上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程2012级相互作用分析2

1、药物相互作用分析药物相互作用分析药理祁红药理祁红应应 用用药物相互作用的动力学分析：药物相互作用的动力学分析：复方新药的组方筛选和优化复方新药的组方筛选和优化临床联合用药方案的设计与评价临床联合用药方案的设计与评价中药方剂配伍规律的定量研究中药方剂配伍规律的定量研究分分 类类固定联用比例：固定联用比例： Loewe Loewe 等效线法等效线法 周周特氏联合指数法（特氏联合指数法（ ChouChouTalalayTalalay combination index analysiscombination index analysis）多比例多剂量：多比例多剂量： 复杂性（低剂量协同、高剂量拮抗；

2、此复杂性（低剂量协同、高剂量拮抗；此比例协同、彼比例拮抗）比例协同、彼比例拮抗）周周特氏联合指数法特氏联合指数法中效原理（中效原理（Median effect principleMedian effect principle）中效方程式：中效方程式：fa/ f u= (D/ Dm) m , , fafa 为药物效应为药物效应, , f u = 1 fa , ,D D : :药物剂量药物剂量, ,Dm Dm : :中效剂量。中效剂量。中效方程式中效方程式fa/ f u= (D/ Dm) mlog(fa/ f u) = mlogD -mlogDm , y = log (fa/ f u) ,x =l

3、ogD ；a = - mlogDm ,b = m周周特氏联合指数法特氏联合指数法绘出两种药物单独应用和联合应用的剂绘出两种药物单独应用和联合应用的剂量效应曲线量效应曲线求出两药单用及合用中效剂量求出两药单用及合用中效剂量求出不同效应时所需剂量求出不同效应时所需剂量求联合指数求联合指数( (combination index ,CI)combination index ,CI)周周特氏联合指数法特氏联合指数法 CI = CI = D1D1 / / Dx1Dx1 + D2 / Dx2 + + D2 / Dx2 +(D1 (D1 D2 ) / D2 ) / (Dx1 (Dx1 Dx2 )Dx2 )

4、D1D1 、D2 D2 ：合用时产生合用时产生X X 效应各自所需剂量；效应各自所需剂量；公式中：公式中：（DxDx）, ,：合用时产生：合用时产生X X 效应所需剂量效应所需剂量 Dx1Dx1 、Dx2 Dx2 ：单用产生单用产生X X效应时各自剂量；效应时各自剂量； P,Q P,Q为剂量比为剂量比 周周特氏联合指数法特氏联合指数法0 0：两种作用独立（相互排斥）药物；：两种作用独立（相互排斥）药物；1 1：两种作用非独立：两种作用非独立( (非排斥性药物）；非排斥性药物）；（中效作图（中效作图: :相互平行相互平行为为0 ,0 ,反之为反之为1 1） CI 1 CI 1 CI 1，拮抗拮抗

5、; ;中效原理在体外抗癌药物中效原理在体外抗癌药物定量分析中的应用定量分析中的应用抗肿瘤药物的联合应用抗肿瘤药物的联合应用, ,耐药性耐药性体外药敏实验：体外药敏实验：MTTMTT不同剂量，不同配比，不同次序先后不同剂量，不同配比，不同次序先后5 - 氟脲嘧啶及丝裂霉素氟脲嘧啶及丝裂霉素C 对人胃癌细胞株对人胃癌细胞株SGC - 7901 及及BGC - 823的相互作用体外观察的相互作用体外观察中国病理生理杂志中国病理生理杂志2002 ,18(3) : 259 - 261 两单药的五个浓度两单药的五个浓度; ;两药合用比例为两药合用比例为1111（两药的最高浓度为各自的血峰浓度的10 % ,

6、以下4 个浓度由最高浓度依次倍比稀释)试验设计：试验设计：同时给药；同时给药；先给先给5 - 5 - FU 24 h FU 24 h 后再给后再给MMC MMC ；先给先给MMC 24 h MMC 24 h 后再给后再给5 - 5 - FUFU。抑制率试验组抑制率试验组OD/OD/对照组对照组ODODD (E)求出两药单用及合用中效剂量求出两药单用及合用中效剂量r 0.9求求D1 、D2； Dx1, Dx2Dx1, Dx25 - FU + MMC 在在SGC - 7901的的 Dm :103.36MD1(5 FU) 768. 8/( 768. 8 + 2. 991 )103.36 =102.9

7、5 M ; D2(MMC) =0.1413M (103.36 102.95) ;Dx1, Dx2由由log(fa/ f u) = mlogD -mlogDm 算出算出 CI = D1 / Dx1 + D2 / Dx2 +(D1 D2 ) / (Dx1 Dx2 ) ,5 - FU 及及MMC 为作用独立药物为作用独立药物,故故= 0 。高效应即大剂量合用：协同作用高效应即大剂量合用：协同作用(CI 1)5氟尿嘧啶合用丝裂霉素对胃癌细胞的抑制作用氟尿嘧啶合用丝裂霉素对胃癌细胞的抑制作用5氟尿嘧啶、表阿霉素、丝裂霉素单用及合用氟尿嘧啶、表阿霉素、丝裂霉素单用及合用对胰腺癌细胞对胰腺癌细胞Aspc21

8、 的抑制作用的抑制作用5氟尿嘧啶、表阿霉素、丝裂霉素单用及合用氟尿嘧啶、表阿霉素、丝裂霉素单用及合用对胰腺癌细胞对胰腺癌细胞Bxpc23 的抑制作用的抑制作用姜黄素与姜黄素与5-氟尿嘧啶联用对人结肠癌氟尿嘧啶联用对人结肠癌HT229 细胞增殖的影响细胞增殖的影响中国药理学与毒理学杂志中国药理学与毒理学杂志2005;19 (1) :49 - 52多组份、多比例和多剂量的组方优选多组份、多比例和多剂量的组方优选(复方新药、临床联合用药方案、中药方剂复方新药、临床联合用药方案、中药方剂)权重配方法权重配方法单指标单指标多指标多指标多指标综合分析法多指标综合分析法优先组方优先组方(最适组份、联用比例和

9、联用剂量最适组份、联用比例和联用剂量)各组份药在组方中重要程度各组份药在组方中重要程度药物相互作用定性分析药物相互作用定性分析(协同协同,拮抗等拮抗等)参数法参数法质反应量效数据质反应量效数据量反应量效数据量反应量效数据映射法映射法药物相互作用动态分析药物相互作用动态分析优势的治疗剂量范围优势的治疗剂量范围安全性评价安全性评价权重配方法权重配方法(weighted modification method)目的目的: : 多组份多组份, ,多比例多比例, ,多剂量组方的筛选多剂量组方的筛选, ,优化优化原理：原理： 根据其剂量和联合效应的关系根据其剂量和联合效应的关系( (量效关量效关 系系)

10、) 来衡量各组份重要程度来衡量各组份重要程度结果：结果： 优化组方；各组份重要程度（主药、协同优化组方；各组份重要程度（主药、协同药）；相互作用分析药）；相互作用分析参数法参数法( parameter method)目的目的: : 定比、连续剂量质反应相互作用定量分析定比、连续剂量质反应相互作用定量分析原理：原理： 多药联用结合部位多多药联用结合部位多, ,但显效部位单一但显效部位单一, ,可可视为药物受体竞争性作用视为药物受体竞争性作用结果：结果： 相互作用动态变化相互作用动态变化; ; 优势治疗范围评价优势治疗范围评价映射法映射法( reflection method)目的目的: : 定比、连续剂量量反应相互作用定量分析定比、连续剂量量反应相互作用定量分析原理：原理： 以联用药量效曲线作为标准以联用药量效曲线作为标准结果：结果： 同参数法（量反应）同参数法（量反应）综合指数法综合指数法( comprehensive index method