治疗药物监测一复习过程

1、治疗药物监测一n有些药物经验丰富的医生可以根据：有些药物经验丰富的医生可以根据：n有的药物缺乏客观、简便的临床效应有的药物缺乏客观、简便的临床效应指标，仅靠临床观察，有时指标，仅靠临床观察，有时无法区别无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应的毒性反应，难以确定安全有效的剂，难以确定安全有效的剂量。量。n如：普鲁卡因胺如：普鲁卡因胺二、治疗药物监测的临床意义二、治疗药物监测的临床意义n指导个体化治疗指导个体化治疗n诊断和处理药物过量中毒诊断和处理药物过量中毒n监测患者用药依从性监测患者用药依从性n监测或检测药物相互作用监测或检测药物相互作用n指导停药指

2、导停药（一）指导个体化治疗是（一）指导个体化治疗是TDMTDM最主要的功能最主要的功能n不同的病人对剂量的需求是不同的。不同的病人对剂量的需求是不同的。 例如：氢氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血压例如：氢氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血压 药的每日剂量在不同病人相差药的每日剂量在不同病人相差4 45050倍。倍。Kang JS,Lee MH.Korean J Med 2009;24:1-10n大量的临床实践证明，开展治疗药物监测和实大量的临床实践证明，开展治疗药物监测和实行个体化给药方案从而摆脱经验式治疗后，使行个体化给药方案从而摆脱经验式治疗后，使合理用药水平有了显著提高。合理用药水平有了显著提

3、高。n通过治疗药物监测和个体化给药，使癫痫发作通过治疗药物监测和个体化给药，使癫痫发作的控制率从的控制率从47%47%提高到提高到74%74%。n在开展治疗药物监测前，老年心衰病人地高辛在开展治疗药物监测前，老年心衰病人地高辛的中毒率可高达的中毒率可高达44%44%，经治疗药物监测及给药，经治疗药物监测及给药方案调整后，地高辛的中毒率可控制在方案调整后，地高辛的中毒率可控制在5%5%以以下。下。（二）诊断和处理药物过量中毒（二）诊断和处理药物过量中毒 测定血浆药物浓度可为药物过量中测定血浆药物浓度可为药物过量中毒的诊断与治疗提供重要依据，特毒的诊断与治疗提供重要依据，特别是对一些别是对一些只靠

4、临床观察不易确诊只靠临床观察不易确诊的病例的病例更是必要。更是必要。n例如扑热息痛的氧化代谢的中间产物有肝例如扑热息痛的氧化代谢的中间产物有肝毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，早期使毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可减轻其肝脏的毒性，但用乙酰半胱氨酸可减轻其肝脏的毒性，但服用中毒剂量的扑热息痛的初期中毒症状服用中毒剂量的扑热息痛的初期中毒症状并不明显，一般在用药三天后才出现，此并不明显，一般在用药三天后才出现，此时已延误了治疗机会，进行血药浓度测定时已延误了治疗机会，进行血药浓度测定可达到早期诊断与治疗的目的。可达到早期诊断与治疗的目的。（三）（三）TDMTDM是监测患者依从性的

5、有效手段是监测患者依从性的有效手段n依从性是指病人是否遵医嘱用药。依从性是指病人是否遵医嘱用药。n依从性差是许多药物治疗效果不理想的重要原因。依从性差是许多药物治疗效果不理想的重要原因。n依从性差体现在血药浓度方面主要表现为：依从性差体现在血药浓度方面主要表现为：血药浓度明显低于医嘱用药量应该达到的水平；血药浓度明显低于医嘱用药量应该达到的水平；血药浓度或高或低，差异很大。血药浓度或高或低，差异很大。n通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。（四）

6、（四）TDMTDM可以监测药物相互作用可以监测药物相互作用n药物相互作用可以导致血药浓度改变，进而影药物相互作用可以导致血药浓度改变，进而影响临床治疗效果。响临床治疗效果。n如胺碘酮能显著升高地高辛血药浓度、三唑类如胺碘酮能显著升高地高辛血药浓度、三唑类抗真菌药能显著提高环孢素血药浓度、利福平抗真菌药能显著提高环孢素血药浓度、利福平能显著降低环孢素。能显著降低环孢素。n通过通过TDMTDM监测血药浓度的变化，调整目标药监测血药浓度的变化，调整目标药物的用量，可以避免不良临床后果的出现。物的用量，可以避免不良临床后果的出现。（五）（五）TDMTDM可以指导撤换药物治疗可以指导撤换药物治疗n利用测

7、定血药浓度指导撤换药物治疗主要有两种利用测定血药浓度指导撤换药物治疗主要有两种情况：情况：心衰患者治疗效果满意，临床情况稳定，而地心衰患者治疗效果满意，临床情况稳定，而地高辛血药浓度明显低于有效浓度范围下线，即高辛血药浓度明显低于有效浓度范围下线，即可停用地高辛。可停用地高辛。锂盐治疗躁狂症时，若血药浓度高于治疗窗上锂盐治疗躁狂症时，若血药浓度高于治疗窗上限而临床症状控制不明显时，即应换药。限而临床症状控制不明显时，即应换药。三、治疗药物监测的指征三、治疗药物监测的指征n在临床上，并非所有药物都需进行在临床上，并非所有药物都需进行TDMTDM。当药物本身当药物本身 具有客观而简便的效应指标具有

8、客观而简便的效应指标时就可不必进行时就可不必进行 血药浓度测定。如：抗高血压药。血药浓度测定。如：抗高血压药。n对于对于毒性小且有效治疗浓度范围很大毒性小且有效治疗浓度范围很大的药物，的药物， 亦无需进行血药浓度测定。亦无需进行血药浓度测定。下列情况可进行治疗药物监测：下列情况可进行治疗药物监测：（一）治疗指数低的药物（一）治疗指数低的药物 （二）具有非线性动力学特征的药物（二）具有非线性动力学特征的药物 （三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分 （四）肝肾心功能不全（四）肝肾心功能不全 （五）合并用药（五）合并用药 n治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围治疗指数低的药

9、物，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用，故应进行治疗药物监测。毒副作用，故应进行治疗药物监测。（一）治疗指数低的药物n如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药物常痫药、甲氨喋呤等。这些药物常需根据药代动力学原理以及病人需根据药代动力学原理以及病人的治疗药物监测的具体结果，仔的治疗药物监测的具体结果，仔细设计和调整给药方案。细设计和调整给药方案。n这类药物在体内的消除能力有一定限这类药物在体内的消除能力有一定限度，即体内消除药物的能力

10、易为药物度，即体内消除药物的能力易为药物用量所饱和。当出现饱和限速时，剂用量所饱和。当出现饱和限速时，剂量稍有增加其血药浓度可超比例的增量稍有增加其血药浓度可超比例的增加，半衰期也随着剂量增加而延长，加，半衰期也随着剂量增加而延长，药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。 （二）具有非线性动力学特征的药物（二）具有非线性动力学特征的药物n地高辛对室上性心律失常有治疗作用，地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。测定血浆药物浓度有助于区分

11、该反应。测定血浆药物浓度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。量所致。（三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分据文献报道，有两例心房纤颤病人，据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发现一人血药浓度为经血药浓度测定发现一人血药浓度为2.9 ng/ml2.9 ng/ml，已达到中毒浓度；另一人的，已达到中毒浓度；另一人的血药浓度仅为血药浓度仅为0.7 ng/ml0.7 ng/ml，低于有效血浓，低于有效血浓度。前一个病人减量，避免了毒性进一度。前一个

12、病人减量，避免了毒性进一步加剧，后一个病人增加剂量，心室律步加剧，后一个病人增加剂量，心室律得以控制。得以控制。 n肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝代肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除变谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除变慢，血浆中药物结合蛋白减少。慢，血浆中药物结合蛋白减少。n肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减少。少。（四）肝、肾、心功能不全（四）肝、肾、心功能不全n心功能不全或衰竭的病人，心输出量减心功能不全或衰竭的病人，心输出量减少，使肝、肾血流量减少致使药

13、物（利少，使肝、肾血流量减少致使药物（利多卡因等）消除变慢。多卡因等）消除变慢。n在这些情况下常需通过测定血药浓度进在这些情况下常需通过测定血药浓度进 而对剂量进行反馈调整。而对剂量进行反馈调整。 n合并用药常致药物相互作用而使药物的合并用药常致药物相互作用而使药物的吸收、分布、生物转化和排泄发生改变，吸收、分布、生物转化和排泄发生改变，可通过测定血药浓度对剂量进行调整。可通过测定血药浓度对剂量进行调整。n例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓度增加血药浓度增加2.52.5倍，应减少地高辛给药倍，应减少地高辛给药剂量以避免药物中毒。剂量以避免药物中毒。（五）

14、合并用药（五）合并用药n长期合并使用肝药酶诱导剂或抑制长期合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂时，导致药物代谢改变，亦可使剂时，导致药物代谢改变，亦可使血药浓度降低或升高。血药浓度降低或升高。 （六）（六） 决定是否进行决定是否进行TDMTDM的原则的原则n并不是所有的情况下都要进行并不是所有的情况下都要进行TDMTDM的。的。n即使那些需要即使那些需要TDMTDM的药物也没有必要进行的药物也没有必要进行常规监测。常规监测。n下列问题是近年来有关下列问题是近年来有关TDMTDM临床指征的临床指征的一一般性原则般性原则，在决定，在决定TDMTDM前应当明确。前应当明确。1. 1. 病人是否使用了适用其病

15、症的病人是否使用了适用其病症的最佳药物最佳药物？2. 2. 药效是否药效是否不易判断不易判断？3. 3. 血药浓度与药效间的血药浓度与药效间的关系是否适用于病情关系是否适用于病情？4. 4. 药动学参数药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰是否因病人内在的变异或其它干扰因素而因素而不可预测不可预测？5.5. 疗程长短疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于是否能使病人在治疗期间受益于TDMTDM？6. 6. 血药浓度测定的结果是否会血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策显著改变临床决策并提供更多的信息并提供更多的信息？n如果上述问题都得到了肯定的回答，则如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM

16、TDM将将是合理和有意义的。是合理和有意义的。n有关治疗药物监测的具体药物品种，常随有关治疗药物监测的具体药物品种，常随实验室条件和医院性质的不同而异。实验室条件和医院性质的不同而异。n下表为目前在临床上常进行监测的药物。下表为目前在临床上常进行监测的药物。类类 别别药药 物物 抗癫痫药抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、扑米酮、乙琥胺、酸钠、扑米酮、乙琥胺、卡马西平卡马西平三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 阿米替林、去甲阿米替林、阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪丙咪嗪、去甲丙咪嗪 抗躁狂药抗躁狂药 碳酸锂碳酸锂 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 水杨酸水杨酸 强

17、心苷类强心苷类 地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷 抗心律失常抗心律失常药药 利多卡因、奎尼丁、普鲁卡利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、胺碘酮因胺、丙吡胺、胺碘酮 治疗哮喘药治疗哮喘药 茶碱茶碱 抗生素类抗生素类 庆大霉素、卡那霉素、丁胺庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、链霉卡那霉素、妥布霉素、链霉素、氯霉素、万古霉素素、氯霉素、万古霉素 免疫抑制药免疫抑制药 环孢素环孢素 抗肿瘤药抗肿瘤药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 四、四、 治疗药物监测的流程治疗药物监测的流程n申请：申请：临床医师、临床药师填写申请单临床医师、临床药师填写申请单n取样：取样：体液样本（通常是血液）体液样本（通常是血

18、液）n测定：测定：n数据处理与结果分析：数据处理与结果分析：模型拟合、药动学参数模型拟合、药动学参数计算及合理用药方案的设计。计算及合理用药方案的设计。n结果解释与提供咨询服务：结果解释与提供咨询服务：综合分析综合分析申请申请取样取样 数据处数据处理与结理与结果分析果分析测定测定 结果解释结果解释与提供与提供咨询服务咨询服务（一）申请单的填写与送达（一）申请单的填写与送达n填写人：患者的主管医生、所在病区临床药师填写人：患者的主管医生、所在病区临床药师n填写内容：详细完整填写内容：详细完整n送达：随采集样本同时送达或先期送达送达：随采集样本同时送达或先期送达 注意两者编号应一致注意两者编号应一

19、致（二）取样（二）取样n常用样品：血浆、血清、全血、唾液、尿液等。常用样品：血浆、血清、全血、唾液、尿液等。n根据监测的要求、目的、分析方法、数据处理方根据监测的要求、目的、分析方法、数据处理方 法及具体药物而定。法及具体药物而定。n血清：血清：最常用最常用，如丙戊酸、，如丙戊酸、MTXMTX、地高辛等；、地高辛等；n血浆：如霉酚酸；血浆：如霉酚酸；n全血：环孢素、全血：环孢素、FK506FK506等（主要分布在红细胞内，等（主要分布在红细胞内， 且细胞内外浓度差受温度等影响。）且细胞内外浓度差受温度等影响。）n尿药浓度测定对尿药浓度测定对TDMTDM意义不大，但对药代动力意义不大，但对药代动

20、力 学、生物利用度研究有用。学、生物利用度研究有用。n抗凝管：推荐使用抗凝管：推荐使用EDTAEDTA抗凝试管。抗凝试管。 连续多次连续多次给药需达给药需达稳态稳态后取样后取样-即患者应按固即患者应按固定的间隔时间连续服药超过定的间隔时间连续服药超过6 6个个t t1/21/2以上。通常采以上。通常采用用峰浓度或谷浓度峰浓度或谷浓度。单剂量单剂量给药，选择药物在给药，选择药物在平稳状态平稳状态时取血。时取血。怀疑药物怀疑药物中毒或急救时中毒或急救时，随时随时采血。采血。取样时间取样时间取样注意事项取样注意事项准确记录病人服药时间及采血时间。准确记录病人服药时间及采血时间。血样应立即送检测部门处

21、理，以免放置血样应立即送检测部门处理，以免放置过久出现分解。过久出现分解。采血试管不可随意代用。采血试管不可随意代用。（三）样本测定（三）样本测定n测定什么：测定什么：1. 1.原形药物浓度原形药物浓度 2.2.游离药物浓度游离药物浓度 3.3.活性代谢物活性代谢物 4.4.对映体的监测对映体的监测测定方法测定方法常用药物浓度测定方法常用药物浓度测定方法 : :1. 1. 光谱法：紫外、荧光分光光度法光谱法：紫外、荧光分光光度法2. 2. 色谱法：色谱法：高效液相色谱法高效液相色谱法、气相色谱法等、气相色谱法等3. 3. 免疫法：荧光偏振免疫法、放射免疫法等。免疫法：荧光偏振免疫法、放射免疫法

22、等。n测定方法应可靠测定方法应可靠 ，即方法的特异性、灵敏度、，即方法的特异性、灵敏度、 精密度、专属性都要达到一定要求。精密度、专属性都要达到一定要求。n获得准确可靠的测定结果很重要；而明了结果获得准确可靠的测定结果很重要；而明了结果 的含义，并能做出合理的解释更重要。后者直的含义，并能做出合理的解释更重要。后者直接关系到治疗方案的调整等问题。接关系到治疗方案的调整等问题。n结果解释是结果解释是TDMTDM关键，关键，TDMTDM意义的大小在很大意义的大小在很大 程度上取决于结果解释水平的高低。程度上取决于结果解释水平的高低。（五）对测定结果的解释（五）对测定结果的解释n影响血药浓度测定结果的因素很多，包括用药影响血药浓度测定结果的因素很多，包括用药 史和用药方案、血样采集时间、测定方法等，史和用药方案、血样采集时间、测定方法等， 还包括患者因素如年龄、疾病状态、遗传因素还包括患者因素如年龄、疾病状态、遗传因素等。等。n进行结果解释时，应综合考虑患者因素（年