肝脏炎症控制及保肝药合理使用

1、肝脏炎症控制及保肝药合理使用广州华港中医肝病医院炎症在各种慢性肝病中的危害炎症在各种慢性肝病中的危害抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题抗炎保肝药物的合理使用天晴甘平临床疗效大纲导致肝脏损伤的常见原因酒精嗜肝病毒细菌、寄生虫药物先天性的代谢异常毒素/环境中的有毒物质(溶剂、洗涤剂等）营养不均衡（即过剩的卡路里）糖尿病（胰岛素抵抗） 代谢感染有毒物质No inflammation，no liver disease？病毒性肝炎药物性肝炎遗传代谢性肝病？遗传代谢性肝病？酒精性肝炎自身免疫性肝炎脂肪性肝炎各种致肝损伤因子：病毒、药物、酒精、自身免疫、脂肪浸润等炎症细胞浸润炎症因子释放肝脏生化指标异常导致

2、或加重肝细胞损伤导致或加重肝脏纤维化导致或加重肝组织结构异常肝衰竭肝硬化HCC肝损伤、炎症及其后果肝功能失代偿、死亡炎症在各种慢性肝病中的危害抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题抗炎保肝药物的合理使用天晴甘平临床疗效大纲病毒性肝炎酒精性肝病药物性肝病 肝纤维化肝硬化u炎症反应肝癌肝功能 衰竭u细胞异常增生，基质增加对因治疗u肝细胞膜损伤非酒精性 脂肪肝u脂质代谢紊乱u能量代谢紊乱肝细胞坏死u自由基损伤肝病发展的不同阶段及治疗重点保肝药物作用靶点对症治疗抗纤维化抗硬化抗癌治疗肝移植抗病毒戒酒、导致肝损害的药物停药、改变生活习惯、加强运动自身免疫性、代谢性其他病毒药

3、物酒精肝硬化肝炎肝纤维化炎症是肝病的主要病理学基础手术创伤治疗各种肝病必须解决炎症问题最大限度地长期抑制最大限度地长期抑制HBVHBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCCHCC及其并发症的发及其并发症的发生生从而改善生活质量和延长存活时间从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标 慢性乙肝治疗，抗病毒是关键2010版中国慢性乙肝防治指南强调：抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗ALT是慢性乙型肝炎(CHB)炎症进展的重要标志Ref. Park BK, et al.

4、 J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388Pattern A：ALT但一直处于较高水平 Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常 Pattern D：ALT一直处于正常水平提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变ALT升高是CHB不良预后的重要危险因素“肝硬化和肝癌的重要危险因素：长期高水平血清HBV DNA、高水平ALT和HBeAg阳性”“建议在治疗期间，每12周测定一次ALT和HBV DNA水 平 ， 对 H B e A g 阳 性 的 患 者 每 2 4 周 测 定 一 次HBe

5、Ag/HBeAb水平”Ref. NIH Statement of Management on HBV 2008; P3,6抗病毒治疗并不能解决所有问题 HBeAg阳性慢乙肝抗病毒治疗后ALT复常率不理想AASLD CHB guideline 2007HBeAg阴性慢乙肝抗病毒治疗后ALT复常率不理想干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝荟萃分析Hadziyannis et al, J Hepatol 1990, 11: S133-S136.Fattovich et al, Hepatology 1992, 15(4):584-589.Lok et al, Gastroenterology 2001,

6、120:1835.Pastore et al, J Hepatol 1992,14: 221-229.Lampertico et al, Hepatology 1997,26(6):1621-25.PEG-IFN-2b治疗后ALT正常的比例P=0.005P=0.60Janssen et al. Lancet 2005PEG-IFN-2a治疗HBeAg(-)乙肝24周ALT复常率P=0.915P=0.003P=0.004Marcellin P, et al.N Engl J Med 2004,351:1206-1217.恩替卡韦治疗48周时ALT复常的比例P=0.02 P0.05 P 0.000

7、1Studies 022, 027, 026恩替卡韦长期治疗ALT复常仍不理想Liaw Y, et al. AASLD 59th Annual Meeting, 31 oct-4 Nov 2008, San Fancisco, Abstract #894 在肝炎重症化过程中关于保肝抗炎治疗本来并无争议。在肝炎重症化过程中关于保肝抗炎治疗本来并无争议。然而，近年来在重视抗病毒治疗的同时，对保肝抗炎有所然而，近年来在重视抗病毒治疗的同时，对保肝抗炎有所忽略。忽略。抗炎保肝治疗被忽略肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础要病理学基础在病因

8、治疗的基础上有效控制肝组织炎症，有可能在病因治疗的基础上有效控制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展阻止疾病进展抗炎治疗很重要病毒复制只是慢性乙型肝炎病理生理过程中的重要启病毒复制只是慢性乙型肝炎病理生理过程中的重要启动因子，炎症已经长期、反复启动后，形成了后续效动因子，炎症已经长期、反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应）应（瀑布效应）肝脏的炎症和坏死持续发展，与病毒复制已无直接关肝脏的炎症和坏死持续发展，与病毒复制已无直接关系系病毒复制启动炎症炎症持续使病情进展刘春文,合理应用抗炎保肝药物提高慢性乙肝治疗效果J.中国医药导报,2011,8(2

9、0)。 核苷类药物抗病毒主要控制病毒复制，干扰素主要通过免核苷类药物抗病毒主要控制病毒复制，干扰素主要通过免疫调节抗病毒，对已经形成的炎症无直接作用疫调节抗病毒，对已经形成的炎症无直接作用抗病毒药物对已形成炎症无直接作用炎症在各种慢性肝病中的危害抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题抗炎保肝药物的合理使用及注意事项抗炎保肝药物的合理使用及注意事项甘草酸制剂的临床应用大纲 慢性病毒性肝炎患者抗炎保肝治疗指征：暂不适宜应用核苷（酸）类似物的慢性乙型或丙型肝炎（儿童和妊娠妇女），ALT、AST异常者不能耐受干扰素治疗的不良反应或归属干扰素治疗绝对禁忌范围没有经济条件抗病毒的患者王宇明.抗炎保肝药物的作用

10、机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77.闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义J.中国处方药,2009,（1）：82-83.应用核苷（酸）类似物过程中，如果ALT持续波动或ALT反弹（除外耐药因素）者应用干扰素抗病毒治疗过程时，患者如果出现ALT10ULN、血总胆红素水平2ULN王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77.闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义J.中国处方药,2009,（1）：82-83. 慢性病毒性肝炎患者抗炎保肝治疗指征：暂不适宜应用核苷（酸）类似物的慢性乙型或丙型肝炎（儿童和妊娠妇女），ALT、AST异

11、常者目前常用的抗病毒药物还不能彻底清除病毒，在病毒尚未彻底抑制前ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77.闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义J.中国处方药,2009,（1）：82-83. 慢性病毒性肝炎患者抗炎保肝治疗指征：应用抗炎保肝药物注意事项抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗药物间相互作用常可引起不良反应，容易加重肝脏负担，因此不宜同时应用多种抗炎保肝药物12王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77.闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎

12、治疗意义J.中国处方药,2009,（1）：82-83.应用抗炎保肝药物注意事项用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，及时合理调整用量.取得治疗效果时不可骤然停药，应根据病情逐渐减量以至停，避免病情反复34王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77.闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义J.中国处方药,2009,（1）：82-83.5、降酶药与抗炎保肝药不能混为一谈还原型谷胱苷肽硫普罗宁膜保护剂退黄药腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸中药退黄剂降酶药联苯双酯及其衍生物其他含五味子、垂盆草的中药制剂解毒剂抗炎保肝甘草酸制剂多烯磷脂酰胆碱常用抗炎保肝降酶药物

13、降酶治疗保肝治疗使ALT复常的两种治疗方法要解决肝损问题，不是单纯ALT降低降酶治疗 保肝治疗什么是降酶药？什么是降酶药？u降酶药：是含五味子、五味子提取物及其衍生物和垂盆草成分为主的中成药及制剂。绝大多数中药制剂为降酶药。1孙建光,等.常用保肝降酶药在慢性肝病中的应用及疗效评价J.世界中西医结合杂志,2010,5(8):729-731.2宋育林,等.常用保肝药的临床疗效评价和合理应用J.胃肠病学,2009,12(12):766-729.3中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.临床肝胆病杂志,2011,27(1):1-16.肝酶是反映肝脏损害的灵

14、敏指标ALT主要存在于肝细胞浆中；AST主要存在于肝细胞线粒体内肝细胞损伤后ALT、AST释放入血，ALT、AST升高高水平ALT导致乏力、恶心、呕吐、纳差、腹胀等消化不良症状修复或防止肝细胞进一步损害是保肝介于对症治疗和对因治疗之间保肝药的作用机制非常复杂保肝药的种类非常繁多分类非常混乱保肝可以达到修复损害的肝细胞和防止肝细胞进一步受损的目的缪晓辉：保肝药物：共识与争议.肝脏，2010:3降酶药物的机制是抑制或破坏酶的活性症状消失ALT正常，但肝损害未终止酶活性正常肝细胞损坏仍在持续用药后常常出现ASTALT五味子类药物（中成药、联苯双酯及其衍生物）是降酶药，可以减轻症状，但不保肝！预防性降

15、酶用药可能会掩盖肝脏炎症的直接判断指标ALT升高，从而干扰判断，有害无益！1 田庚善.病毒性肝炎的治疗J.中西医结合肝病杂志,1991,(1):8-9.2田庚善.第14界全国胆道外科学术大会暨2010年中国国际肝胆外科论坛.大会论文双环醇治疗慢性乙型肝炎双盲、随机、对照的临床研究中国新药与临床杂志, 2002,21(8):457-462降酶药：联苯双酯及双环醇的作用特点双环醇为联苯双酯衍生物，疗效相似；停药后双环醇为联苯双酯衍生物，疗效相似；停药后ALTALT、ASTAST均不同程度反跳均不同程度反跳且且ASTAST波动较大波动较大降酶药唯一的作用是降酶药唯一的作用是“安慰安慰”患者患者p使用

16、降酶药弊大于利：如联苯结构衍生物可使ALTALT暂时性正常，而ASTASTALTALT，此时应以ASTAST作为肝功能主要指标，11以免掩盖肝损伤病情！中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.临床肝胆病杂志,2011,27(1):1-16.什什么么是是抗抗炎炎保保肝肝药药 解毒剂：含巯基药物，如硫普罗宁 退黄药：S-腺苷蛋氨 膜保护剂：多烯磷脂酰胆碱 抗氧化剂：水飞蓟素类 抗炎保肝药：甘草酸制剂1陈东风,等.抗炎保肝药在药物性肝损伤中的应用J.中华肝脏病杂志,2011,19(3):232-233.2孙建光,等.常用保肝降酶药在慢性肝病中的应用及疗效

17、评价J.世界中西医结合杂志,2010,5(8):729-731.抗炎保肝药物的作用机制抗炎保肝药物的作用机制有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标；中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.临床肝胆病杂志,2011,27(1):1-16.常用抗炎保肝药的临床体会及评价甘草的秘密天然甘草酸 为什么中医每张处方都离不开“甘草”？ 为什么“甘草”会倍受肝病医生关注？ 明确的抗炎保肝作用 广泛应用各类肝损害治疗 甘草酸制剂是学术界高度认可的保肝药物非酒精性脂肪性肝病诊疗指南非酒精性脂肪性肝病诊疗指南甘草酸制剂在肝

18、病中的应用评价 应用范围最广（可用各种内科肝病的抗炎保肝治疗） 应用时间最久（20年） 疗效最好（迄今为止，无出其右） 安全性最好（极少数患者有水钠储留现象） 炎症在各种慢性肝病中的危害抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题抗炎保肝药物的合理使用及注意事项甘草酸制剂的临床应用甘草酸制剂的临床应用大纲甘草酸制剂的发展历程甘草酸粗提混合物以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂天然甘草酸二铵盐天然甘草酸单铵盐强力宁甘利欣天然甘草酸手性异构体镁盐第一代第二代第三代第四代天晴甘平+磷脂酰胆碱美能甘平为两大公认保肝成分完美结合甘草酸主要通过抑制磷脂酶A2发挥抗炎保肝作用其他损伤物质，如ROSPLC：磷脂酶C D

19、AG：二酰基甘油 PKC：蛋白激酶C MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞浆型磷脂酶A2脂质神脂质神经酰胺经酰胺甘草酸制剂磷脂酰胆碱抗氧化剂甘草酸制剂的发展历程甘草酸粗提混合物以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂天然甘草酸二铵盐天然甘草酸单铵盐强力宁甘利欣天然甘草酸手性异构体镁盐第一代第二代第三代第四代天晴甘平+磷脂酰胆碱美能天晴甘平症状的缓解优于复方甘草酸苷杨汝磊杨汝磊. .甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性乙型肝炎临床分析甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性乙型肝炎临床分析J.J.中国医药指南中国医药指南,2008,6(4):180.,2008,6(4):180.治疗前后症状恢复有效率对比与美能组比较：*P0.05*天晴甘平血清生化指标改善优于复方甘草酸苷治疗前后肝功能恢复有效率对比杨汝磊杨汝磊. .甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性乙型肝炎临床分析甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性乙型肝炎临床分析J.J.中国医药指南中国医药指南,2008,6(4):180.,2008,6(4):180.与美能组比较：*P0.05*天晴甘平对2396例慢性肝炎患者ALT、AST和-G