口服降糖药物的应用

1、2022-5-31口服降糖药物的应用口服降糖药物的应用2022-5-322 2型糖尿病的发生的基本环节型糖尿病的发生的基本环节l 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷l 胰岛素生物作用障碍胰岛素生物作用障碍2022-5-33胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝糖产生肝糖产生胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000糖尿病糖尿病微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2 2型糖尿病发生、发展过程中各种病型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT2022-5-34口服治疗糖尿

2、病药物分类口服治疗糖尿病药物分类磺脲类磺脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲第三代：格列美脲非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈双胍类双胍类 苯乙双胍，二甲双胍苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮罗格列酮，吡格列酮研发中的药物研发中的药物2022-5-35各类口服降糖药的作用部位

3、各类口服降糖药的作用部位非磺脲类磺脲类胰腺胰岛素分泌受损糖苷酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍噻唑烷二酮类二甲双胍噻唑烷二酮类2022-5-36口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白 (随机对照研究) 磺脲类0.9 - 2.5% 二甲双胍0.8 - 3.0% -糖苷酶抑制剂0.4 - 1.3% 噻唑烷二酮1.1 - 1.6% 非磺脲类胰岛素促泌剂(瑞格列奈)1.7 - 1.9%(那格列奈)0.6 - 1.0% Steven V et al. Southern Medical Journal 2005, 3(18);363-3712022-

4、5-37口服降糖药适应证口服降糖药适应证l用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病l饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者2022-5-382型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标（亚太地区（亚太地区-中国）中国）血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%)血压血压(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated) 空空 腹：腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹：非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80 140/90 140/90男性：男性： 25 27 27女

5、性：女性： 24 26 26 1.1 1.10.9 0.9 1.5 2.2 2.2 4.0理想理想 尚可尚可 差差2022-5-39口服药的选择原则口服药的选择原则疗效（餐后血糖、空腹血糖、疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）依从性（服药的方便性）依从性（服药的方便性）个体化（合理选择病人）个体化（合理选择病人）2022-5-310磺脲类药物磺脲类药物2022-5-311磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理刺激胰岛刺激胰岛b b细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素可与可与b b细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体特异性结合关闭受

6、体特异性结合关闭K+K+通道，通道，使膜电位改变开启使膜电位改变开启Ca2+Ca2+通道，细胞内通道，细胞内 Ca2+Ca2+升高，升高，促使胰岛素分泌促使胰岛素分泌部分磺脲类药物有外周作用部分磺脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗2022-5-312ATP敏感性钾离子通道的结构SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（SURx/Kir6. x）4 2022-5-313生理状态下葡萄糖刺激生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG

7、-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ +ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒分泌颗粒钙内流钙内流2022-5-314常用磺脲类药物的临床特点常用磺脲类药物的临床特点2022-5-315磺脲类药物的不良反应磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为 格列本脲）格列本脲）老年人慎用，个体差异较大老年人慎用，个体差异较大l 体重增加（高胰岛素血症）体重增加（高胰岛素血症）2022-5-316磺脲类药物总结磺脲类药物总结适用于适用于b b细胞功能尚存的细胞功能尚存的2型糖尿病患者型糖尿病患者临床应用时

8、根据每种药物的特点选择临床应用时根据每种药物的特点选择主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲多多见见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用诺和龙没有肾功能不全的禁忌症诺和龙没有肾功能不全的禁忌症2022-5-317非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈2022-5-318胰岛素促泌剂药物受体胰岛素促泌剂药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir

9、 6.22022-5-319瑞格列奈疗效瑞格列奈疗效Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21，18971903l 瑞格列奈瑞格列奈 降低餐后血糖降低餐后血糖5.7mmol/l5.7mmol/ll 瑞格列奈瑞格列奈 降低空腹血糖降低空腹血糖4.1mmol/l4.1mmol/ll 瑞格列奈瑞格列奈 降低降低 HbA1c 1.8%HbA1c 1.8%2022-5-320-2.5-2.5-2-2-1.5-1.5-1-1-0.5-0.50 0HbA1c (%)HbA1c (%) 二甲双胍二甲双胍 瑞格列奈瑞格列奈 格列吡嗪格列吡嗪 a a 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 曲格列酮曲格列

10、酮 瑞格列奈疗效与其他药物比较瑞格列奈疗效与其他药物比较Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)2022-5-321胰岛素促泌剂的代谢途径胰岛素促泌剂的代谢途径2022-5-322Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.诺和龙诺和龙 - 肾功能不全时可安全使用肾功能不全时可安全使用 92% 经

11、粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积 欧洲药物评审委员会去除了诺和龙 “肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药2022-5-323 瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖, ,通过给通过给碳水化合物较容易纠正碳水化合物较容易纠正2022-5-324Meta analysis based on 4 one yearMeta analysis based on 4 one yearcomparative, double blind studiescomparative, double blind studies

12、0 0* * 瑞格列奈瑞格列奈 vs. vs. 磺磺 脲脲 类类 : : p 0.03p 0.030.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 4瑞瑞 格格 列列 奈奈 格格 列列 苯苯 脲脲 格格 列列 齐齐 特特 格格 列列 吡吡 嗪嗪 磺磺 脲类脲类 联联 合用合用 药药 * *发发生生低低血血糖糖的的比比率率(%)(%)瑞格列奈与磺脲类药物瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较发生低血糖相对危险性的比较2022-5-325瑞格列奈的特点瑞格列奈的特点（与磺脲类的差别）v 作用更快、持续时间更短作用更快、持续时间更短v 促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，

13、促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理更符合生理v 控制餐后高血糖的效果更好控制餐后高血糖的效果更好v 低血糖发生率更低低血糖发生率更低v 在肾功能不全患者可以安全使用在肾功能不全患者可以安全使用2022-5-326瑞格列奈具有良好的剂量依赖性瑞格列奈具有良好的剂量依赖性100250200150090 min6030I诺和龙与安慰剂相比对胰岛素的刺激诺和龙与安慰剂相比对胰岛素的刺激%0.5 mg1.0 mg2.0 mg4.0 mgPLACEBO餐时口服诺和龙餐时口服诺和龙Owens et al, 1999 Diabetes; 48 (suppl. 1) 2022-5-327推荐起始剂量

14、推荐起始剂量( (单独或联用单独或联用) )，餐前即刻服用，餐前即刻服用最大剂量最大剂量: : 4mg/mg/次次, ,16mg/mg/日日1.0 mg a.c.or以往曾使用口服降糖药以往曾使用口服降糖药或或HbA1c 8%2.0 mg a.c.瑞格列奈剂量及用法瑞格列奈剂量及用法2022-5-328双胍类药物双胍类药物l种类种类 二甲双胍二甲双胍 苯乙双胍苯乙双胍l作用机理作用机理尚未完全阐明，包括尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收减少

15、小肠葡萄糖的吸收2022-5-329双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3 Diabetes.3rdrd et.Alexandria,VA: American Diab

16、etes Association:1994 et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:19942022-5-330二甲双胍活化二甲双胍活化 AMPK 系统系统二甲双胍作用对二甲双胍作用对AMP活化的蛋白激酶的影响。活化的蛋白激酶的影响。 Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T,Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. J Clin Invest. 2001

17、 降糖药二甲双胍通过非腺嘌呤核苷酸机制活化降糖药二甲双胍通过非腺嘌呤核苷酸机制活化AMP活化的蛋白激酶级联作用。活化的蛋白激酶级联作用。Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG. Diabetes. 2002 二甲双胍增加二甲双胍增加2型糖尿病患者骨骼肌的型糖尿病患者骨骼肌的 AMP-活化的蛋白激酶活性活化的蛋白激酶活性 。Musi N, Hirshman MF, Nygren J, Svanfeldt M, Bavenholm P, Rooyackers O, Zhou G, Williamson JM,Ljunqvist O, Efendic S

18、, Moller DE, Thorell A, Goodyear LJ. Diabetes. 2002 降糖药罗格列酮和二甲双胍通过不同的信号途径刺激降糖药罗格列酮和二甲双胍通过不同的信号途径刺激AMP-活化的蛋白激酶活化的蛋白激酶 。Fryer LG, Parbu-Patel A, Carling DJ Biol Chem. 2002 2022-5-331当ATP减少时，AMPK一方面通过抑制糖原、脂肪和胆固醇的合成,减少ATP 的利用另一方面,通过促进脂肪酸氧化、葡萄糖转运等,增加ATP 的产生2022-5-332二甲双胍药代动力学二甲双胍药代动力学l 摄取摄取6 6小时内，从小肠吸收小时

19、内，从小肠吸收l 达峰时间为达峰时间为1 12 2小时小时l 半衰期为半衰期为4 48 8小时小时l 从肾脏中清除从肾脏中清除2022-5-333二甲双胍剂量二甲双胍剂量二甲双胍常用剂量二甲双胍常用剂量 1.5-2.0g/day1.5-2.0g/day；最大剂量；最大剂量 2.5 2.5g/dayg/day二甲双胍缓释片：起始剂量二甲双胍缓释片：起始剂量500mg/day,500mg/day,最大剂量最大剂量2000mg/day2000mg/day2022-5-334双胍类药物不良反应双胍类药物不良反应常见有消化道反应常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒乳酸

20、性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见服用苯乙双胍的患者相对多见2022-5-335双胍类药物总结双胍类药物总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖单独使用不会引起低血糖2022-5-336噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮吡格列酮吡格列酮2022

21、-5-337噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体过氧化物酶增殖体激活受体 ) ) 促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起GLUT1GLUT1和和GLUT4GLUT4介导的葡萄糖摄介导的葡萄糖摄取取 增强脂肪细胞胰岛素激活的增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4GLUT-4转位转位2022-5-338噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机

22、制PPARRXRTZD增加胰岛素敏感基因的转录GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTY ACID2022-5-339TZDTZD的代谢与排泄（罗格列酮）的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占经肾脏排泄占6464经粪胆途径排泄经粪胆途径排泄23232022-5-340噻唑烷二酮类药物的不良反应噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可加重水钠瀦留可增加心脏负荷可增加心脏负荷2 2级以上心功能不全患者级以上心功能不全患者禁忌使用禁忌使

23、用可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少治疗时需监测肝功能治疗时需监测肝功能2022-5-341TZDTZD的常用剂量的常用剂量 药物药物常用剂量常用剂量罗格列酮罗格列酮 4-8 4-8 mg (mg (1-21-2次次/ /天天) )吡格列酮吡格列酮 15 154545mg(1-2mg(1-2次次/ /天）天） Rosiglitazone package insertRosiglitazone package insert2022-5-342-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖米格列醇米格列醇2022-5-343-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用

24、机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -2022-5-344-葡萄糖苷酶抑制剂的疗效葡萄糖苷酶抑制剂的疗效Industrial Biology 2003,3,33(1)糖化血红蛋白、餐后血糖、空腹血糖降低百分比2022-5-345 - -葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸个别患者出现黄疸2022-5-346

25、口服降糖药失效口服降糖药失效主要指磺脲类药物失效主要指磺脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制后疗效逐渐下降，血糖不能控制2022-5-347口服药联合应用的目的和意义口服药联合应用的目的和意义单药治疗疗效有限继发失效2型糖尿病不同的发病机理作用机制不同的药物联合应用疗效相加2022-5-348口服药联合应用的益处口服药联合应用的益处 改善糖代谢，长期良好的血糖控制改善糖代谢，长期良

26、好的血糖控制 保护保护 b b 细胞功能，延缓其衰竭细胞功能，延缓其衰竭 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡延缓、减少并发症的发生和死亡 减少不良反应减少不良反应2022-5-3497698HbA1c (%)10口服药口服药单药治疗单药治疗饮食饮食口服药口服药联合治疗联合治疗口服药口服药+ 基础胰岛素基础胰岛素口服药单药治疗口服药单药治疗逐渐加量逐渐加量糖尿病病程糖尿病病程口服药口服药+ 每天多次胰岛素注射每天多次胰岛素注射保守的治疗方式保守的治疗方式:传统阶梯治疗方案传统阶梯治疗方案2022-5-350口服药口服药 + 基础胰岛素基础胰岛素口服药口服药 + 每天多次胰

27、岛素注每天多次胰岛素注射射饮食饮食口服药单药治疗口服药单药治疗口服药联合治疗口服药联合治疗调整口服药剂量调整口服药剂量糖尿病病程糖尿病病程7698HbA1c (%)10积极的治疗积极的治疗: 早期联合治疗策略早期联合治疗策略2022-5-351 联合药物 增加的疗效 HbA1c(%) FBG(mmol/L) 磺脲类+二甲双胍 1.5-2.0 3.3-4.4 磺脲类+噻唑烷二酮类 0.5-1.5 1.7-2.8 磺脲类+-糖苷酶抑制剂 1.0-1.5 1.1-2.2 二甲双胍+噻唑烷二酮类 0.6-0.8 1.1-2.2 二甲双胍+-糖苷酶抑制剂 0.5 0.8-1.1 二甲双胍+瑞格列奈 1.0-1.5 2.2-4.4 噻唑烷二酮类 瑞格列奈 1.4-1.8美国美国FDA批准的联合口服降糖药的批准的联合口服降糖药的治疗疗效治疗疗效FDA prescription information2022-5-352固定剂量的复合新剂型固定剂量的复合新剂型 美国食品和药物管理局（FDA）批准 格列本脲/二甲双胍（Glucovance） 格列吡嗪/二甲双胍（Metaglip