生物化学：Chapter13Additional Pathways in Carbohydrate Metabolism

1、Chapter13 Additional Pathways in Carbohydrate Metabolism Glycogen degradation and synthesis 糖原代谢与分解糖原代谢与分解 Gluconeogenesis 糖异生糖异生 The pentose Phosphate pathway 磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径 （一）（一）糖原的分解和生物合成糖原的分解和生物合成 一、一、糖原的分解糖原的分解二、二、糖原的生物合成糖原的生物合成三、三、糖原代谢的调控糖原代谢的调控- - 糖原是糖原是动物和细菌动物和细菌内糖的贮存形式内糖的贮存形式 以颗粒状存在于胞质中以颗粒状存

2、在于胞质中 含有合成、降解酶和调节蛋白含有合成、降解酶和调节蛋白- 糖原贮备的糖原贮备的生物学意义生物学意义：可迅速动用以供急需：可迅速动用以供急需 ( (尤其是大脑和红细胞等尤其是大脑和红细胞等) )- 主要贮存器官：肝脏和肌肉主要贮存器官：肝脏和肌肉 肝糖原肝糖原: :血糖的主要来源血糖的主要来源 肌糖原肌糖原: : 肌肉剧烈收缩时供能肌肉剧烈收缩时供能Glycogen Functions 糖原糖原( glycogen )，又称动物淀粉，支链，分子量，又称动物淀粉，支链，分子量数百万以上。主要由葡萄糖以数百万以上。主要由葡萄糖以 （1，4）糖苷键相）糖苷键相连（连（93%)，以少量，以少量

3、（1，6）糖苷键（）糖苷键（7%）形成分）形成分支。有肝糖原和肌糖原。支。有肝糖原和肌糖原。 一、糖原的酶促磷酸解一、糖原的酶促磷酸解 糖原的结构及其连接方式糖原的结构及其连接方式 磷酸化酶磷酸化酶a a（催化（催化1.4-1.4-糖苷键断裂糖苷键断裂）三种酶协同作用：三种酶协同作用： 转移酶转移酶（催化寡聚葡萄糖片段转移）（催化寡聚葡萄糖片段转移） 脱支酶脱支酶（催化（催化1.6-1.6-糖苷键水解断裂糖苷键水解断裂） - -1 1，4-4-糖苷键糖苷键 - -1 1，6 6糖苷键糖苷键非还原性末端非还原性末端Glycogen is a polymer of glucose residues

4、 linked byw (14) glycosidic bonds, mainlyw (16) glycosidic bonds, at branch points.Glycogen chains & branches are longer than shown.Glucose is stored as glycogen predominantly in liver and muscle cells. Liver Buffer for regulating blood glucose levels Muscle Store of glucose as a fuel for exerci

5、se high intensity exercise dependent on anaerobic glycolysisGlycogen Degradation Glycogen Phosphorylase Hydrolyzes glucose units from glycogen Produces glucose-1-P Removal of branch points Debranching enzyme complex Glucan transferase Alpha-1,6-glucosidaseGlycogen Phosphorylase catalyzes phosphoroly

6、tic cleavage of the (14) glycosidic linkages of glycogen, releasing glucose-1-phosphate as reaction product.glycogen(n residues) + Pi glycogen (n1 residues) + glucose-1-phosphateThis phosphorolysis may be compared to hydrolysis: Hydrolysis: R-O-R + HOH R-OH + R-OH Phosphorolysis: R-O-R + HO-PO32- R-

7、OH + R-O-PO32-Glycogen catabolism (breakdown):A glycogen storage site on the surface of the Phosphorylase enzyme binds the glycogen particle. Given the distance between storage & active sites, Phosphorylase can cleave (14) linkages only to within 4 residues of an (16) branch point. This is calle

8、d a limit branch“.11Structure of Glycogen Phosphorylasemonomer (842 AA)dimer别构剂别构剂结合点结合点糖原颗粒糖原颗粒结合位点结合位点催化催化部位部位PLP- Ionized G1P cant diffuse out of cell- Glc is phosphorylated: no ATP needs to be consumed to permit entry into glycolysis= removal of a terminal Glc residue from the nonreducing end of

9、 a glycogen by glycogen phosphorylase1. 糖原分解糖原分解- 该过程可重复进该过程可重复进行至离某个分支行至离某个分支点相隔点相隔4 4 GlcGlc. .- - 支链淀粉亦可支链淀粉亦可在在淀粉磷酸化酶淀粉磷酸化酶的作用下以类似的作用下以类似的方式降解的方式降解Debranching enzyme has 2 independent active sites, consisting of residues in different segments of a single polypeptide chain:w The transferase of th

10、e debranching enzyme transfers 3 glucose residues from a 4-residue limit branch to the end of another branch, diminishing the limit branch to a single glucose residue. w The (16) glucosidase moiety of the debranching enzyme then catalyzes hydrolysis of the (16) linkage, yielding free glucose. This i

11、s a minor fraction of glucose released from glycogen. The major product of glycogen breakdown is glucose-1-phosphate, from Phosphorylase activity.14 糖糖原脱分支原脱分支G1Pphospho-glucomutaseactivity 1= 糖基糖基转移酶转移酶activity 2= ( 16)糖苷糖苷酶酶G6P- Product of glycogen degradation = G1P (85%) & free Glc (15%)- Deb

12、ranching enzyme = bifunctional enzyme磷酸葡糖磷酸葡糖变位酶变位酶脱脱支支酶酶- - G6PG6P去路去路肝、肾细胞中水解成肝、肾细胞中水解成GlcGlc脑、肌细胞中直接进入酵解脑、肌细胞中直接进入酵解- - 糖原颗粒不会被完全分解，糖原颗粒不会被完全分解， 一般是一般是分支减少分支减少/ /分子变小分子变小Phosphoglucomutase catalyzes the reversible reaction: glucose-1-phosphate glucose-6-phosphate A serine OH at the active site do

13、nates & accepts Pi. The bisphosphate is not released. Phosphoglycerate Mutase has a similar mechanism, but instead uses His for Pi transfer. glucose-1-phosphate glucose-6-phosphate HOOHHOHHOHCH2OHHOPO32HHOOHHOHHOHCH2OPO32HOHHHOOHHOHHOHCH2OPO32HOPO32HEnzyme-Ser-OPO32Enzyme-Ser-OPO32Enzyme-Ser-OH

14、磷酸葡糖变位酶作用机制磷酸葡糖变位酶作用机制- 该酶需以活性位点的该酶需以活性位点的Ser 残基已被磷酸化残基已被磷酸化的形式的形式 参与反应参与反应- 先由酶将其磷酰基转移先由酶将其磷酰基转移 给给G1P而生成而生成G-1,6-BP- 再由再由G-1,6-BP将其将其C1位位 磷酰基转移给酶并释出磷酰基转移给酶并释出 G6PGlucose-6-phosphate may enter Glycolysis or (mainly in liver) be dephosphorylated for release to the blood. Liver Glucose-6-phosphatase

15、catalyzes the following, essential to the livers role in maintaining blood glucose: glucose-6-phosphate + H2O glucose + PiMost other tissues lack this enzyme. Glycogen Glucose Hexokinase or Glucokinase Glucose-6-Pase Glucose-1-P Glucose-6-P Glucose + Pi Glycolysis Pathway Pyruvate Glucose metabolism

16、 in liver. 18 肝糖元降解可以补充血糖肝糖元降解可以补充血糖G6PG6P酶酶仅存在于肝脏和肾脏，为内质网仅存在于肝脏和肾脏，为内质网膜上的整合蛋白膜上的整合蛋白( (可能有九个跨膜螺旋可能有九个跨膜螺旋区段区段) )，活性点位于腔内侧活性点位于腔内侧。T1/G6PT1/G6P酶酶的任一遗传缺失的任一遗传缺失均将导致糖原代谢紊乱并均将导致糖原代谢紊乱并最终引发最终引发IaIa型糖原贮积病型糖原贮积病19- High Pi in cell favors glycogen breakdown & prevents from glycogen synthesis in vivo.-

17、 Needs another way to activate Glc for transferring to glycogen chain.2. 糖原合成糖原合成Luis Leloir1906-1987 1970 NP in Chem.UDP-Glc much better leaving groupGlcGlc激活激活方式不同：方式不同： - - 降解降解时磷酸解成时磷酸解成G1PG1P - - 合成合成时核苷酰化成时核苷酰化成UDP-UDP-GlcGlc糖原的生物合成糖原的生物合成1. 1. UDP-UDP-葡萄糖焦磷酸化酶葡萄糖焦磷酸化酶 (UDP-glucose pytophospho

18、rylase） 催化单糖基活化形成糖核苷二磷酸，为各种聚糖形催化单糖基活化形成糖核苷二磷酸，为各种聚糖形成时，提供糖基和能量。动物细胞中糖元合成时需成时，提供糖基和能量。动物细胞中糖元合成时需UDPGUDPG；植；植物细胞中蔗糖合成时需物细胞中蔗糖合成时需UDPGUDPG，淀粉合成时需，淀粉合成时需ADPGADPG，纤维素合，纤维素合成时需成时需GDPGGDPG和和UDPGUDPG。2. 糖原合酶糖原合酶（glycogen synthase） 催化催化 - -1 1，4-4-糖苷键合成糖苷键合成3.3.糖原分支酶糖原分支酶 （ glycogen branching enzyme） 催化催化 -

19、 -1 1，6-6-糖苷键合成糖苷键合成As glucose residues are added to glycogen, UDP-glucose is the substrate and UDP is released as a reaction product. Nucleotide diphosphate sugars are precursors also for synthesis of other complex carbohydrates, including oligosaccharide chains of glycoproteins, etc. Uridine dipho

20、sphate glucose (UDP-glucose) is the immediate precursor for glycogen synthesis.22- 核苷二磷酸糖核苷二磷酸糖在寡糖和多糖在寡糖和多糖 的生物合成中作为的生物合成中作为糖基供体糖基供体 - UDP-Glc for glycogen synthesis in animals - ADP-Glc for starch synthesis in plants and glycogen synthesis in bacteria= O on the sugar phosphate attacking nucleophili

21、cly P of NTP and displacing PPi, which hydrolysis pulling the reaction forward and irreversibly 核苷二磷酸糖核苷二磷酸糖/糖核苷酸的形成糖核苷酸的形成核苷二磷酸糖核苷二磷酸糖焦磷酸化酶焦磷酸化酶(无机无机)焦磷酸酶焦磷酸酶Go = -2027 kJ/molGo 0 kJ/molGlycogen Synthase catalyzes transfer of the glucose moiety of UDP-glucose to the hydroxyl at C4 of the terminal r

22、esidue of a glycogen chain to form an (1 4) glycosidic linkage: glycogen(n residues) + UDP-glucose glycogen(n +1 residues) + UDPA branching enzyme transfers a segment from the end of a glycogen chain to the C6 hydroxyl of a glucose residue of glycogen to yield a branch with an a(1 6) linkage. 24 Gly

23、cogen synthesis= glycogen chain elongated by glycogen synthasetransferring the Glc residue from UDP-Glc to the nonreducing end of a glycogen branch to make a new ( 14) linkageGo = -13.4 kJ/mol糖原合酶糖原合酶不能从头开始而将两个游离的不能从头开始而将两个游离的UDP-Glc直接连接起来直接连接起来 糖原合成酶将UDP-葡萄糖的糖基加在糖原引物的非还原端葡萄糖的C4羟基上。引物引物至少要有4 4个糖个糖基基

24、，由糖原生成（起始）蛋白和糖原起始合成酶和糖原起始合成酶合成，将UDP-葡萄糖加在引发蛋白的酪氨酸酪氨酸羟基上。糖原合酶糖原合酶UDP+（葡萄糖）（葡萄糖）n+1UDPG + 引物引物26 Muscle Glycogenin（糖原生成蛋白或起始蛋白）（糖原生成蛋白或起始蛋白） (dimer) Tyr194Asp162initiates glycogen synthesis. Glycogenin is an enzyme that catalyzes attachment of a glucose molecule to one of its own tyrosine residues. Gl

25、ycogenin is a dimer.27 由由糖原生成糖原生成(起始起始)蛋白蛋白开始的糖原颗粒形成开始的糖原颗粒形成= 引发蛋白引发蛋白+葡糖基转移酶葡糖基转移酶葡糖基转移活性葡糖基转移活性合成酶与糖合成酶与糖原合酶结合原合酶结合糖原合酶活性糖原合酶活性合酶与分合酶与分支酶活性支酶活性Glycogen core葡糖基延长活性葡糖基延长活性在葡糖基转移酶活性作用下，在葡糖基转移酶活性作用下，TyrTyr194194-OH-OH亲核攻击亲核攻击UDP-GlcUDP-Glc的的C C1 1而生成糖基化的而生成糖基化的Tyr Tyr ( (非还原末端非还原末端) )非还原末端非还原末端GlcGl

26、c的的C C4 4-OH-OH对另对另一一UDP-GlcUDP-Glc亲核攻击以形成亲核攻击以形成( ( 1414) )糖苷键糖苷键达到达到8 8个残基后由糖原合酶个残基后由糖原合酶继续延长及分支继续延长及分支 糖原生成糖原生成(起始起始)蛋白反应机制蛋白反应机制- Branch synthesis in glycogen糖原分支酶糖原分支酶糖原分支酶糖原分支酶从一段至少有从一段至少有11 Glc残基的分支上转残基的分支上转移移67个残基给该分支或邻近分支还原端某个残基个残基给该分支或邻近分支还原端某个残基的的C6上以形成新的分支上以形成新的分支断裂断裂( 14)键键形成形成( 16)键键 糖

27、原分支的生物学意义糖原分支的生物学意义 - 增加糖原的可溶性增加糖原的可溶性 - 增加非还原端数量增加非还原端数量30ADP-Glc焦磷酸化酶焦磷酸化酶 Starch synthesis淀粉合酶淀粉合酶31小结：糖原代谢小结：糖原代谢 糖原以糖原以颗粒颗粒形式储存于肌肉和肝脏，颗粒中还含有形式储存于肌肉和肝脏，颗粒中还含有 糖原代谢及调糖原代谢及调节的各种酶节的各种酶 糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶催化糖原链非还原端残基磷酸解断裂催化糖原链非还原端残基磷酸解断裂 ( 14)键而生键而生成成G1P，去分支酶去分支酶将分支转移到主链并以游离将分支转移到主链并以游离Glc形式释出形式释出( 16)分分支点

28、残基支点残基 磷酸葡糖变位酶磷酸葡糖变位酶催化催化G1P和和G6P相互转化，后者在相互转化，后者在 肌细胞肌细胞中可中可直接进入酵解，或在直接进入酵解，或在肝脏肝脏中被内质网的中被内质网的 G6P酶水解成酶水解成Glc后释出后释出以补充血糖以补充血糖 在在糖原合酶糖原合酶催化下，催化下，UDP-Glc将糖基转移到糖原链非将糖基转移到糖原链非 还原端上，还原端上，分支酶分支酶则可在分支点处形成则可在分支点处形成( 16)连接连接 新糖原合成起始于新糖原合成起始于UDP-Glc的葡糖基与的葡糖基与糖原生成起始蛋白糖原生成起始蛋白的的Tyr残残基间糖苷键的自我催化形成，随后连续添加基间糖苷键的自我催

29、化形成，随后连续添加7 Glc残基形成引物，后残基形成引物，后者再由糖原合酶催化延长者再由糖原合酶催化延长323. 糖原降解与合成的协同调节糖原降解与合成的协同调节 (eg. Hexokinase IV) 糖原的合成和分解通过对糖原的合成和分解通过对糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶和和糖糖原合酶原合酶的调节机制进行调控的调节机制进行调控 别构调控别构调控 共价修饰共价修饰 1. 1. 糖原磷酸化酶：糖原磷酸化酶：AMPAMP（激活）（激活）； ATPATP、6-P-G6-P-G、GlcGlc 2. 2. 糖原合成酶：糖原合成酶：6-P-G6-P-G、GlcGlc Glycogen Phosphoryl

30、ase in muscle is subject to allosteric regulation by AMP, ATP, and glucose-6-phosphate. A separate isozyme of Phosphorylase expressed in liver is less sensitive to these allosteric controls.w AMP (present significantly when ATP is depleted) activates Phosphorylase, promoting the relaxed conformation

31、.w ATP & glucose-6-phosphate, which both have binding sites that overlap that of AMP, inhibit Phosphorylase, promoting the tense conformation.w Thus glycogen breakdown is inhibited when ATP and glucose-6-phosphate are plentiful. Allosteric regulation 35糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 a 对对Glc敏感：敏感：结合在其别构部位的结合在其别构部位

32、的Glc可可诱发构象变化，使被磷酸化的诱发构象变化，使被磷酸化的Ser残基残基暴露于暴露于磷酸化酶磷酸化酶 a 磷酸酶磷酸酶的作用下，后者可将高活性的磷酸化酶的作用下，后者可将高活性的磷酸化酶 a 转变成转变成低活性的磷酸化酶低活性的磷酸化酶 b 以适应高血糖以适应高血糖 糖原磷酸化酶的糖原磷酸化酶的别构调节别构调节 血糖血糖升高升高R state(Arg569)T state(Asp238)Glycogen Synthase is allosterically activated by glucose-6-P (opposite of effect on Phosphorylase). Th

33、us Glycogen Synthase is active when high blood glucose leads to elevated intracellular glucose-6-P. It is useful to a cell to store glucose as glycogen when the input to Glycolysis (glucose-6-P), and the main product of Glycolysis (ATP), are adequate. 磷酸化酶和糖原合酶的活性磷酸化酶和糖原合酶的活性是受磷酸化或去磷酸化的是受磷酸化或去磷酸化的共价

34、修饰共价修饰的调节。的调节。两种酶磷酸化及去磷酸化的方式相似两种酶磷酸化及去磷酸化的方式相似，但其效果相反。，但其效果相反。糖原合成酶糖原合成酶 a(a(有活性有活性) )糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 b b ( ( 无活性无活性) )OHOHOHOHATPATPADPADPH H2 2O OPiPi糖原合成酶糖原合成酶 b(b(无活性无活性) )糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 a a ( ( 有活性有活性) )P PP P38 糖原磷酸化酶的糖原磷酸化酶的共价修饰共价修饰 胰高血糖素胰高血糖素肾上腺素肾上腺素- 在高活性的在高活性的磷酸化酶磷酸化酶 a中，各亚中，各亚基的特定基的特定Ser14残基均被

35、磷酸化残基均被磷酸化- 被被磷酸化酶磷酸化酶 a磷酸酶磷酸酶去磷酸化后去磷酸化后即转变为低活性的即转变为低活性的磷酸化酶磷酸化酶 b (失失活活)；后者可经由；后者可经由磷酸化酶磷酸化酶 b激酶激酶的磷酸化作用而被重新激活的磷酸化作用而被重新激活- 糖原合酶糖原合酶的共价修饰与之相似的共价修饰与之相似但但活化形式相反活化形式相反，故磷酸化时糖，故磷酸化时糖原分解加速而糖原合成被抑制原分解加速而糖原合成被抑制(合合酶酶 a 低活性低活性)，去磷酸化时则分解，去磷酸化时则分解被抑制而合成加速被抑制而合成加速 (合酶合酶 b高活性高活性)41 蛋白质蛋白质(酶酶)的磷酸化与去磷酸化的磷酸化与去磷酸化

36、- 对已有酶分子进行共价修饰对已有酶分子进行共价修饰 的调节作用通常要快得多的调节作用通常要快得多- 其他共价修饰如腺苷酰化、其他共价修饰如腺苷酰化、 甲基化、糖基化和酯化等甲基化、糖基化和酯化等- 蛋白激酶蛋白激酶通常与相应的通常与相应的磷酸磷酸 蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶配套作用配套作用(复原复原)- 和和酶酶调节相似，共价修饰调节相似，共价修饰 也常常由某些细胞外信号所也常常由某些细胞外信号所 触发，例如激素和生长因子触发，例如激素和生长因子(去去)磷酸化磷酸化可能通过改可能通过改变酶活性位变酶活性位点的点的静电特静电特性性而引发相而引发相应构象变化应构象变化真核类真核类1/2的蛋白质在的蛋白

37、质在某些条件下均可磷酸化某些条件下均可磷酸化 血糖浓度一般在80-120mg/100ml，称为葡萄糖耐量。血糖低于70或过度兴奋可刺激延脑第四脑室“糖中枢”，引起肝糖原分解。下丘脑可分泌皮质释放因子，作用于肾上腺皮质，升高血糖。影响糖代谢的激素有：1.胰岛素：胰岛素：由胰岛细胞分泌，促进糖原合成酶活性，诱导葡萄糖激酶合成，加强磷酸果糖激酶作用。通过加速糖原合成和糖酵解降低血糖效应。2.肾上腺素和胰高血糖素肾上腺素和胰高血糖素：通过cAMP激活糖原磷酸化酶，诱导肝中磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶和果糖二磷酸酶的合成，促进异生，升高血糖。Regulation by covalent modificati

38、on (phosphorylation): The hormones glucagon and epinephrine activate G-protein coupled receptors to trigger cAMP cascades. w Both hormones are produced in response to low blood sugar. w Glucagon, which is synthesized by -cells of the pancreas, activates cAMP formation in liver. w Epinephrine activat

39、es cAMP formation in muscle. The cAMP cascade results in phosphorylation of a serine hydroxyl of Glycogen Phosphorylase, which promotes transition to the active (relaxed) state. The phosphorylated enzyme is less sensitive to allosteric inhibitors. Thus, even if cellular ATP & glucose-6-p are hig

40、h, Phosphorylase will be active. The glucose-1-p produced from glycogen in liver may be converted to free glucose for release to the blood.With this hormone-activated regulation, the needs of the organism take precedence over needs of the cell.Commonly used terminology:w a is the form of the enzyme

41、that tends to be active, and independent of allosteric regulators (in the case of Glycogen Phosphorylase, when phosphorylated). w b is the form of the enzyme that is dependent on local allosteric controls (in the case of Glycogen Phosphorylase when dephosphorylated).Insulin, produced in response to

42、high blood glucose, triggers a separate signal cascade that leads to activation of Phosphoprotein Phosphatase. Thus insulin antagonizes effects of the cAMP cascade induced by glucagon & epinephrine.cAMP结构结构第二信使第二信使(second(second messenger)messenger)： 响应外部信号（第一信使），例如激素在细胞内合成的效应分子，响应外部信号（第一信使），例如激

43、素在细胞内合成的效应分子，例如例如cAMPcAMP、肌醇三磷酸（、肌醇三磷酸（IP3IP3）或二酰基甘油等。第二信使再去调节靶酶，）或二酰基甘油等。第二信使再去调节靶酶，引起细胞内各种效应。引起细胞内各种效应。 激素通过激素通过cAMPcAMP促进磷酸化作用，使磷酸化酶成为促进磷酸化作用，使磷酸化酶成为a a型（有活性），合型（有活性），合成酶变成成酶变成b b型（无活性）。合成酶由蛋白激酶磷酸化。型（无活性）。合成酶由蛋白激酶磷酸化。 激素通过激素通过cAMP-蛋白激酶调节代谢示意图蛋白激酶调节代谢示意图 ATP cAMP+PPi内在蛋白质的磷酸化作用内在蛋白质的磷酸化作用改变细胞的生理过程

44、改变细胞的生理过程细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜cR蛋白激酶蛋白激酶 （无活性）（无活性）c+RcAMP蛋白激酶（有活性）蛋白激酶（有活性）受体受体环化酶环化酶激素激素G蛋白蛋白非磷酸化蛋白激酶非磷酸化蛋白激酶ATP ADP磷酸化蛋白激酶磷酸化蛋白激酶 级联放大级联放大(cascade)(cascade)： 在体内的不同部位，通过一系列的酶促反应来传递一个信息，并且初始信息在传到系列反应的最后时，信号得到放大，这样的一个系列叫做级联系统。最普通的类型是蛋白水解和蛋白质磷酸化的级联放大。 G G蛋白蛋白(G proteins)(G proteins)： 在细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结合蛋

45、白质，由、三个不同亚基组成。与激素受体结合的配体诱导GTP与G蛋白结合的GDP进行交换，结果激活位于信号传导途径中下游的腺苷酸环化酶。G蛋白将胞外的第一信使肾上腺素等激素和胞内的腺苷酸环化酶催化的腺苷酸环化生成的第二信使cAMP联系起来。G蛋白具有内源GTP酶活性。 肾上腺素肾上腺素和和胰高血糖素胰高血糖素作用的作用的级联反应机制级联反应机制- 两者分别结合于两者分别结合于肌细胞肌细胞和和 肝细胞肝细胞外表的特殊受体而外表的特殊受体而 激活激活GTP结合蛋白结合蛋白Gs 级级联联放放大大反反应应- 最终导致糖原降解进而最终导致糖原降解进而 提供能量提供能量(肌肉肌肉)和升高和升高 血糖血糖(肝

46、脏肝脏)肌细胞肌细胞肝细胞肝细胞no G6Pase由于酶的共价修饰反应是酶促反应，只要有少由于酶的共价修饰反应是酶促反应，只要有少量信号分子（如激素）存在，即可通过加速这量信号分子（如激素）存在，即可通过加速这种酶促反应，而使大量的另一种酶发生化学修种酶促反应，而使大量的另一种酶发生化学修饰，从而获得放大效应。这种调节方式快速、饰，从而获得放大效应。这种调节方式快速、效率极高。效率极高。56 丙酮酸激酶的调节丙酮酸激酶的调节前前馈馈激激活活反反馈馈抑抑制制蛋白激酶蛋白激酶 A蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶脊椎动物至少发现有三种脊椎动物至少发现有三种同工酶，分别存在于肝脏同工酶，分别存在于肝脏(L)和肌肉

47、和肌肉(M)等肝外组织等肝外组织-低血糖低血糖将将Glc调剂给调剂给大脑等组织大脑等组织57- F-2,6-BP为为PFK-1和和FBPase-1 的别构效应剂，可同时介导反向的别构效应剂，可同时介导反向 调节以调节以加速糖酵解加速糖酵解而而抑制糖异生抑制糖异生果糖二磷酸酶果糖二磷酸酶-1磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶-1 F-2,6-BP是糖酵解和糖异生的高效调节剂是糖酵解和糖异生的高效调节剂58- F-2,6-BP仅为调节剂，浓度仅为调节剂，浓度 取决于其形成和降解的速率取决于其形成和降解的速率磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶-2果糖二磷酸酶果糖二磷酸酶-2Bifunctional Enz- PFK-2

48、和和FBPase-2分别是分别是 同一双功能蛋白同一双功能蛋白的两个不的两个不 同活性区，同时受胰岛素同活性区，同时受胰岛素 和胰高血糖素的和胰高血糖素的反向调节反向调节糖尿病糖尿病 糖尿病 （diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、精神因素等等各种致病因子作用于机体，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。 糖原合成减少； 糖异生作用加强； 葡萄糖转化为6磷酸葡萄糖减弱； 糖酵解和三羧酸循环减弱； 肌肉和脂肪组织中葡萄糖进入细胞膜减弱。低血糖症低血

49、糖症(Hypoglycemia) 血糖低于6070mg/100ml； 原因：胰岛素分泌过多或治疗上胰岛素使用过量、肾上腺皮质和脑下垂体机能减退、长期不能进食或有严重肝脏疾患者； 脑组织对低血糖比较敏感，当血糖浓度低于45时，严重影响脑组织的机能，会发生“低血糖休克”或“低血糖昏迷”。Symptoms in addition to excess glycogen storage:w When a genetic defect affects mainly an isoform of an enzyme expressed in liver, a common symptom is hypogly

50、cemia, relating to impaired mobilization of glucose for release to the blood during fasting. w When the defect is in muscle tissue, weakness & difficulty with exercise result from inability to increase glucose entry into Glycolysis during exercise.w Additional symptoms depend on the particular e

51、nzyme that is deficient. Glycogen Storage Diseases are genetic enzyme deficiencies associated with excessive glycogen accumulation within cells. Glycogen Storage Disease Symptoms, in addition to glycogen accumulation Type I, liver deficiency of Glucose-6-phosphatase (von Gierkes disease) hypoglycemi

52、a (low blood glucose) when fasting, liver enlargement. Type IV, deficiency of branching enzyme in various organs, including liver (Andersens disease) liver dysfunction and early death. Type V, muscle deficiency of Glycogen Phosphorylase (McArdles disease) muscle cramps with exercise. Type VII, muscl

53、e deficiency of Phosphofructokinase. inability to exercise. A genetic defect in the isoform of an enzyme expressed in liver causes the following symptoms:w After eating a CHO meal, elevated blood levels of glucose, lactate, & lipids. w During fasting, low blood glucose & high ketone bodies.

54、Which liver enzyme is defective? Explain Symptoms:w After eating, blood glucose is high because liver cannot store it as glycogen. Some excess glucose is processed via Glycolysis to produce lactate & fatty acid precursors. w During fasting, glucose is low because the liver lacks glycogen stores

55、for generation of glucose. Ketone bodies are produced as an alternative fuel.Glycogen SynthaseQuestion: How would you nutritionally treat deficiency of liver Glycogen Synthase?w Frequent meals of complex carbohydrates (avoiding simple sugars that would lead to a rapid rise in blood glucose) w Meals

56、high in protein to provide substrates for gluconeogenesis.二、糖异生二、糖异生1 1、糖异生作用的糖异生作用的主要途径主要途径和和关键反应关键反应2 2、葡萄糖、葡萄糖代谢与糖异生作用的代谢与糖异生作用的关系关系3 3、糖异生的、糖异生的总反应式和调控总反应式和调控糖异生是指由非糖物质例如乳酸、氨基酸、甘油乳酸、氨基酸、甘油等作为原料合成葡萄糖的作用。葡糖异生作用对于机体饥饿时和激烈运动时不断提供葡萄糖维持水平是非常重要的。脑和红细胞几乎全部依赖血糖提供能源。葡糖异生作用的绝大多数酶是细胞溶胶酶细胞溶胶酶，只有丙酮酸羧化酶和葡萄糖丙酮酸

57、羧化酶和葡萄糖 -6- -6- 磷酸酶磷酸酶除外，前者位于线粒体基质，后者结合在光面内质网上。 用整体动物做实验，禁食24小时，大鼠肝脏中的糖原由7%降低到1%，饲喂乳酸、丙酮酸或三羧酸循环代谢的中间物乳酸、丙酮酸或三羧酸循环代谢的中间物后可以使大鼠肝糖原增加。 根皮苷根皮苷是一种从梨树茎皮中提取的有毒的糖苷，它能抑制肾小管将葡萄糖重吸收进入血液中，这样血液中的葡萄糖就不断的由尿中排出。当给用根皮苷处理过的动物饲喂三羧酸循环中间代谢物或生糖氨基酸中间代谢物或生糖氨基酸后，这些动物尿中的糖含量增加。 糖尿病人或切除胰岛糖尿病人或切除胰岛的动物，他们从氨基酸转化成糖的过程十分活跃。当摄入生糖氨基酸

58、时，尿中糖含量增加。 糖异生的证据如下糖异生的证据如下：糖异生途径的前体糖异生途径的前体1、凡是能生成丙酮酸的物质都可以变成葡萄糖。例如三羧酸循环的中间物，柠檬酸、异柠檬酸、柠檬酸、异柠檬酸、-酮戊二酸、酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸和苹果酸琥珀酸、延胡索酸和苹果酸都可以转变成草酰乙酸而进入糖异生途径。 2、大多数氨基酸大多数氨基酸是生糖氨基酸如丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸、脯氨酸、谷胺酰胺、天冬酰胺、甲硫氨酸、缬氨酸等，它们可转化成丙酮酸、-酮戊二酸、草酰乙酸等三羧酸循环中间物参加糖异生途径。 但是这种转变不是糖分解代谢的简单逆转，但是这种转变不是糖

59、分解代谢的简单逆转，必须克服那些由关键酶所催化的不可逆反应造成必须克服那些由关键酶所催化的不可逆反应造成的的“能障能障”。主要有三个酶催化的反应。主要有三个酶催化的反应, , 异生过异生过程必须设法程必须设法“绕过绕过”这三个反应这三个反应. .糖异生作用的总反应式如下：糖异生作用的总反应式如下：2 2丙酮酸丙酮酸+4ATP+2GTP+2NADH+2H+4H+4ATP+2GTP+2NADH+2H+4H2 2O O 葡萄糖葡萄糖+2NAD+ +4ADP +2GDP +6Pi+2NAD+ +4ADP +2GDP +6Pi糖异生主要途径糖异生主要途径和关键反应和关键反应非糖物质转化成糖代谢的非糖物质

60、转化成糖代谢的中间产物后，在相应的酶中间产物后，在相应的酶催化下催化下, ,绕过糖酵解途径绕过糖酵解途径的的三个不可逆反应三个不可逆反应, ,利用利用糖酵解途径其它酶生成葡糖酵解途径其它酶生成葡萄糖的途径称为糖异生。萄糖的途径称为糖异生。 糖原（或淀粉）糖原（或淀粉）1-1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-6-磷酸果糖磷酸果糖1 1，6-6-二磷酸果糖二磷酸果糖3 3- -磷酸甘油醛磷酸甘油醛磷酸二羟丙酮磷酸二羟丙酮2 2 磷酸烯醇丙酮酸磷酸烯醇丙酮酸2 2 丙酮酸丙酮酸葡萄糖葡萄糖己糖激酶己糖激酶果糖激酶果糖激酶二磷酸果糖二磷酸果糖磷酸酶磷酸酶丙酮酸激酶丙酮酸激酶丙酮酸羧化酶丙酮酸羧化酶6-6-磷酸葡萄糖磷酸酶磷酸葡萄糖磷酸酶6-6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖2 2 草酰乙酸草酰乙酸PEPPEP羧激酶羧激