纳米递药系统研究进展及发展前景学习教案

1、会计学1纳米纳米(n m)递药系统研究进展及发展前景递药系统研究进展及发展前景第一页，共69页。 目目 录录一、纳米技术在药学领域的发展一、纳米技术在药学领域的发展二、纳米递药系统研究进展二、纳米递药系统研究进展三、进入实用的可能性三、进入实用的可能性四、需要解决的问题四、需要解决的问题(wnt)及思及思考考五、靶向递药系统的几个重要发五、靶向递药系统的几个重要发展方向展方向第1页/共69页第二页，共69页。第2页/共69页第三页，共69页。n成的、粒度在纳米级的（成的、粒度在纳米级的（1-1000nm1-1000nm）固态）固态胶体微粒胶体微粒第3页/共69页第四页，共69页。的种类与性能（

2、如分子量和比例的种类与性能（如分子量和比例等）的不同、制备等）的不同、制备(zhbi)NP的的工艺不同以及工艺不同以及NP的结构等不同，的结构等不同，可以使药物具有不同的释药速度；可以使药物具有不同的释药速度；第4页/共69页第五页，共69页。第5页/共69页第六页，共69页。n的数学模型的数学模型n载体材料问题：需要静脉注载体材料问题：需要静脉注射的高分子材料射的高分子材料纳米递药系统的研究已经很多，但是除了纳米递药系统的研究已经很多，但是除了(ch le)(ch le)脂质体外，还没有高分子材料作脂质体外，还没有高分子材料作为载体的纳米制剂上生产和临床。为载体的纳米制剂上生产和临床。第6页

3、/共69页第七页，共69页。n临床研究：临床研究：19931993年德国阿霉素年德国阿霉素毫微粒毫微粒n 1996-2000 1996-2000年中国年中国108108例临床研究例临床研究第7页/共69页第八页，共69页。 制备方法与载药量研究制备方法与载药量研究 载药机理：包裹、吸附载药机理：包裹、吸附 1985年年Dougles: 温度、搅拌温度、搅拌(jiobn)、浓度、浓度、 酸化剂、电解质酸化剂、电解质 1989年年Lenaerts: 用用SO2，粒径，粒径10-20nm, 1990现在，张志荣课题组通过控制现在，张志荣课题组通过控制Zeta电电 位达位达 -50mv以上，使载药量达

4、到以上，使载药量达到46%。第8页/共69页第九页，共69页。载药量进展情况载药量进展情况(qngkung)(qngkung)- 药物药物 载体载体 载药量（载药量（% %） 研究者研究者- 胰岛素胰岛素 PIBCA 3.12 Damge PIBCA 3.12 Damge 氟脲嘧啶氟脲嘧啶 PBCA 2.52 PBCA 2.52 潘卫三潘卫三 斑蟊素斑蟊素 白蛋白白蛋白 1.28 1.28 程宇慧程宇慧 阿霉素阿霉素 PBCA 6.35 Gasco PBCA 6.35 Gasco 伯伯 喹喹 PBCA 4.56 Douglas PBCA 4.56 Douglas 羟氨苄羟氨苄 PBCA 14.

5、3 Rolland PBCA 14.3 Rolland-第9页/共69页第十页，共69页。 纳米粒 药物(yow)分子 载药纳米粒第10页/共69页第十一页，共69页。第11页/共69页第十二页，共69页。第12页/共69页第十三页，共69页。第13页/共69页第十四页，共69页。 体内靶向性研究体内靶向性研究 Lenaerts（1984） 、Andrien(1989)、Verdun(1990) 等研究证明了肝靶向性。证实等研究证明了肝靶向性。证实(zhngsh)Kupffer cell摄取摄取 最多。最多。 Dougles(1985)证实证实(zhngsh)50-100nm的的可进入肝实质细

6、胞。可进入肝实质细胞。 Gipps(1986)证实证实(zhngsh)肿瘤组织中比肿瘤组织中比肌肉高，随动物种类肌肉高，随动物种类 而异。而异。 如米托蒽醌纳米粒的体内分布如米托蒽醌纳米粒的体内分布第14页/共69页第十五页，共69页。第15页/共69页第十六页，共69页。 药效学研究药效学研究Courveur(1984)、Kubiak(1989)、Verdun(1990) Bartoli(1990)、证实可提高、证实可提高抗癌药的治疗抗癌药的治疗(zhlio)指数，降低耐药性和指数，降低耐药性和毒性。毒性。张志荣（张志荣（2000，2009），米托蒽醌纳米粒），米托蒽醌纳米粒，羟基喜树碱脂质

7、纳米粒抗肝癌效果提高，羟基喜树碱脂质纳米粒抗肝癌效果提高26%。第16页/共69页第十七页，共69页。第17页/共69页第十八页，共69页。 毒性研究 载体(zit)材料的毒性 蛋白蛋白质的抗原性： 降解产物的毒性：Lenaerts(1984), PACA 2条降 解途径甲醛途径、酶解途径（氰基乙烯、醇） 肝脏线粒体毒性第18页/共69页第十九页，共69页。第19页/共69页第二十页，共69页。03691215180.00.20.40.60.81.0Overall SurvivalTime (months) DHAD-PBCA-NP DHAD injectionFig.1 Overall su

8、rvival of HCC patients treated with DHAD-PBCA-NP or DHAD injection The median survival of DHAD-PBCA-NP group and DHAD injection group were 5.46 months and 3.23 months. 临床临床(ln chun)研究研究第20页/共69页第二十一页，共69页。n（20082008SiRNA SiRNA LPDLPDn张志荣张志荣/ /孙逊孙逊(2006)(2006)：载基因：载基因PELGEPELGE纳米粒纳米粒n孙逊孙逊（20082008）：载

9、腺病）：载腺病毒脂质纳米粒毒脂质纳米粒第21页/共69页第二十二页，共69页。 延长循环时间延长循环时间 表面活性剂包裹：表面活性剂包裹：IllumIllum等等 带正电荷的物质带正电荷的物质(wzh)(wzh)包裹，肝脏摄取减少，包裹，肝脏摄取减少， 脾和肺增加。脾和肺增加。 亲水性物质亲水性物质(wzh)(wzh)包裹，肝、脾摄取减少。包裹，肝、脾摄取减少。 Dougles, Dougles, 对可生物降解的纳米粒改变对可生物降解的纳米粒改变 不明显。不明显。 IgG IgG包衣改变不显著包衣改变不显著 缓释作用，如羟基喜树碱缓释作用，如羟基喜树碱 第22页/共69页第二十三页，共69页。

10、第23页/共69页第二十四页，共69页。 增加局部靶向增加局部靶向 热敏性热敏性-邓英杰教授、科学院成都分院、邓英杰教授、科学院成都分院、 华东理工大学、清华大学华东理工大学、清华大学(qn (qn hu d xu)hu d xu)、天、天 津大学津大学 pH pH敏感性敏感性-裴元英教授，纳米脂质体裴元英教授，纳米脂质体 表面化学修饰表面化学修饰-如交联半乳糖白蛋白纳米如交联半乳糖白蛋白纳米球球第24页/共69页第二十五页，共69页。A. 米托蒽醌白蛋白纳米米托蒽醌白蛋白纳米(n m)球球B. 米托蒽醌联糖白蛋白纳米(n m)球第25页/共69页第二十六页，共69页。404045455050

11、55556060656570705 51010151525256060360360720720DHAQ-AMDHAQ-AMGal-DHAQ-AMGal-DHAQ-AM第26页/共69页第二十七页，共69页。第27页/共69页第二十八页，共69页。 抗体 白蛋白毫微球 免疫毫微球 SK-BR-3 细胞 免疫毫微球 第28页/共69页第二十九页，共69页。第29页/共69页第三十页，共69页。0 05000050000100000100000150000150000200000200000250000250000Fig 1 In Vitro uptake of VACV-PBCA-NP andFi

12、g 1 In Vitro uptake of VACV-PBCA-NP andVACV by rat hepatocytesVACV by rat hepatocytesvacv-pbca-vacv-pbca-np(2mg/ml)np(2mg/ml)vacv(2mg/ml)vacv(2mg/ml)vacv-pbca-vacv-pbca-np(1mg/ml)np(1mg/ml)vacv(1mg/ml)vacv(1mg/ml)vacv-pbca-vacv-pbca-np( 0.5mg/ml)np( 0.5mg/ml)vacv(0.5mg/ml)vacv(0.5mg/ml) 胞内靶向胞内靶向 Rol

13、land 氨卞青霉素纳米氨卞青霉素纳米(n m)粒粒庆大霉素纳米庆大霉素纳米(n m)粒粒万乃洛韦聚氰基丙烯酸酯纳米万乃洛韦聚氰基丙烯酸酯纳米(n m)粒粒 第30页/共69页第三十一页，共69页。第31页/共69页第三十二页，共69页。改善难溶性药物溶解性质纳米粒释药系统改善难溶性药物溶解性质纳米粒释药系统(xtng)2008年度国家年度国家973项目项目张强教授张强教授张志荣教授等：喜树碱衍生物、水飞蓟滨、石蒜碱、细辛张志荣教授等：喜树碱衍生物、水飞蓟滨、石蒜碱、细辛 脑等脂质纳米粒，均申请脑等脂质纳米粒，均申请 发明专利。其中羟基喜树碱发明专利。其中羟基喜树碱 脂质纳米已获得发明专利授权

14、，正在进行安全性评脂质纳米已获得发明专利授权，正在进行安全性评 价研究。价研究。第32页/共69页第三十三页，共69页。 口服纳米系统：口服纳米系统： Alpar Alpar等等3 3只大鼠结果，只大鼠结果，1.11.1m m纳米粒，纳米粒， 39% 39%出现在血循环中。出现在血循环中。 Nefzger Nefzger、SpenlehauerSpenlehauer放射标记放射标记(bioj)(bioj)测测15%15%左右，左右， 但来源于降解碎片。但来源于降解碎片。 Jani Jani、Kukan 4%Kukan 4%在肝、脾中。在肝、脾中。 Florence Florence（19991

15、999），用狗实验，仅），用狗实验，仅3%3%进体内进体内。 眼部给药眼部给药 纳米粒：纳米粒：WoodWood、FitzgeraldFitzgerald等人等人 匹罗卡品匹罗卡品第33页/共69页第三十四页，共69页。第34页/共69页第三十五页，共69页。四、需要四、需要(xyo)解决的问题解决的问题及思考及思考 第35页/共69页第三十六页，共69页。 一)、纳米球的制备工艺与载药量 聚合法： 催化(cu hu)聚合：-氰基丙烯酸正丁酯为载体； -射线辐照聚合:丙烯酸胺为载体； K2S2O3诱导:戊二醛为载体。 分散法： 天然聚合物分散：明胶，白蛋白，桃胶。 合成聚合物分散：聚乳酸，EC

16、、MC、CAP。 吸附法： 载药机理及对载药量的影响 范德化力吸附：吸附方法影响，一步法，二步法，三步法。 静电吸附：zeta电位影响，米托蒽醌纳米球： 包裹法：载体材料种类影响载药量。第36页/共69页第三十七页，共69页。解决制备工艺复杂和载药量低的思路解决制备工艺复杂和载药量低的思路 选择适当的载体材料，聚乳酸，选择适当的载体材料，聚乳酸，- -氰基丙烯酸酯类，氰基丙烯酸酯类， 可生物降解、可静电吸附、范德华吸附、包裹可生物降解、可静电吸附、范德华吸附、包裹(bogu)(bogu)。 纳米球表面包衣，纳米球表面包衣， 如羟基喜树碱如羟基喜树碱- -氰基丙烯酸正丁酯纳米球。氰基丙烯酸正丁酯

17、纳米球。 设法提高纳米球的设法提高纳米球的zetazeta电位。电位。 制备类脂纳米粒或制备类脂纳米粒或pharmacosomespharmacosomes。磷脂复合物脂质。磷脂复合物脂质 纳米粒纳米粒第37页/共69页第三十八页，共69页。 二）、纳米二）、纳米(n m)球临床剂型问题球临床剂型问题 1给药途径：注射、口服、滴眼、透给药途径：注射、口服、滴眼、透皮；皮； 2制剂学上应解决的问题。制剂学上应解决的问题。注射：稳定性（混悬均匀，不易沉降和聚注射：稳定性（混悬均匀，不易沉降和聚沉）；沉）；口服：载药稳定性；口服：载药稳定性；透皮：释放速度；吸收量。透皮：释放速度；吸收量。滴眼：在结

18、膜上的吸附性质。滴眼：在结膜上的吸附性质。 3思路：思路： 注射：纳米注射：纳米(n m)球用冻干剂，选择球用冻干剂，选择良好的支架剂，以良好的支架剂，以 利再分散。利再分散。 第38页/共69页第三十九页，共69页。 三）、纳米球剂的质量三）、纳米球剂的质量(zhling)评价问题评价问题 除了常规的制剂学评价指标外，对这类制剂的特除了常规的制剂学评价指标外，对这类制剂的特点和影响点和影响 其质量其质量(zhling)的关键因素应注重以下几方面的关键因素应注重以下几方面的评价：的评价： 1粒度及其分布评价：不同粒度、靶向性及生粒度及其分布评价：不同粒度、靶向性及生理作用不同。理作用不同。 2

19、包封率评价：游离药物不能太多，建议以载包封率评价：游离药物不能太多，建议以载上纳米球上纳米球 的药量与投药量之比来表示，不能低于的药量与投药量之比来表示，不能低于80%包包封率。封率。 3载药量评价：越大越好，建议以载药量评价：越大越好，建议以100mg 纳米纳米粒载带的粒载带的 药物量为指标。此指标据所载药物的单次剂量药物量为指标。此指标据所载药物的单次剂量而定。而定。第39页/共69页第四十页，共69页。 4传输率评价：纳米球所载药物有多少能有效的传输到靶位。 体外洗脱法评价，体内测定评价。 5靶向性评价：以靶向性指数（drug targeting Index）评 价，以靶器官药时曲线下面

20、积与血药曲线下面积之比来表 示：DTI=1，平均分布，几乎无靶向性，DTI必须(bx)大于1。 6药效学评价：用常位动物模型评价。 7生物利用度评价：应以靶器官、靶细胞摄取的多少来评价， 以进入血液的多少来评价是不合理的。这就需要测知靶位 的药时曲线。第40页/共69页第四十一页，共69页。1.1.引起毒性反应的可能引起毒性反应的可能(knng)(knng)机制机制 粒子大小减小，肺毒性增大 诱导过氧化，引起氧化应激 干扰线粒体通透性转换孔道，诱导细胞凋亡 不连续的晶格产生活性电子(dinz)，与生物组织发 生反应 四）、纳米粒的潜在四）、纳米粒的潜在(qinzi)毒毒性问题性问题 参考文献参

21、考文献: Andre Nel, Tian Xia, Lutz Madler, Ning Li. Toxic Potential of Materials at the Nanolevel. SCIENCE, VOL 311, 3, February, 2006第41页/共69页第四十二页，共69页。2. 2. 待考虑生物待考虑生物(shngw)(shngw)和生物和生物(shngw)(shngw)动动力学因素力学因素 粒子大小 化学组成(z chn) 表明结构 溶解性 形态 聚集性细胞摄取细胞摄取蛋白结合蛋白结合(jih)转位转位组织损伤组织损伤第42页/共69页第四十三页，共69页。3. 3

22、. 建议建议(jiny)(jiny)NMNM的病理生理的病理生理(shngl)(shngl)和毒理学研究和毒理学研究 实验实验 NM效应效应可能的病理生理学结果可能的病理生理学结果活性氧簇活性氧簇生成实验生成实验蛋白质，蛋白质，DNA，细胞膜损伤，氧化应激，细胞膜损伤，氧化应激氧化应激氧化应激诱导诱导II相酶，炎症，干扰线粒体相酶，炎症，干扰线粒体线粒体损伤线粒体损伤内缘膜损伤，通透性转换孔道张开，能量内缘膜损伤，通透性转换孔道张开，能量障碍，凋亡，坏死，细胞毒作用障碍，凋亡，坏死，细胞毒作用RES吞噬吞噬肝、脾、淋巴结蓄积，器官膨胀失调肝、脾、淋巴结蓄积，器官膨胀失调蛋白变性、降解蛋白变性、

23、降解丧失酶活性，自身抗原性丧失酶活性，自身抗原性第43页/共69页第四十四页，共69页。核摄取核摄取DNA损伤，核蛋白聚集，自抗原损伤，核蛋白聚集，自抗原神经组织摄取神经组织摄取中枢和周围神经系统的损伤中枢和周围神经系统的损伤巨噬细胞功能改变，巨噬细胞功能改变， “粒子过载粒子过载”，调理，调理素释放素释放慢性炎症，纤维症，肉芽瘤，慢性炎症，纤维症，肉芽瘤， 炎症物质的炎症物质的清楚障碍清楚障碍内皮细胞功能失调，内皮细胞功能失调， 对凝血的影响对凝血的影响动脉粥样化，血栓，中风，心肌梗塞动脉粥样化，血栓，中风，心肌梗塞新抗原产生，新抗原产生， 破坏免疫耐受破坏免疫耐受自免疫，旁效应自免疫，旁效

24、应细胞周期改变细胞周期改变增殖，细胞周期停滞，细胞衰老增殖，细胞周期停滞，细胞衰老DNA损伤损伤突变，转化，癌变突变，转化，癌变第44页/共69页第四十五页，共69页。五）、载体五）、载体(zit)材料问题材料问题纳米粒作为药物载体的困惑！纳米粒作为药物载体的困惑！纳米粒作为药物控释、靶向载体，已有许多报道。纳米粒作为药物控释、靶向载体，已有许多报道。有口服、肌注、埋植纳米粒制剂有口服、肌注、埋植纳米粒制剂(zhj)用于临床。用于临床。无血管内注射用纳米粒制剂无血管内注射用纳米粒制剂(zhj)面市。面市。关键原因是没有可供血管内使用的药用高分子载关键原因是没有可供血管内使用的药用高分子载体材料

25、。体材料。第45页/共69页第四十六页，共69页。药物纳米粒载体材料发展药物纳米粒载体材料发展=早期应用血清蛋白等天然高分子，免疫原性问题早期应用血清蛋白等天然高分子，免疫原性问题(wnt)(wnt)。目前主要兴趣是聚酯类合成可生物降解聚合物，如目前主要兴趣是聚酯类合成可生物降解聚合物，如 聚乳酸（聚乳酸（PLAPLA）、乳酸）、乳酸乙醇酸共聚物（乙醇酸共聚物（PLGAPLGA）等。）等。 第46页/共69页第四十七页，共69页。PLAPLA和和PLGAPLGA的优点：的优点： 降解产物降解产物(chnw)(chnw)无毒，生物相容性较好。无毒，生物相容性较好。 分子结构中无肽链，无免疫原性。

26、分子结构中无肽链，无免疫原性。 FDA FDA已批准应用于人体内（包括肌肉注射）。已批准应用于人体内（包括肌肉注射）。缺点：缺点： 毒性小分子物质渗出；毒性小分子物质渗出； 血管内注射血管内注射-凝血凝血-血栓。血栓。第47页/共69页第四十八页，共69页。 血管内注射纳米粒存在的关键问题血管内注射纳米粒存在的关键问题聚合反应催化剂的毒性大。聚合反应催化剂的毒性大。材料的血液不相容性问题。材料的血液不相容性问题。任务任务据材料与血液的相互作用机制，设计合成系列生据材料与血液的相互作用机制，设计合成系列生 物降解高分子材料，并深入研究其生物学和药物降解高分子材料，并深入研究其生物学和药 剂学性质

27、。剂学性质。意义意义可为研发血管内注射用的纳米粒材料奠定基础。可为研发血管内注射用的纳米粒材料奠定基础。可为解决药物纳米粒制剂可为解决药物纳米粒制剂(zhj)(zhj)应用的关键问题提供应用的关键问题提供 依据。依据。第48页/共69页第四十九页，共69页。六）、药物代谢动力学模型的问题六）、药物代谢动力学模型的问题 1TDDS体内过程评价面临的问题体内过程评价面临的问题 靶向性评价依据问题靶向性评价依据问题 药物曲线拟合问题，有时出现药物曲线拟合问题，有时出现(chxin)双峰现象双峰现象 生物利用度评价依据问题生物利用度评价依据问题 给药方案制定依据问题给药方案制定依据问题第49页/共69

28、页第五十页，共69页。2 2对这些问题目前国内外的解决办法对这些问题目前国内外的解决办法 靶向指数，靶向指数，19861986年年GuptaGupta提出：提出： DIT= DIT=给给TDDS tTDDS t时间靶组织的药浓（或药量）时间靶组织的药浓（或药量）/ / 给普通给普通(ptng)(ptng)制剂制剂 t t 时间靶组织的药浓（或药量）时间靶组织的药浓（或药量） DIT= DIT=给药给药 t t 时间靶组织的药量时间靶组织的药量 / / 给药给药 t t 时间时间 全身器官组织的总药量全身器官组织的总药量 靶器官药代动力学靶器官药代动力学 第50页/共69页第五十一页，共69页。

29、 血液药代谢动力学血液药代谢动力学 1989 1989年，年，Rolland ARolland A阿霉素纳米阿霉素纳米(n m)(n m)球动物、人体药球动物、人体药 代动力学。代动力学。 国内有国内有5-Fu5-Fu纳米纳米(n m)(n m)球；阿糖腺苷纳米球；阿糖腺苷纳米(n m)(n m)球；丝裂霉素球；丝裂霉素 纳米纳米(n m)(n m)球；链霉素纳米球；链霉素纳米(n m)(n m)球；甲氨喋呤，顺铂纳球；甲氨喋呤，顺铂纳 米球。米球。 以上这些方法的问题：测定靶器官药浓困难；以上这些方法的问题：测定靶器官药浓困难； 用血药动力学评价不合理。用血药动力学评价不合理。第51页/共6

30、9页第五十二页，共69页。3 3思考和探讨思考和探讨 思路思路 血液血液(xuy)(xuy)是通路；可以用血液是通路；可以用血液(xuy)(xuy)为取样室。为取样室。 仪器的测定可行性；仪器的测定可行性； 由血药曲线推算靶药曲线。由血药曲线推算靶药曲线。第52页/共69页第五十三页，共69页。第53页/共69页第五十四页，共69页。第54页/共69页第五十五页，共69页。第55页/共69页第五十六页，共69页。第56页/共69页第五十七页，共69页。第57页/共69页第五十八页，共69页。第58页/共69页第五十九页，共69页。 生理生理(shngl)(shngl)模型模型 A A设计思想：

31、各房室之间（生理设计思想：各房室之间（生理(shngl)(shngl)器官）之间是由血液器官）之间是由血液 联系在一起，血流速率决定药物在各房室（脏器）联系在一起，血流速率决定药物在各房室（脏器） 的分布，并设脏器中药物的进、出均为线性。的分布，并设脏器中药物的进、出均为线性。 B B庆大霉素纳米球体内代谢动力学模型庆大霉素纳米球体内代谢动力学模型 第59页/共69页第六十页，共69页。肺肺肝肝肾肾肌肉肌肉(jru)胃肠胃肠静静脉脉动动脉脉心心QLQL-QGIQGIQHQLQMQKCL庆大霉素庆大霉素PBCAPBCA纳米球体内代谢纳米球体内代谢(dixi)(dixi)动力学模型动力学模型第60

32、页/共69页第六十一页，共69页。C. C. 数学处理数学处理 写出各室药量变化微分方程：写出各室药量变化微分方程：动脉（动脉（A A）：）：dcA/dt=Q(CIU/KIU-CA)/VAdcA/dt=Q(CIU/KIU-CA)/VA静脉（静脉（MVMV）：）：dCMV/dt=(QHCH/KH+QMCM/KM+QKCK/KK+QLCL/KL-QCMV)/VMVdCMV/dt=(QHCH/KH+QMCM/KM+QKCK/KK+QLCL/KL-QCMV)/VMV肺（肺（LuLu）:dCIU/dt=Q(CMV-CIU/KIU/VIU):dCIU/dt=Q(CMV-CIU/KIU/VIU)心（心（H

33、H）：）：dCH/dt=QH(CA-CH/KH)/VHdCH/dt=QH(CA-CH/KH)/VH肌肉（肌肉（M M）：）：dCM/dt=QM(CA-CM/KM)/VMdCM/dt=QM(CA-CM/KM)/VM胃肠（胃肠（GIGI）：）：DcGI/dt=QGI(CA-CGI/KGI/VGI)DcGI/dt=QGI(CA-CGI/KGI/VGI)肾（肾（K K）：）：dcK/dt=QMCA-(QK+CLK)CK/KK/VKdcK/dt=QMCA-(QK+CLK)CK/KK/VK肝（肝（L L）：）：dcL/dt=(QL-QGI)CA+QGICGI/KGI-QLCL/KL/VLdcL/dt=(Q

34、L-QGI)CA+QGICGI/KGI-QLCL/KL/VL在上述方程中代入动物或人体的生理生化在上述方程中代入动物或人体的生理生化(shn hu)(shn hu)参数，用参数，用Runge-Runge-kuttakutta法求解微分方程组，得近似解和拟合曲线。法求解微分方程组，得近似解和拟合曲线。D. D. 据靶器官药时表达式推求靶器官的药动学参数据靶器官药时表达式推求靶器官的药动学参数第61页/共69页第六十二页，共69页。五、纳米递药系统的几个重要五、纳米递药系统的几个重要 发展方向发展方向 由器官水平向细胞由器官水平向细胞(xbo)和分子和分子水平发展水平发展 胞内靶向纳米粒胞内靶向纳

35、米粒 单克隆抗体介导单克隆抗体介导 virosome 由化学药向生物技术药物发展由化学药向生物技术药物发展 治疗基因治疗基因 疫苗疫苗 蛋白、多肽、抗体蛋白、多肽、抗体第62页/共69页第六十三页，共69页。 由纳米递药系统向靶向前体药物相结 合发展 脑靶向前体药物：氨基酸（主动转运(zhun yn)）、羧酸酯或磷酸酯（增加脂溶性）、二氢吡啶(化学输送系统)、单抗。 肾靶向前体药物：肾靶向策略：生物力学法，前体药物，大分子载体。前药（低分子量蛋白质、糖复合载体、谷氨酰基化、半胱氨酸-S-复合物）。 肝靶向前体药物：糖蛋白受体 核输入小肽序列 第63页/共69页第六十四页，共69页。 由纳米递药系统的构建研究向功能和机 理研究发展 进入细胞的机理 表面特性与体内分布