用药频次成人用量/日溶媒选择阿莫西林/氟氯西林钠分次4-6gNS阿莫西林/克拉维酸钾3-4次/日1.2gNS阿莫西林钠/舒巴坦钠3-4次/日0.75-1.5gNS氨曲南3-4次/日2gNS复方氯化钠奥硝唾氯化钠1次/日0.5g夫西地酸3次/日0.5gGSNS环丙沙星2次/日0.1-0.2g磺

11、士西林4次/日8gGSNS甲硝唾3-4次/日1g克林霉素磷酸酯2-4次/日0.6-1.2gNSGS克林霉素磷酸酯2-4次/日1.2-2.7gNSGS拉氧头抱钠冻干2-4次/日4gGSNS美罗培南3次/日0.5-1gGSNS美洛西林钠/舒巴坦钠2-3次/日2.5-3.75gGSNSGNS美洛西林钠/舒巴坦钠2-3次/日2.5-3.75gGSNSGNS美洛西林钠1次/日2-6gGNS10%GS奈替米星2-3次/日0.45gGSNS哌拉西林/舒巴坦2次/日2.5-5gGSNS哌拉西林钠他座巴坦钠4次/日3.375gGSNS青霉素钠2-4次/日200-2000万单位NS替卡西林克拉维酸钾3-4次/日1

12、.6-3.2gGS替考拉宁1次/日0.2gGSNS替硝唾1次/日0.8g头抱叱曲钠2次/日1-2gNSGS头抱叱曲钠2次/日1-2gNSGS头抱味辛钠3-4次/日0.75-1.5g头抱硫咪2-4次/日2g注射用水NS头抱硫咪2-4次/日2g注射用水NS头抱美晚钠（迈力普）2次/日1-2g注射用蒸储水NSGS头抱美建钠2次/日1-2g注射用蒸储水NSGS头抱米诺钠2次/日igNSGS头抱米诺钠2次/日igNSGS头抱哌酮钠/舒巴坦钠2次/日2-4gNSGS头抱哌酮钠/他巴坦钠2-3次/日2gGSNS头抱哌酮钠/他巴坦钠2-3次/日2gGSNS头抱睡吩钠4次/日0.5-1g灭菌注射用水GSNS头抱睡的钠2-3次/日2-6gNSGS头抱