临床免疫学-自身免疫

1、非传递知识传递信息和想法交流探讨自身免疫的起源自身免疫的起源Paul Ehrlich（德）（德）（1854-1915）预测了自体免疫的存在恐怖的自体毒性（horror autotoxicus）首次提出白细胞按所含颗粒染色特性的分类法发明结核菌的抗酸染色帮助贝林生产白喉抗血清，设计单位测定抗毒素量的方法。创侧链学说，提出“补体”发明治疗梅毒的有效药6061908年诺贝尔生理学或医学奖弄清一个概念：自身免疫病弄清一个概念：自身免疫病 机体免疫系统对自身成分发生免机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，产生针对自身成分的抗体疫应答，产生针对自身成分的抗体和和/ /或致敏淋巴细胞性免疫效应。或致敏淋巴细胞

2、性免疫效应。弄清一个概念：自身免疫病弄清一个概念：自身免疫病 机体免疫系统对自身成分发生免机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，产生针对自身成分的抗体疫应答，产生针对自身成分的抗体和和/ /或致敏淋巴细胞性免疫效应。或致敏淋巴细胞性免疫效应。AutoimmunityAutoimmunityAutoimmune diseases(AID)由于某些原因造成免疫系统对自身成分的由于某些原因造成免疫系统对自身成分的免疫耐受性减低或破坏免疫耐受性减低或破坏，致使自身抗体或致敏，致使自身抗体或致敏淋巴细胞损伤含有相应自身抗原的器官组织而淋巴细胞损伤含有相应自身抗原的器官组织而引起的疾病，表现为相应的引起的疾

3、病，表现为相应的组织器官的功能障组织器官的功能障碍。碍。免疫耐受（Immunological tolerance) 在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后产生的针对该抗原的特异性无应答或弱应答状态。克隆选择学说19601960年获得诺贝尔奖年获得诺贝尔奖AID的特征q病理呈免疫炎症，损伤部位为靶抗原病理呈免疫炎症，损伤部位为靶抗原q常与其他自身免疫病共存常与其他自身免疫病共存q常伴发免疫缺陷或肿瘤常伴发免疫缺陷或肿瘤q免疫抑制剂能控制症状免疫抑制剂能控制症状q可复制出相似的动物疾病模型可复制出相似的动物疾病模型q女性多发，随年龄而增加；女性多发，随年龄而增加；q病程长，易反复病程长，易反复q

4、病因不明，多呈自发或特发；病因不明，多呈自发或特发；q有遗传倾向，部分与感染或药物有关；有遗传倾向，部分与感染或药物有关；q存在高效价自身抗体和存在高效价自身抗体和/ /或致敏淋巴细胞或致敏淋巴细胞存在三个事实：存在三个事实：系统性红斑狼疮：系统性红斑狼疮：14.6-122/1014.6-122/10万；中国：万；中国：70/1070/10万万类风湿关节炎：类风湿关节炎：0.1-7%0.1-7%；中国：；中国：0.2-0.4%0.2-0.4%强直性脊柱炎：强直性脊柱炎： 0.1-1.4% 0.1-1.4%；中国：；中国：0.3%0.3%干燥综合征：干燥综合征： 0.02-6% 0.02-6%；

5、中国：；中国： 0.29-0.77% 0.29-0.77%；老年群；老年群3-3-4%4%自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病：5%5%糖尿病、自身免疫性肝病、硬皮病糖尿病、自身免疫性肝病、硬皮病 几种常见自身免疫病的患病率几种常见自身免疫病的患病率这些这些AIDAID你们听说过吗？你们听说过吗？系统性AID 器官特异性AID症状复杂，涉及多个科室症状复杂，涉及多个科室皮肤科皮肤科风湿科感染科、呼吸科等肾内科血液科神经内科消化科、心内科、内分泌科、中医科AIDAID真的易误诊真的易误诊u遗传因素是遗传因素是AIDAID发病的基础发病的基础u环境因素是环境因素是AIDAID发病的诱因发病的诱

6、因u免疫异常是免疫异常是AIDAID发生发展的直接参与者发生发展的直接参与者u受损靶细胞是受损靶细胞是AIDAID发病的主动参与者发病的主动参与者一、一、遗传因素是遗传因素是AIDAID发病的基础发病的基础流行病学：流行病学：家族聚集家族聚集、双胞胎及亲属中发病率双胞胎及亲属中发病率高、高、种族差异种族差异遗传学研究遗传学研究：与多态性有关与多态性有关(AS(AS与与HLA-B27)HLA-B27)；GWAS(Genome GWAS(Genome wide association studies)wide association studies)一、一、遗传因素是遗传因素是AIDAID发病的基

7、础发病的基础流行病学：流行病学：家族聚集家族聚集、双胞胎及亲属中发病率双胞胎及亲属中发病率高、高、种族差异种族差异遗传学研究遗传学研究： 部分部分GWAS鉴定的鉴定的AID易感基因易感基因一、一、遗传因素是遗传因素是AIDAID发病的基础发病的基础流行病学：流行病学：家族聚集家族聚集、双胞胎及亲属中发病率双胞胎及亲属中发病率高、高、种族差异种族差异遗传学研究遗传学研究：ENCODE:DNAENCODE:DNA组成元素百科全书组成元素百科全书uHGPHGP发现基因组中发现基因组中1.5%1.5%编码蛋白，编码蛋白，98.5%98.5%“垃圾垃圾”uENCODEENCODE：“垃圾垃圾”中中80%

8、80%是有功能的是有功能的u75%75%可以转录为可以转录为RNARNA，其中，其中74%74%转录为转录为Non-coding RNANon-coding RNAu200nt200nt200nt为长为长Non-coding RNANon-coding RNA，LncRNALncRNAu环状环状RNARNAuRNARNA编辑编辑MiRNA的产生和功能：的产生和功能：部分部分AID中异常的表观遗传情况：中异常的表观遗传情况：LncRNA的产生和功能：的产生和功能：二、二、环境因素是环境因素是AID发病的诱因发病的诱因二、二、环境因素是环境因素是AID发病的诱因发病的诱因二、二、环境因素是环境因素

9、是AID发病的诱因发病的诱因u吸烟吸烟：PBCPBC、RARA、SLESLEu食物中的碘食物中的碘：自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病u指甲油中的芳香酯指甲油中的芳香酯：PBCPBCu病原体如大肠杆菌、病原体如大肠杆菌、EBEB病毒、巨细胞病毒病毒、巨细胞病毒：多种：多种AIDAIDu紫外线的照射紫外线的照射：SLESLE、RARAu长期接触晶体硅长期接触晶体硅：SLESLEu隐蔽抗原释放隐蔽抗原释放: :如交感性眼炎如交感性眼炎u自身抗原改变：自身抗原改变：如类风湿因子如类风湿因子u分子模拟（分子模拟（molecular mimicrymolecular mimicry）: :如风心病

10、如风心病u表位扩展（表位扩展（epitopeepitope spreading spreading）: :如甲状腺炎如甲状腺炎环环境因素境因素诱发诱发AID的机制：的机制：三、三、免疫异常是免疫异常是AID发生发展的直接参与者发生发展的直接参与者uT T细胞异常与细胞异常与AIDAIDuB B细胞异常与细胞异常与AIDAIDu固有免疫异常与固有免疫异常与AIDAID三、三、免疫异常是免疫异常是AID发生发展的直接参与者发生发展的直接参与者uT T细胞异常与细胞异常与AIDAIDuB B细胞异常与细胞异常与AIDAID调节性调节性B细胞细胞三、三、免疫异常是免疫异常是AID发生发展的直接参与者发

11、生发展的直接参与者uT T细胞异常与细胞异常与AIDAIDuB B细胞异常与细胞异常与AIDAIDu固有免疫异常与固有免疫异常与AIDAID固有免疫细胞固有免疫细胞: :单核巨噬细胞单核巨噬细胞、中性粒细胞中性粒细胞、树突树突状细胞状细胞、 NK NK、NKTNKT、上皮、内皮细胞等、上皮、内皮细胞等固有固有免疫免疫分子分子：TollToll样受体（样受体（TLRTLR）、）、RIGRIG样受体样受体（RLRRLR）、NODNOD样受体（样受体（NLRNLR）、AIM2AIM2、炎症小体、炎症小体、凝集素样受体（凝集素样受体（CLRCLR）补体成分补体成分、细胞因子及其网络等、细胞因子及其网络

12、等四、四、受损靶细胞是受损靶细胞是AID发病的主动参与者发病的主动参与者u器官特异性器官特异性AIDAID：四、四、受损靶细胞是受损靶细胞是AID发病的主动参与者发病的主动参与者u系统性系统性AIDAID：AID发病机制图：发病机制图：AIDAID精准医学精准医学AIDAID的诊断的诊断SARDSARD诊断和分类标准中的自身抗体诊断和分类标准中的自身抗体疾病疾病自身抗体自身抗体诊断和分类标准诊断和分类标准类风湿关节炎类风湿关节炎RF, ACPA2010ACR-EULAR Classification criteria系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮ANA,dsDNA，Sm,Ro，La,aCL201

13、2 SLICC classification criteria系统性硬化症系统性硬化症Centromere, Topo-I,RNAP-2013ACR-EULAR classification criteria干燥综合征干燥综合征Ro,La, RF, ANA2012 ACR classification criteria混合性结缔组织病混合性结缔组织病U1-RNP1996 diagnostic criteria未分化结缔组织病未分化结缔组织病ANA1997preliminary classification criteria抗磷脂综合征抗磷脂综合征LA, aCL , GPI2006consens

14、us classification criteriaANCA相关血管炎相关血管炎ANCA, PR3, MPO2007 concensus classification criteria自身抗体的诊断特异性自身抗体的诊断特异性自身抗体的预测价值自身抗体的预测价值AID的治疗的治疗u对症治疗：抗炎、替代、胸腺切除、血浆置换对症治疗：抗炎、替代、胸腺切除、血浆置换u免疫抑制治疗：环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲喋呤免疫抑制治疗：环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、CsACsA、FK506FK506等等u生物治疗：单克隆抗体、小分子抑制物生物治疗：单克隆抗体、小分子抑制物u干细胞移植干细胞移植u免疫治疗免疫治疗针对

15、针对B细胞的生物治疗：细胞的生物治疗：针对发病各个环节的生物治疗：针对发病各个环节的生物治疗：PBCu20002000年，我院消化科主任不识年，我院消化科主任不识PBCPBCu一陈姓患者，辗转多地，花费一陈姓患者，辗转多地，花费1010余万诊断出余万诊断出PBCPBCu本市一三甲医院消化科副主任，对本市一三甲医院消化科副主任，对PBCPBC竟然不甚了解竟然不甚了解PBC实验室检查应该重视，应该普及！原发性胆汁性胆管炎原发性胆汁性胆管炎（Primary biliary cholangitis, PBCPrimary biliary cholangitis, PBC）u最初损伤部位：肝内中小胆管u

16、慢性、自身免疫性、胆汁淤积性肝病u中老年女性多见u组织病理：门管区单个核免疫细胞浸润u血清学：AMA、M2（M4、M9）、肝功能、IgMu病因不清PBCPBC的名称正确吗？的名称正确吗？原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBCPBC）原发性胆汁性胆管炎（原发性胆汁性胆管炎（PBCPBC）PBC articles on Medline and in ChinesePBC articles on Medline and in ChinesePBC in China mainlandBiochemical evience of chlestasis based mainly on alkali

17、ne phosphatase elevation.Presence of AMAHistologic evidence of nonsuppurative destructive cholangitis and destruction of interlobular bile ducts. The diagnosis of PBC: 19571957年首次报道（年首次报道（ Gajdusek DC Gajdusek DC），），19651965年证实是年证实是PBCPBC的标志物（的标志物（Walker JGWalker JG）里程碑式的发现！里程碑式的发现！敏感性敏感性85%85%左右，特异

18、性左右，特异性95%95%左右左右0.5%-1%0.5%-1%的健康个体的健康个体AMAAMA阳性阳性约约75%75%的个体产生的个体产生PBCPBC症状；症状；85%85%的个体出现胆汁淤积的表现的个体出现胆汁淤积的表现Follow-upFollow-upAntigen-specific T cells in PBCAntigen-specific T cells in PBCTRAIL in Chinese PBCTRAIL in Chinese PBCApotopes from Biliary Epithelial Cells 患者，男，患者，男，6363岁，因岁，因“反复咳嗽反复咳嗽4 4月月”入院入院 无发热，无畏寒 胸片示“双肺可见多发散在斑片状模糊影及纤维条索影” CT 示“双上肺多形性改变”寻找感染学证据寻找感染学证据 乙肝病毒： HBsAg （）革兰阴性细菌： 内毒素（）真菌： G实验 （） 结核杆菌： 抗酸染色（） T-SPOT （）一般细菌： 痰涂片 （）痰培养： 培养2天正常菌生长降钙素原： PCT （） 感染证据不足，止咳效果不佳，怎