第七章 IP3 信号转导.

1、第七章第七章IP3、DAG与信号转导1掌握掌握IP3/Ca2+和和DAG/PKC信号传递途径信号传递途径的基本过程；的基本过程；PLC水解膜上肌醇磷脂产生水解膜上肌醇磷脂产生IP3和和DAG；DAG激活激活PKC信号途径。信号途径。2熟悉熟悉IP3激活激活Ca2+信号途径。信号途径。 【目的要求】【目的要求】 一、一、IP3和和DAG双信使途径双信使途径双信使途径介导许多重要的生物过程：双信使途径介导许多重要的生物过程：如受精、感光、细胞增殖、分泌、神如受精、感光、细胞增殖、分泌、神经活动、血小板聚集、平滑肌收缩等。经活动、血小板聚集、平滑肌收缩等。偶联肌醇磷脂水解的受体有多种。偶联肌醇磷脂水

2、解的受体有多种。PI3K二、肌醇磷脂信号分子的产生与灭活二、肌醇磷脂信号分子的产生与灭活（一）肌醇磷脂的酶解作用（一）肌醇磷脂的酶解作用PI4KPIPK磷酸酶磷酸酶磷酸酶磷酸酶PI3K参与三种肌醇磷脂相互间的转变参与三种肌醇磷脂相互间的转变PI3KPIPI(3)PPI4KPI(4)PPI3KPI(3,4)P2PI4KPI(4,5)P2PIPKPI3KPI(3,4,5)P3PI3K参与三种肌醇磷参与三种肌醇磷脂相互间的转变脂相互间的转变PLC肌醇磷脂的水解肌醇磷脂的水解PI3K（二）（二）IP3的灭活的灭活（三）（三）DAG的降解的降解三、三、IP3/Ca2+和和DAG/PKC信号传递信号传递途

3、径途径双信使途径的基本过程：双信使途径的基本过程： 胞外信号胞外信号膜受体膜受体PLCPIP2IP3Ca2信号途径信号途径PKC信号途径信号途径DAG（一）（一） PLC水解膜上肌醇磷脂产生水解膜上肌醇磷脂产生IP3和和DAGPLC PLC PLC 三种三种PLCRTK激活激活PLC NRTK激活激活PLC GPCR激活激活PLC （二）（二）IP3 激活激活 Ca2+ 信号途径信号途径膜电位、受体膜电位、受体G蛋白、蛋白、PKA胞浆胞浆Ca2+（1 mol/L）膜钙通道膜钙通道IP3内质网钙通道内质网钙通道PKCThe Calcium-regulated Protease 胞内胞内Ca2+增

4、加产生的效应增加产生的效应胞内胞内Ca2+增加产生的效应：增加产生的效应：细胞运动、肌肉收缩、神经轴浆流动、细胞运动、肌肉收缩、神经轴浆流动、染色体移动、神经递质合成与释放、入胞与染色体移动、神经递质合成与释放、入胞与出胞过程、糖原分解与合成、环核苷酸的代出胞过程、糖原分解与合成、环核苷酸的代谢调节、多种激素、药物和毒物的作用、营谢调节、多种激素、药物和毒物的作用、营养物质的消化吸收、凝血和伤口愈合等。养物质的消化吸收、凝血和伤口愈合等。IP3受体为四聚体。每个亚基含有三个受体为四聚体。每个亚基含有三个结构域：结构域：配体结合域配体结合域调节调节/转导域转导域通道域通道域NCIP3受体受体 影

5、响影响IP3R钙通道活性的因素：钙通道活性的因素：Ca2促进开放：巯基试剂、促进开放：巯基试剂、ATP抑制开放：肝素、抑制开放：肝素、 Mg2与与H被被PKA磷酸化后对磷酸化后对IP3敏感性下降敏感性下降 1. 钙库钙库肌细胞肌质网系统肌细胞肌质网系统(SR)非肌细胞内质网非肌细胞内质网(ER) 钙库具备：钙库具备：高浓度的钙高浓度的钙高容量低亲和力的钙结合蛋白高容量低亲和力的钙结合蛋白ATP酶系统酶系统钙释放受体通道钙释放受体通道 （1） Ca2结合蛋白结合蛋白EF手（手（EF hand）型蛋白：）型蛋白：CaM、肌钙蛋白肌钙蛋白C、肌球蛋白轻链、视锥蛋白、肌球蛋白轻链、视锥蛋白、钙视网膜蛋

6、白等。钙视网膜蛋白等。 Ca2/磷脂结合蛋白：磷脂结合蛋白：是一种可结合磷脂的是一种可结合磷脂的Ca2结合蛋白，结合蛋白，与磷脂的结合可以使其与磷脂的结合可以使其Ca2亲和性和酶亲和性和酶活性增加。活性增加。如膜联蛋白族和如膜联蛋白族和C2区结构蛋白。区结构蛋白。 膜联蛋白族膜联蛋白族介导膜融合、促进细胞分泌、控制介导膜融合、促进细胞分泌、控制激素与递质释放、抑制激素与递质释放、抑制PLA2与与PKC的活的活性、参与细胞增殖与分化。性、参与细胞增殖与分化。 C2区结构蛋白区结构蛋白C2区名称源于区名称源于cPKC的的Ca2/磷脂结磷脂结合域，含有合域，含有C2区的蛋白称为区的蛋白称为C2蛋白。

7、蛋白。PKC、PLA2、PLC、GAP、突触、突触结合蛋白等都属于结合蛋白等都属于C2蛋白。蛋白。它们具有它们具有Ca2依赖性转位，并可与依赖性转位，并可与细胞内活化的细胞内活化的PKC受体（受体（receptors for activated PKC，RACK）结合。）结合。 Ca2储存蛋白：储存蛋白：包括肌集钙蛋白（包括肌集钙蛋白（calsequestrin，CSQ）、钙卫蛋白（）、钙卫蛋白（calprotectin）、）、类肌集钙蛋白（类肌集钙蛋白（calsequestrin-like protein，CLP）等，具有高）等，具有高Ca2结合容结合容量和低量和低Ca2亲和性。亲和性。 （

8、2） Ca2释放通道受体释放通道受体有有Ryanodine受体（受体（RyR）和）和IP3受受体。体。 Ca2对于对于IP3受体和受体和RyR受体具有双向受体具有双向作用。作用。钙波：胞内钙库反复通过正反馈效钙波：胞内钙库反复通过正反馈效应机制周期性地释放钙，应机制周期性地释放钙， Ca2升高以螺升高以螺旋形式向全细胞扩散。旋形式向全细胞扩散。 Ca2波波 2. Ca2的信号传递的信号传递依靠细胞内外的依靠细胞内外的Ca2浓度差，有时浓度差，有时间和空间两种传递形式：间和空间两种传递形式：空间形式，亦称空间形式，亦称Ca2波；波；时间形式，称为时间形式，称为Ca2振荡，是振荡，是Ca2周期性瞬

9、变，以频率编码外来刺激的信周期性瞬变，以频率编码外来刺激的信息。息。 3. Ca2平衡的维持平衡的维持细胞内细胞内Ca2蛋白质表达异常、激活蛋白质表达异常、激活Ca2依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶蛋白质降解、活化核酸内切酶引起蛋白质降解、活化核酸内切酶引起DNA分解分解不可逆的细胞损伤不可逆的细胞损伤 Partial interaction map of PDGF receptor-mediated intracellular signaling. Broken arrows signify multiple steps.细胞内细胞内Ca2的调节的调节 （1） 质膜钙泵质膜钙泵(Ca2-ATP酶

10、酶)依赖依赖ATP将胞内的将胞内的Ca2排到胞外。排到胞外。主要受主要受CaM、酸性磷脂和激酶介导、酸性磷脂和激酶介导的磷酸化所调控。的磷酸化所调控。 （2） Na/Ca2交换交换Na/Ca2交换的能量来源于交换的能量来源于Na的电化学梯度与膜电位，主要受胞内外的电化学梯度与膜电位，主要受胞内外Ca2和和Na的浓度以及的浓度以及ATP的支配。的支配。cytosol （3） 胞内钙库胞内钙库Ca2-ATP酶酶有多种异构体，并具组织特异性，有多种异构体，并具组织特异性，统称为内质网钙泵（统称为内质网钙泵（SERCA）。）。能被能被PKA和和CaMK活化。活化。 内质网内质网Ca2泵泵（三）（三）

11、DAG激活激活PKC信号途径信号途径 活化的活化的PKC可使多种蛋白质磷酸化：可使多种蛋白质磷酸化： 激活激活AC，调节，调节cAMP的浓度；的浓度； 对基因转录激活调节：对基因转录激活调节：磷酸化磷酸化AP-1家族；家族；磷酸化转录因子抑制物。磷酸化转录因子抑制物。c-fosc-junTGACTCA(TRE)53信号PKCmRNAsFosJun早期反应晚期反应（基因活化）PKCPPAP-1磷酸化磷酸化AP-1家族，促进家族，促进IL-2基因转录基因转录 PKC参与调节的主要细胞效应：参与调节的主要细胞效应： 对膜离子转运功能的调节；对膜离子转运功能的调节； 对膜受体功能的调节；对膜受体功能的调节； 参与生物活性物质的合成与分泌；参与生物活性物质的合成与分泌； 参与糖代谢的调节；参与糖代谢的调节； 对转录过程的调节。