10年夜大讲课汇总

1、抗菌药抗菌药北京大学医学部北京大学医学部基础医学院药理系基础医学院药理系雷天落雷天落抗菌药物概论抗菌药物概论v基本概念：基本概念：v抗菌药抗菌药：指对细菌有抑制或杀灭作用的药物，用于：指对细菌有抑制或杀灭作用的药物，用于防治感染性疾病。防治感染性疾病。v依据药物的来源可分为三类：依据药物的来源可分为三类：v1.1.天然药物天然药物v2.2.化学合成药物化学合成药物v3.3.抗生素抗生素抗菌药物概论v基本概念：基本概念：v抗生素抗生素：由各种微生物产生的，能杀灭或抑制其他：由各种微生物产生的，能杀灭或抑制其他微生物的代谢产物，也有半合成的衍生物或者用化微生物的代谢产物，也有半合成的衍生物或者用化

2、学合成法合成的药物。学合成法合成的药物。v抗菌谱抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。分广谱，窄谱。：抗菌药物的抗菌范围。分广谱，窄谱。v在应用抗菌药物时，要充分考虑机体、病原体和药在应用抗菌药物时，要充分考虑机体、病原体和药物三者之间的相互关系。物三者之间的相互关系。v机体与药物：机体与药物： 不良反应与体内过程不良反应与体内过程v药物与病原体：抗菌作用和耐药性药物与病原体：抗菌作用和耐药性v病原体与机体：致病力与防御机能病原体与机体：致病力与防御机能 抗菌药物概论抗菌药物概论v基本概念基本概念v耐药性耐药性：是细菌产生对抗生素不敏感的现象。：是细菌产生对抗生素不敏感的现象。v机体产生耐药性的机制主要

3、包括：机体产生耐药性的机制主要包括：v1.1.改变细菌细胞浆膜通透性改变细菌细胞浆膜通透性v2.2.产生灭活酶（水解酶或钝化酶）产生灭活酶（水解酶或钝化酶）v3.3.细菌体内靶位结构的改变细菌体内靶位结构的改变v4.4.其他，如产生拮抗物质、改变代谢物需求等其他，如产生拮抗物质、改变代谢物需求等掌握喹诺酮及磺胺类药物的作用机制及区别点掌握喹诺酮及磺胺类药物的作用机制及区别点掌握各组喹诺酮药物的抗菌特性掌握各组喹诺酮药物的抗菌特性掌握喹诺酮及磺胺类药物的临床应用及常见不掌握喹诺酮及磺胺类药物的临床应用及常见不良反应及产生耐药机制良反应及产生耐药机制学习提要学习提要治疗指数治疗指数=LD50/ED

4、50Certain Safety Factor 确实安全系数确实安全系数v 化疗指数越大则说明药物毒性越低化疗指数越大则说明药物毒性越低v 治疗指数大于治疗指数大于 5，可做临床研究，可做临床研究 Unsatisfactory of safety margin不满意的安全界量系数不满意的安全界量系数安全系数安全系数= LD5/ED95 Or = LD1/LD99基本无害剂量基本无害剂量/基本有效剂量基本有效剂量磺胺类磺胺类 Sulphonamides甲氧苄啶类甲氧苄啶类 TrimethprimSO2NHRNHRNNH2CNH2H2NOCH3OCH3OCH319321932年德国年德国Domag

5、kDomagk发现带有磺酰胺基团发现带有磺酰胺基团的一种染料白浪多息可有效地治疗受细的一种染料白浪多息可有效地治疗受细菌致命感染的实验动物。之后他用此药菌致命感染的实验动物。之后他用此药治好了自己小女儿的链球菌感染的细菌治好了自己小女儿的链球菌感染的细菌性血液中毒性血液中毒磺胺新药诞生了。磺胺新药诞生了。19391939年他获得了诺贝尔生理及医药奖。年他获得了诺贝尔生理及医药奖。 洁尔灭洁尔灭Zephirol 白浪多息白浪多息Prontosil Streptozon氨苯磺胺氨苯磺胺 异烟肼Neoteben SupercoiledDNADNA Gyrase二氢喋啶二氢喋啶+PABA二氢叶酸二氢叶

6、酸还原酶还原酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸RelaxedDNA甲氧苄啶甲氧苄啶-复方新诺明复方新诺明COOHNH2SO2NHRNHR-磺胺类磺胺类v磺胺药磺胺药+TMP+TMP：双重阻断细菌的叶酸代谢双重阻断细菌的叶酸代谢【作用机制作用机制】 抗叶酸药：抗叶酸药：干扰细菌叶酸的合成干扰细菌叶酸的合成vTMPTMP对细菌二氢叶酸还原酶的敏感性对细菌二氢叶酸还原酶的敏感性 哺哺乳类二氢叶酸还原酶乳类二氢叶酸还原酶5000050000倍倍v二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶敏感性敏感性v大量产生大量产生PABAPABAv细胞膜对细胞膜对磺胺药的通透性下降磺胺

7、药的通透性下降【耐药机制耐药机制】【抗菌谱抗菌谱】v对大多数革兰氏阳性菌、阴性菌均有抑制对大多数革兰氏阳性菌、阴性菌均有抑制作用，其中一溶血性链球菌、脑膜炎球菌、作用，其中一溶血性链球菌、脑膜炎球菌、痢疾杆菌较为敏感；诺卡氏菌、衣原体、痢疾杆菌较为敏感；诺卡氏菌、衣原体、弓形体、疟原虫、放线菌和卡氏肺囊虫有弓形体、疟原虫、放线菌和卡氏肺囊虫有抑制作用抑制作用v对支原体、螺旋体、立克次体无效对支原体、螺旋体、立克次体无效【临床应用临床应用】 能治疗各种细菌感染，主要用于敏感能治疗各种细菌感染，主要用于敏感菌引起的尿路感染、流行性脑脊髓膜菌引起的尿路感染、流行性脑脊髓膜炎、呼吸道感染等，多用复方治

8、疗，炎、呼吸道感染等，多用复方治疗，氯喹耐药的恶性疟疾氯喹耐药的恶性疟疾 、伤寒等；口服、伤寒等；口服不易吸收的磺胺药可作肠道术前消毒不易吸收的磺胺药可作肠道术前消毒药，或治疗肠道感染药，或治疗肠道感染。1.1.泌尿系统损害：在酸性尿液中溶解度低。泌尿系统损害：在酸性尿液中溶解度低。2.2.过敏反应：磺胺类产生交叉过敏过敏反应：磺胺类产生交叉过敏3.3.造血系统反应：血小板机能不全、溶血性或再造血系统反应：血小板机能不全、溶血性或再生障碍性贫血、粒细胞减少、白血病样反应生障碍性贫血、粒细胞减少、白血病样反应4.4.妊娠后期服用：新生儿出现核黄疸妊娠后期服用：新生儿出现核黄疸 艾滋病患者：艾滋病

9、患者：5050以上产生不良反应以上产生不良反应【不良反应不良反应】负超螺旋负超螺旋DNADNA 回旋酶回旋酶嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶子代子代DNADNA双链双链喹诺酮喹诺酮-拓扑异构酶拓扑异构酶IV细胞分化细胞分化-正超螺旋正超螺旋DNA后链切口后链切口后链前后链前移封口移封口【耐药机制耐药机制】 v细菌细菌DNADNA螺旋酶基因的单核苷酸改变螺旋酶基因的单核苷酸改变v螺旋酶突变螺旋酶突变v外膜通透性的改变外膜通透性的改变v主动将药物泵出体外主动将药物泵出体外【药理作用特点药理作用特点】v第一代：萘啶酸第一代：萘啶酸 仅对部分仅对部分G- 菌有效，抗菌谱窄菌有效，抗菌谱窄，用于敏感菌所致尿路感染。，用

10、于敏感菌所致尿路感染。v第二代：吡哌酸第二代：吡哌酸抗菌活性增强，用于治疗尿路和抗菌活性增强，用于治疗尿路和肠道感染。肠道感染。v第三代：氟喹诺酮类特点：第三代：氟喹诺酮类特点：v1.抗菌谱进一步扩大：对于葡萄球菌等抗菌谱进一步扩大：对于葡萄球菌等G+菌也有菌也有抗菌作用，对抗菌作用，对G-作用进一步增强。作用进一步增强。v2.细菌对其产生突变耐药的发生率比较低，与其他细菌对其产生突变耐药的发生率比较低，与其他抗菌药无交叉耐药性抗菌药无交叉耐药性v3.在体内分布广，可用于全身感染在体内分布广，可用于全身感染v4.大多数品种可作口服制剂大多数品种可作口服制剂磺胺药是最早用于全身性感染的药物，对磺

11、胺药是最早用于全身性感染的药物，对于流脑、鼠疫、泌尿道感染等有显著疗效，于流脑、鼠疫、泌尿道感染等有显著疗效，皮肤软组织、肠道、细菌性前列腺炎等感皮肤软组织、肠道、细菌性前列腺炎等感染亦有效染亦有效【临床应用临床应用】氧氟沙星氧氟沙星 & 环丙沙星环丙沙星: 偶尔用于结核病偶尔用于结核病NNOC2H5NCOOHFHNNOC2H5NCOOHFHN诺氟沙星诺氟沙星norfloxacin依诺沙星依诺沙星enoxacinv用于敏感菌引起的尿路感染用于敏感菌引起的尿路感染和肠道感染，大剂量可用于和肠道感染，大剂量可用于伤寒等较重感染。伤寒等较重感染。v对全身感染无效对全身感染无效v抗菌谱与诺氟沙

12、星相似抗菌谱与诺氟沙星相似v口服吸收好、血药浓度和组口服吸收好、血药浓度和组织浓度高于诺氟沙星织浓度高于诺氟沙星v体内抗菌作用强于诺氟沙体内抗菌作用强于诺氟沙IIINOCOOHFNHNONCOOHFNH3COCH3H氧氟沙星氧氟沙星ofloxacinv是氟喹诺酮中抗菌作用最强者，是氟喹诺酮中抗菌作用最强者，口服吸收略差，对肠杆菌科细口服吸收略差，对肠杆菌科细菌和革兰氏阴性菌感染效果尤菌和革兰氏阴性菌感染效果尤佳。佳。v用于泌尿生殖道感染、肠道、用于泌尿生殖道感染、肠道、呼吸道感染、耳鼻喉感染呼吸道感染、耳鼻喉感染v 口服制剂中学要浓度最高者，口服制剂中学要浓度最高者，v 最初用于前列腺炎和性传

13、播最初用于前列腺炎和性传播感染、皮肤感染、上呼吸道感染、皮肤感染、上呼吸道感染感染硝基呋喃类硝基呋喃类 Nitrofuransu 呋喃妥因呋喃妥因 nitrofurantoin泌尿道抗菌药泌尿道抗菌药 Urinary antisepticsu 呋喃唑酮呋喃唑酮 furanzolidone （痢特灵）（痢特灵）肠道感染肠道感染肠炎、菌痢肠炎、菌痢抗幽门螺杆菌抗幽门螺杆菌胃溃疡胃溃疡硝基咪唑类硝基咪唑类 Nitromidazolesu 甲硝唑甲硝唑 metronidazole厌氧菌、混合性腹腔感染厌氧菌、混合性腹腔感染细菌性或滴虫性阴道炎细菌性或滴虫性阴道炎抗幽门螺杆菌抗幽门螺杆菌胃溃疡胃溃疡自学

14、！自学！由微生物生物合成的，具有抑制或由微生物生物合成的，具有抑制或杀灭其它微生物作用的化学物质杀灭其它微生物作用的化学物质 抗生素抗生素AntibioticsRibosomesPABATHFAmRNA磺胺类磺胺类甲氧苄啶甲氧苄啶抗代谢药抗代谢药喹诺酮类喹诺酮类利福平利福平核酸合成核酸合成或功能抑或功能抑制剂制剂四环素四环素氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂b b-内酰胺类内酰胺类万古霉素万古霉素胞壁合成抑制剂胞壁合成抑制剂q万古霉素万古霉素q-内酰胺类内酰胺类v青霉素类青霉素类v头孢菌素类头孢菌素类1928年年Alexander Fleming1

15、940年年 Chain and Florey1945年年 the Nobel prize 50年代末年代末 半合成青霉素半合成青霉素NSHNCCOOOHORCH3CH36-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA）NSHNCCOOOHORCH3CH3NSHNCCOOOHOR1H2CR2D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D丙氨酸底物的拮抗剂丙氨酸底物的拮抗剂 青霉素酶青霉素酶 or 酸酸酰胺酶酰胺酶稳定性稳定性抗菌谱抗菌谱抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成保持细菌外形保持细菌外形维持渗透压，防止细胞溶解维持渗透压，防止细胞溶解 肽的末端：肽的末端：v 基础组成：基础组成：肽聚糖肽聚糖 peptidoglycan

16、 多糖多糖( (saccharide) + + 多肽多肽( (polypeptide)v 细菌细胞壁细菌细胞壁D-D-丙氨酰基丙氨酰基-D-D丙氨酸丙氨酸D-D-Alanyl-D-AlanineAlanyl-D-Alanine L-AlaRL-AlaD-GluL-LysD-AlaD-AlaGly5*MGMGL-AlaRL-AlaD-GluL-LysD-AlaD-AlaGly5MGMGL-AlaRL-AlaD-GluL-LysAla-DGly5MGMGR+D-Ala+L-AlaRL-AlaD-GluL-LysD-Ala*D-AlaGly5MGMG转肽酶转肽酶青霉素受体青霉素受体M: NAC-Mu

17、r N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸; G: NAC-GA N-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺q抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成v与菌体内受体与菌体内受体PBPsPBPs共价结合共价结合 抑制转抑制转肽反应肽反应 肽聚糖合成终止肽聚糖合成终止 细胞死亡细胞死亡青霉素、头孢菌素青霉素、头孢菌素v 激活细菌细胞壁中的自溶酶激活细菌细胞壁中的自溶酶细菌生长细菌生长 合成细胞壁合成细胞壁 杀菌杀菌 生长期生长期杀菌剂杀菌剂多数细菌，尤其是多数细菌，尤其是G+G+菌类菌类青霉素：胞壁合成终止，自溶素仍起效青霉素：胞壁合成终止，自溶素仍起效v1.b b-内酰胺酶：主要的耐药机制，细菌产内酰胺酶：主要的耐药机制，细菌产生能灭活生

18、能灭活b b-内酰胺类的酶类（内酰胺类的酶类（100多种）多种）【耐药机制耐药机制】 v2.PBPs 改变，包括数量、结构改变，包括数量、结构v3.细胞外膜对药物的通透性下降细胞外膜对药物的通透性下降v4.药泵：主动将药物运送出细胞药泵：主动将药物运送出细胞青霉素青霉素-肺炎球菌肺炎球菌PBPs: 亲和力降低亲和力降低仅见于革兰氏阴性菌仅见于革兰氏阴性菌细胞外膜孔道蛋白结构改变或数量减少细胞外膜孔道蛋白结构改变或数量减少当当 b b-内酰胺酶存在时内酰胺酶存在时 进入进入革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌v 抗抗G+球菌：链球菌（溶血性和肺炎链球球菌：链球菌（溶血性和肺炎链球菌）、肠球菌、葡萄球菌菌）、

19、肠球菌、葡萄球菌v 抗抗G-球菌：奈瑟色菌、脑膜炎双球菌、非球菌：奈瑟色菌、脑膜炎双球菌、非b b-内酰胺酶产生内酰胺酶产生G-厌氧球菌：厌氧球菌：青霉素青霉素G（penicillin G）：不耐酸，不耐酶）：不耐酸，不耐酶青霉素青霉素V（penicillin V）：）：耐酸，不耐酶耐酸，不耐酶天然青霉素天然青霉素【药理作用药理作用】 v G+杆菌：杆菌：厌氧破伤风梭状芽孢杆菌、厌氧破伤风梭状芽孢杆菌、白喉棒状杆菌、碳疽杆菌等，白喉棒状杆菌、碳疽杆菌等，加用抗加用抗毒素中和外毒素毒素中和外毒素v 螺旋体（梅毒螺旋体、包柔氏螺旋体、螺旋体（梅毒螺旋体、包柔氏螺旋体、勾端螺旋体）和放线菌，勾端螺旋

20、体）和放线菌，初剂量大初剂量大v PV的抗菌谱与的抗菌谱与PG相同，抗菌强度弱相同，抗菌强度弱【药理作用药理作用】 MRSA (methicillin resistant staphylococcus aureus). 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌v正在出现正在出现 脑膜炎双球菌脑膜炎双球菌 草绿色溶血性链球菌草绿色溶血性链球菌【耐药菌耐药菌】 v正在增加正在增加 淋球菌淋球菌 肠球菌肠球菌 肺炎链球菌肺炎链球菌v已出现已出现 葡萄球菌普遍耐药葡萄球菌普遍耐药超级细菌超级细菌Superbug 【体内过程体内过程】 v 不耐酸、碱、重金属离子不耐酸、碱、重金属离子注射注射 肌

21、注：约肌注：约3060分钟血药浓度达峰组织分布分钟血药浓度达峰组织分布 关节腔、胎盘的药物浓度关节腔、胎盘的药物浓度=血药浓度血药浓度 痰液、乳液的浓度：痰液、乳液的浓度：3%15% 脑脊液、眼房水、前列腺液：浓度较低脑脊液、眼房水、前列腺液：浓度较低 脑膜发生急性炎症脑膜发生急性炎症可治疗由敏感致病菌引可治疗由敏感致病菌引起的脑膜炎起的脑膜炎青霉素青霉素V: 耐酸、不耐酶，口服吸收好耐酸、不耐酶，口服吸收好长效青霉素长效青霉素苄星青霉素：肌肉注射可维持苄星青霉素：肌肉注射可维持18-24小时小时普鲁卡因青霉素：可维持血药浓度普鲁卡因青霉素：可维持血药浓度10天天-3周周v 耐耐b b内酰胺酶

22、青霉素内酰胺酶青霉素 v 广谱青霉素广谱青霉素 v 耐酸类耐酸类v 抗阴性杆菌青霉素抗阴性杆菌青霉素 氨基青霉素：氨基青霉素：氨苄西林氨苄西林ampicillin，阿，阿莫西林莫西林amoxacillin羧基青霉素：羧基青霉素：羧苄西林羧苄西林carbenicillin，磺苄西林磺苄西林sulbenicillin替卡西林替卡西林ticarcillin酰脲类青霉素：酰脲类青霉素：哌拉西林哌拉西林piperacillin，阿洛西林阿洛西林azlocillin，呋呋苄西林苄西林furbenicillin，美洛西林美洛西林mezlocillin广谱青霉素广谱青霉素耐酸、不耐酶；穿透耐酸、不耐酶；穿透G

23、-杆菌外膜的能力增强；杆菌外膜的能力增强；对大多数厌氧菌具有抗菌活性对大多数厌氧菌具有抗菌活性q酰脲类青霉素：抗菌谱最广，抗菌作用最强，酰脲类青霉素：抗菌谱最广，抗菌作用最强，抗铜绿假单胞菌作用最佳。抗铜绿假单胞菌作用最佳。q羧基青霉素：扩大了氨基青霉素的抗菌谱，对假羧基青霉素：扩大了氨基青霉素的抗菌谱，对假单胞菌、沙雷氏菌和吲哚阳性的变形杆菌都有效单胞菌、沙雷氏菌和吲哚阳性的变形杆菌都有效q氨基青霉素：粪肠球菌有较强的活性，大肠氨基青霉素：粪肠球菌有较强的活性，大肠杆菌、奇异变形杆菌、嗜血流感杆菌亦有活性杆菌、奇异变形杆菌、嗜血流感杆菌亦有活性【药理作用药理作用】耐耐b b内酰胺酶青霉素内酰

24、胺酶青霉素甲氧西林、萘夫西林甲氧西林、萘夫西林v 异恶唑类青霉素（异恶唑类青霉素（isoxazoly penicillins） 苯唑西林（苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林（氯唑西林（cloxacillin） 氟氯西林（氟氯西林（flucloxacillin） 双氯西林（双氯西林（dicloxacillin）【特点特点】抗葡萄球菌抗葡萄球菌耐药：耐药：G-杆菌、肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌杆菌、肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌v 敏感的肠道敏感的肠道G-杆菌引起的感染杆菌引起的感染抗阴性杆菌青霉素抗阴性杆菌青霉素 美西林美西林(mecillinam)和替莫西林和替莫西林(temocillin)特

25、点：特点：G-杆菌，如大肠杆菌、柠檬酸杆菌、克雷伯杆菌，如大肠杆菌、柠檬酸杆菌、克雷伯肺炎杆菌等，肺炎杆菌等，对革兰氏阴性菌产生的对革兰氏阴性菌产生的b b内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定耐药：耐药：铜绿假单胞菌、变形杆菌、不动杆菌和脆弱铜绿假单胞菌、变形杆菌、不动杆菌和脆弱拟杆菌等拟杆菌等v 1.1.过敏反应过敏反应: : 交叉过敏反应特交叉过敏反应特性性 剂量渐增的脱敏疗法。剂量渐增的脱敏疗法。【不良反应不良反应】v 2.2.赫氏反应赫氏反应 herxheimer reaction 寒战、发热、咽喉痛、心动过速等。寒战、发热、咽喉痛、心动过速等。 梅毒或钩端螺旋体病，螺旋体被梅毒或钩端螺旋体病，螺

26、旋体被杀死后产生大量内毒素杀死后产生大量内毒素v 3.3.肾功能不全、肾功能衰竭患者慎用肾功能不全、肾功能衰竭患者慎用 可造成惊厥可造成惊厥 根据肾肌酐清除率调整用药量。根据肾肌酐清除率调整用药量。 头孢菌素类头孢菌素类 Cephalosporins第一代第一代抗抗G+菌菌, 口服，对产口服，对产b b-内酰胺酶内酰胺酶G-无效无效第二代第二代抗抗G+菌菌减弱，抗减弱，抗G-菌增强，对菌增强，对b b-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定第三代第三代抗抗G+菌菌更弱，抗更弱，抗G-菌更强，对菌更强，对b b- -内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定第四代第四代抗菌谱更广抗菌谱更广，抗抗G+菌增强，抗菌增强，抗G-菌最

27、强，对菌最强，对b b-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定v 抗抗G+需氧菌：需氧菌：v 对甲氧西林敏感的葡萄球菌和链球菌产对甲氧西林敏感的葡萄球菌和链球菌产青霉素酶稳定青霉素酶稳定v 对对G-菌产生的菌产生的b b内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定无效无效一代头孢菌素一代头孢菌素【药理作用药理作用】v 敏感的敏感的G+球菌引起的感染球菌引起的感染v 耐青霉素金葡菌感染耐青霉素金葡菌感染v 非产酶的非产酶的G-杆菌引起的感染。杆菌引起的感染。【临床应用临床应用】v 头孢氨苄头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄头孢拉定、头孢羟氨苄口服口服 （轻、中度呼吸道和尿路感染）（轻、中度呼吸道和尿路感染）v 头孢唑啉头孢唑啉、

28、头孢噻吩、头孢拉定头孢噻吩、头孢拉定肌注或肌注或静注静注v 达峰时间：达峰时间：1小时、小时、0.5小时和小时和1小时，分布小时，分布广泛，不能进入脑脊液广泛，不能进入脑脊液v 90以上原形从肾脏排出以上原形从肾脏排出一代头孢菌素一代头孢菌素【体内过程体内过程】v 抗抗G+菌的作用：相似或弱于一代菌的作用：相似或弱于一代v 抗抗G-杆菌谱扩大：强于一代，弱于三代杆菌谱扩大：强于一代，弱于三代v 头霉素头霉素:抗厌氧菌的作用抗厌氧菌的作用v 一、二代共同点：对肠球菌、铜绿假单一、二代共同点：对肠球菌、铜绿假单胞菌和放线菌也无效胞菌和放线菌也无效二代头孢菌素二代头孢菌素头孢菌素、头霉素头孢菌素、头

29、霉素头孢呋辛和头孢孟多头孢呋辛和头孢孟多【药理作用药理作用】主用于治疗革兰氏阴性菌引起的鼻窦炎、主用于治疗革兰氏阴性菌引起的鼻窦炎、耳炎以及下呼吸道感染耳炎以及下呼吸道感染【临床应用临床应用】v抗抗G+菌：弱于一、二代菌：弱于一、二代vG-杆菌：活性大大增强，杆菌：活性大大增强，v对对G-杆菌产生的杆菌产生的b b内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定v抗厌氧菌作用抗厌氧菌作用v头孢他啶头孢他啶ceftazidime：抗：抗铜绿假单胞菌作用最好铜绿假单胞菌作用最好v头孢哌酮头孢哌酮cefoperazone：抗：抗阴性菌作用最弱阴性菌作用最弱v口服对阴性杆菌的作用：弱于非肠道给药口服对阴性杆菌的作用：

30、弱于非肠道给药v口服特点：提高了抗口服特点：提高了抗G+菌作用菌作用三代头孢菌素三代头孢菌素【药理作用药理作用】【体内过程体内过程】 体内分布较广，多数品种组织通透性较好体内分布较广，多数品种组织通透性较好脑脊液内达到有效浓度脑脊液内达到有效浓度通过胎盘抵达胎儿血液循环通过胎盘抵达胎儿血液循环主要经胆道、肾脏排泄主要经胆道、肾脏排泄口服吸收满意口服吸收满意三代头孢菌素三代头孢菌素三代头孢菌素三代头孢菌素q静脉制剂：静脉制剂：v重度细菌性感染重度细菌性感染v产酶耐药菌感染产酶耐药菌感染vG-杆菌感染为主的混合感染，杆菌感染为主的混合感染，v也可用来治疗脑膜炎（推荐剂量的上限）也可用来治疗脑膜炎（

31、推荐剂量的上限）v头孢地嗪：头孢地嗪：增强机体免疫功能增强机体免疫功能v适用于免疫功能低下患者的感染，适用于免疫功能低下患者的感染，v铜绿假单胞菌感染首选铜绿假单胞菌感染首选头孢他啶头孢他啶q口服制剂：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、口服制剂：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道和皮肤软组织感染。胆道和皮肤软组织感染。【临床应用临床应用】 特点：特点：v 对多种对多种-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定v 抗菌谱更广抗菌谱更广v 对对G+菌（包括产酶葡萄球菌）作用增强菌（包括产酶葡萄球菌）作用增强v 对对G-菌：抗菌活性强于三代头孢菌素强菌：抗菌活性强于三代头孢菌素强v 抗铜绿假单胞菌：头孢克定优于头孢

32、他啶抗铜绿假单胞菌：头孢克定优于头孢他啶v 抗阴沟肠杆菌和柠檬酸杆菌：头孢吡肟、抗阴沟肠杆菌和柠檬酸杆菌：头孢吡肟、头孢匹罗强头孢匹罗强于于头孢他啶、头孢噻肟头孢他啶、头孢噻肟四代头孢菌素四代头孢菌素头孢吡肟头孢吡肟cefepime、头孢匹罗头孢匹罗cefpirome头孢克定头孢克定cefclidin【药理作用药理作用】【体内过程体内过程】 v肠道外给药肠道外给药v体内分布广泛体内分布广泛v主要经肾脏排泄主要经肾脏排泄【临床应用临床应用】敏感的产酶敏感的产酶G-菌引起的系统感染菌引起的系统感染v毒性反应毒性反应: :肌注局部疼痛，静注引起静脉炎肌注局部疼痛，静注引起静脉炎【不良反应不良反应】v

33、过敏反应过敏反应: :青霉素交叉过敏青霉素交叉过敏6%10v肾损害：一代肾损害：一代 二代二代 三代、四代三代、四代v二重感染：对抗二重感染：对抗G+菌作用弱，引起二重感染菌作用弱，引起二重感染v白细胞减少白细胞减少: :肝功异常患者更常见肝功异常患者更常见v低凝血酶原血症低凝血酶原血症: :Vit KH2CNHCOOCOOHCHCH2OH克拉维酸克拉维酸Clavulanic acidH2CNCHSHOCOOHCH3CH3O-O舒巴坦舒巴坦SulbactamH2CNCHSHOCOOHCH2CH3O-ONNN三唑巴坦三唑巴坦Tazobactamb b-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂v 微弱的抗菌活

34、性微弱的抗菌活性v 抑制抑制b b- -内酰胺酶内酰胺酶RibosomesPABATHFAmRNA磺胺类磺胺类甲氧苄啶甲氧苄啶抗代谢药抗代谢药喹诺酮类喹诺酮类利福平利福平核酸合成核酸合成或功能抑或功能抑制剂制剂四环素四环素氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂b b-内酰胺类内酰胺类万古霉素万古霉素胞壁合成抑制剂胞壁合成抑制剂氨基糖苷类氨基糖苷类 AminoglycosidesN-methyl-L-glucosamineStreptoseHOHNNHOOHHOCH2NNHOCH3CHOOHOOHNOHOHCH2OHCH3Streptidine链霉胍链霉

35、胍Streptobiosamine链霉二糖胺链霉二糖胺5330S 亚基亚基50S 亚基亚基肽链肽链mRNA正常细菌的蛋白质合成正常细菌的蛋白质合成始动阶段始动阶段延长阶段延长阶段终止阶段终止阶段v链霉素链霉素 streptomycin 杀菌杀菌: 结核杆菌、链球菌等结核杆菌、链球菌等G+菌和菌和G-杆菌杆菌 鼠疫和兔热病的首选药鼠疫和兔热病的首选药 二线抗结核药物二线抗结核药物 粪链球菌或草绿色链球菌粪链球菌或草绿色链球菌-细菌性心内膜细菌性心内膜炎（与青霉素或万古霉素合用）炎（与青霉素或万古霉素合用） 急性布鲁氏病（与四环素合用）急性布鲁氏病（与四环素合用）【药理作用药理作用】 【药理作用药

36、理作用】 v庆大霉素庆大霉素 gentamicin 特点：特点： 活性较强，抗菌谱较广：活性较强，抗菌谱较广：G-需氧菌如大肠杆菌、需氧菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门氏菌和铜绿假单胞克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门氏菌和铜绿假单胞菌；菌；G+菌如白喉杆菌、炭疽杆菌、放线菌和葡菌如白喉杆菌、炭疽杆菌、放线菌和葡萄球菌、布鲁氏菌和萄球菌、布鲁氏菌和G-球菌等；对链球菌和厌氧球菌等；对链球菌和厌氧菌无效。菌无效。 耐药性产生慢耐药性产生慢 临床主要作为治疗革兰阴性杆菌感染的首选药临床主要作为治疗革兰阴性杆菌感染的首选药v耳肾毒性耳肾毒性 用量大、时间长、合用耳或肾毒药物、年老用量大、时间长、合用

37、耳或肾毒药物、年老或肾功能不全者或肾功能不全者-易产生毒性。易产生毒性。 耳毒性：听力受损（耳蜗损害）和前庭损害耳毒性：听力受损（耳蜗损害）和前庭损害 不可逆；蓄积性不可逆；蓄积性 听力受损早期表现为耳鸣、高频听力下降，听力受损早期表现为耳鸣、高频听力下降，最终失聪。前庭损害表现有眩晕、共济失调最终失聪。前庭损害表现有眩晕、共济失调和平衡障碍和平衡障碍 新霉素、阿米卡星和卡纳霉素最易发生耳毒新霉素、阿米卡星和卡纳霉素最易发生耳毒性，链霉素最易发生前庭功能障碍。性，链霉素最易发生前庭功能障碍。【不良反应不良反应】v 肾毒性：肾小管损害，可逆肾毒性：肾小管损害，可逆【不良反应不良反应】v神经肌肉阻

38、滞：罕见、后果严重，箭毒样神经肌肉阻滞：罕见、后果严重，箭毒样作用导致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸钙或新斯作用导致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸钙或新斯的明可逆转这种反应的明可逆转这种反应v链霉素具有变态反应：皮疹、发热，重者链霉素具有变态反应：皮疹、发热，重者休克、死亡。可用静脉注射葡萄糖酸钙抢休克、死亡。可用静脉注射葡萄糖酸钙抢救，用前应作皮肤试敏。救，用前应作皮肤试敏。v急性毒性：引起头晕、面部或口唇四周麻急性毒性：引起头晕、面部或口唇四周麻木等，无须停药。木等，无须停药。v 细菌细胞膜通透性改变，或缺乏主动转运细菌细胞膜通透性改变，或缺乏主动转运的载体或主动转运所需的能力。的载体或主动转运所需的能力。

39、【耐药机制耐药机制】v 细菌缺乏核糖体受体或受体蛋白结构改变细菌缺乏核糖体受体或受体蛋白结构改变v 细菌细菌-产生药酶产生药酶-氨基糖苷类乙酰氨基糖苷类乙酰化、磷酰化、腺苷酰化化、磷酰化、腺苷酰化-灭活灭活OOR1OHR1OHC2H5OR1OR1OR1OR1R2OOOHN(R1)2R1R1OR1R1HOErythromycin R1= CH3, R2=HClarithromycin R1, R2 = CH3大环内酯类大环内酯类 Macrolidesv特异性的和细菌特异性的和细菌50S核糖体亚单位结合核糖体亚单位结合抑制蛋白链的延长抑制蛋白链的延长【作用机制作用机制】v结合部位与氯霉素和结合部位

40、与氯霉素和克林霉素相似克林霉素相似四环素类四环素类 Tetracyclines 抑菌药，抑菌药，30S30S亚基结合抑制蛋白质合成亚基结合抑制蛋白质合成 【不良反应和注意事项不良反应和注意事项】v肝毒性：损害肝功能或造成肝坏死肝毒性：损害肝功能或造成肝坏死v二重感染：敏感菌二重感染：敏感菌-耐药菌耐药菌v骨和牙：生长期的牙齿和骨骼骨和牙：生长期的牙齿和骨骼-孕妇孕妇或或6 6岁以下儿童岁以下儿童v胃肠道反应：早期胃肠道反应：早期-药物的直接刺药物的直接刺激，后期激，后期-肠道菌群的影响肠道菌群的影响氯霉素氯霉素与与50s亚单位可逆性结合亚单位可逆性结合主要适应症：主要适应症：v伤寒和副伤寒伤寒

41、和副伤寒v不能用青霉素治疗的脑膜炎不能用青霉素治疗的脑膜炎v立克次体感染：替换四环素类立克次体感染：替换四环素类-孕妇孕妇v耐万古而对氯霉素敏感的肠球菌感染耐万古而对氯霉素敏感的肠球菌感染v细菌性结膜炎细菌性结膜炎-局部用药局部用药 【不良反应和注意事项不良反应和注意事项】v抑制骨髓造血机能：分可逆与不可逆抑制，再生障抑制骨髓造血机能：分可逆与不可逆抑制，再生障碍性贫血、全血细胞减少症碍性贫血、全血细胞减少症v神经系统反应：可致视神经炎、视力障碍、并发展神经系统反应：可致视神经炎、视力障碍、并发展为视神经萎缩进而失明。为视神经萎缩进而失明。v变态反应：皮疹、血管神经性水肿、接触性皮炎等变态反应

42、：皮疹、血管神经性水肿、接触性皮炎等v新生儿毒性：葡萄糖醛酸不足、循环衰竭新生儿毒性：葡萄糖醛酸不足、循环衰竭 灰婴综合症灰婴综合症毒性、细菌耐药，一般不用毒性、细菌耐药，一般不用抗菌药抗菌药核酸合成或功能抑制剂抗代谢药胞壁合成抑制剂蛋白合成抑制剂人工合成类：磺胺类甲氧苄啶b-内酰胺类万古霉素四环素氨基糖苷类大环内酯类氯霉素人工合成类：喹诺酮类环丙沙星细胞壁细胞膜负超螺旋负超螺旋DNADNA 回旋酶回旋酶嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶子代子代DNADNA双链双链喹诺酮喹诺酮-G-拓扑异构酶拓扑异构酶IV细胞分化细胞分化-G+作用机制：作用机制：磺胺药磺胺药SupercoiledDNADNA Gyrase喋啶

43、喋啶+PABA二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶二氢蝶酸二氢蝶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸RelaxedDNA甲氧苄啶甲氧苄啶-复方新诺明复方新诺明COOHNH2SO2NHRNHR-磺胺类磺胺类谷氨酸谷氨酸PABA磺胺NSHNCCOOOHORCH3CH3NSHNCCOOOHOR1H2CR2-内酰胺酶作用内酰胺酶作用酰胺酶酰胺酶决定稳定性、决定稳定性、抗菌谱抗菌谱-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素类青霉素类分类及代表药分类及代表药半衰期半衰期抗菌特点抗菌特点耐酸类耐酸类青霉素青霉素V1-2h1、窄谱：作用类似青霉素、窄谱：作用类似青霉素G,但作用稍弱；但作用稍弱；2、不耐酶、不耐酶3、耐酸（口服吸收好）、耐酸（口服吸收好）耐酶类耐酶类苯唑青霉素类苯唑青霉素类萘夫西林萘夫西林0.4-1h1、窄谱：同上，对甲型链球菌及肺炎链球、窄谱：同上，对甲型链球菌及肺炎链球菌效果较好菌效果较好2、耐酶、耐酶3、耐酸（萘夫西林耐酸性稍差）、耐酸（萘夫西林耐酸性稍差）广谱类广谱类阿莫西林阿莫西林氨苄西林氨苄西林1-1.3h1、广谱：对、广谱：对G+菌作用类似青霉素菌作用类似青霉素G，对，对G-作用类似氯霉素作用类似氯霉素2、不耐酶、不耐酶3、耐酸、耐酸抗铜绿假单胞菌广谱类抗铜绿假单胞菌广谱类羧苄西林羧