化学结构与药物代谢48

1、第三章第三章 化学结构与药物代谢化学结构与药物代谢(ChemicalStructureandMetabolism)学习要求：n 了解药物代谢的氧化酶、还原酶和水解酶；了解药物代谢的氧化酶、还原酶和水解酶；n 掌握掌握相生物转化概念、类型；相生物转化概念、类型；n 熟悉熟悉易发生各类型反应易发生各类型反应氧化、还原、脱卤素、水解的药物氧化、还原、脱卤素、水解的药物的结构类型及代谢产物。的结构类型及代谢产物。n 掌握掌握相生物转化概念、类型；相生物转化概念、类型；n 熟悉熟悉易发生的各类轭合反应；易发生的各类轭合反应； 理解药物代谢在药物研究中的作用。理解药物代谢在药物研究中的作用。 第三章 化学

2、结构与药物代谢第一节第一节 概述概述 药物代谢： 药物在体内酶的作用下发生生物转化反应，由非极药物在体内酶的作用下发生生物转化反应，由非极性分子转变为利于排除体外的极性分子性分子转变为利于排除体外的极性分子。代谢物的活性：1）多数为无药理效应的化合物；多数为无药理效应的化合物；2）少部分为有活性的化合物少部分为有活性的化合物； 3）也有有毒产物。也有有毒产物。 药物代谢历程： 相生物转化 相生物转化 排泄 1）相生物转化：相生物转化： 药物在体内酶的作用下，发生的包括氧化、还原、水解等以药物在体内酶的作用下，发生的包括氧化、还原、水解等以 官能团转化为主的反应官能团转化为主的反应2）相生物转化

3、（也称轭合反应）：相生物转化（也称轭合反应）： 药物或药物药物或药物相生物转化产物与体内内源性物质（葡萄糖相生物转化产物与体内内源性物质（葡萄糖 醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽、乙酰基）结合的反应。醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽、乙酰基）结合的反应。第二节第二节 药物代谢的酶药物代谢的酶（Enzymes for Drug Metabolism） 参与相生物转化的酶类：主要是氧化还原酶和水解酶。一、细胞色素P-450酶系（CYP-450，氧化-还原酶系） nCYP-450是主要的药物代谢酶系，主要存在于肝脏。是主要的药物代谢酶系，主要存在于肝脏。nCYP-450为双功能酶，能催化药物的氧化反应，也能

4、催为双功能酶，能催化药物的氧化反应，也能催化芳香偶氮和硝基化合物还原成芳伯胺化芳香偶氮和硝基化合物还原成芳伯胺 CPY-450酶系是一组酶的总称 同工酶 CPY-450酶系组成 亚型酶 命名：CYP 代表CYP-450 不同基因 CPY1A4 , CYP2B6， 家族成员 亚家族 CYP-450参与药物代谢的过程：参与药物代谢的过程： 氧化型的CYP-450（）与药物结合成复合物（） NADPH-细胞色素C还原酶提供一个电子到氧化型复合物（），形成还原型复合物（） （）再与分子氧形成复合物（） 再一次由NADPH-细胞色素C还原酶提供一个电子，选择性地解离成过氧化物负离子（） 再失去一个氧负离

5、子，形成活化氧CYP-450药物复合物（） 活化氧，高度缺电子，为强氧化剂，氧化复合物中的药物（RHROH），CYP-450从复合物中分出，回复为氧化型 一、细胞色素一、细胞色素P-450酶系酶系（CYP-450，氧化氧化-还原酶系）还原酶系） CYP-450催化的反应类型：催化的反应类型：n氧化反应（羟化反应）氧化反应（羟化反应）芳烃、脂肪烃；芳烃、脂肪烃；n环氧化反应环氧化反应烯烃、多核芳烃、卤代苯；烯烃、多核芳烃、卤代苯；n脱烷基反应（氧化去烃反应）脱烷基反应（氧化去烃反应）叔胺、仲胺叔胺、仲胺（N-去烃）、醚（去烃）、醚（O-去烃）、硫醚（去烃）、硫醚（S-去烃）；去烃）；n氧化脱胺反

6、应氧化脱胺反应胺类化合物，伯胺常发生；胺类化合物，伯胺常发生；人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用P43表3-1如如CYP1A1 的作用：的作用：多环芳烃的羟化多环芳烃的羟化药物：雌二醇的药物：雌二醇的C-2、C-4的羟基化的羟基化OHOHCH3如如CYP1A2的作用：的作用：芳胺、亚硝胺、芳烃咖啡因芳胺、亚硝胺、芳烃咖啡因的氧化，的氧化，药物：安替比林的药物：安替比林的N-脱甲脱甲基化基化 第三章 化学结构与药物代谢 第二节第二节 药物代谢的酶药物代谢的酶二、还原酶系二、还原酶系 参与还原反应的酶系：主要是一些氧化-还原酶系，如 CYP-450催化偶氮、羟胺、硝基化合物还原成伯胺（见前页）

7、醛酮还原酶双功能酶，能催化醛、酮还原成醇，也能 催 化 醇 氧 化 成 醛 、 酮 。 代 谢 过 程 需 要 N A D P H 或NADH作为辅酶参与。 例CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+谷光甘肽还原酶、醌还原酶 第三章 化学结构与药物代谢 第二节第二节 药物代谢的酶药物代谢的酶三、过氧化物酶和其它单加氧酶三、过氧化物酶和其它单加氧酶 过氧化物酶：以过氧化物作为氧的来源，主要是对杂原子（N、S）进行氧化（N-脱烃）； 单加氧酶：CYP-450单加氧酶； 黄素单加氧酶（FMO）对杂原子（N、S）进行氧化（N、S的氧化物） 多巴胺羟化酶 第三章 化学结构与药

8、物代谢第二节第二节 药物代谢的酶药物代谢的酶四、水解酶四、水解酶 水解酶： 非特定催化水解羧酸酯类和酰胺类药物。水解酶主要存在部位：血浆、肝、肠、肾，药物水解主要发生在血浆、肝和肠这些部位。另：组织中也含有水解酶，会使药物水解。 酯水解酶：水解特定类的药物，包括酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶。什么是相的生物转化?参与相生物转化的主要酶类?在体内酶的催化下发生的氧化、还原、水解等以官能团转化为主的化学反应。细胞色素CYP-450酶系 第三章 化学结构与药物代谢第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化相的生物转化类型：一、氧化反应一、氧化反应氧化反应：氧化反应：在在细胞色素P-450酶系（CYP

9、-450），单加氧酶、过氧化酶催化下，药物发生的包括失电子、氧化、脱氢等代谢反应。下面来讨论易发生氧化反应的药物结构类型。 第三章 化学结构与药物代谢第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化 1、含芳环药物的氧化代谢（1）反应历程： 质子催化 重排成酚 环氧化物酶二羟基化合物 CYP-450 水解芳香化合物 环氧化物 谷胱甘肽S转移酶 硫醚生物大分子亲核基团 结合物 第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（一）芳环及碳（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化碳不饱和键的氧化（2）影响芳环氧化的因素）影响芳环氧化的因素

10、1）芳环取代基的影响遵照芳环亲电取代反应原理：环上连有给电子取代基则增大环上电子云密度，有利于亲电取代反应的进行 羟化部位在取代基的邻对位羟化部位在取代基的邻对位；环上连有吸电子取代基时，则减少环上电子云密度，不利于亲电取代反应的进行 羟化部位在取代基的间位。羟化部位在取代基的间位。 第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（一）芳环及碳（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化碳不饱和键的氧化 2）立体位阻的影响 芳环氧化羟化受空间位阻的影响，羟化的部位发生在空间位阻较小的部位。 例：苯妥英和保泰松的氧化（P46 ）（3）含两个芳环或为多核芳烃的药物的氧化 药物分子含两个芳环

11、时，只有一个并且是电子云密度较大的一个芳环被氧化羟化.例：氯丙嗪（抗精神病药）的氧化，P46图3-1SNNCH3CH3ClHO第三节第三节 第第相的生物相的生物转化转化一、氧化反应一、氧化反应（一）芳环及碳（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化碳不饱和键的氧化 2、含烯烃和炔烃药物的氧化代谢、含烯烃和炔烃药物的氧化代谢（1）烯烃化合物 生成环氧化物进而生成二羟基化合物烯烃化合物中键活性高，氧化时首先生成较稳定的环氧化物（可分离出），生成的环氧化物进一步被转化为二羟基化合物； P46第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（一）芳环及碳（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化碳不饱和

12、键的氧化 将体内生物大分子核酸、蛋白质烷基化毒害生物大分子，甚至可导致组织坏死和致癌。P47一、氧化反应一、氧化反应（一）芳环及碳（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化碳不饱和键的氧化（2）炔类化合物 三键活性更高，酶催化氧化速度更快，由于酶进攻炔碳原子的位置不同，代谢产物也不同。第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（二）饱和碳原子的氧化（二）饱和碳原子的氧化1、含脂环和非脂环药物的氧化 催化酶：细胞色素P-450酶系催化氧化 氧化过程及产物：（1）烷烃（非酯环）CYP450羟基化合物烷烃含自由基的中间体烯 烃化合物 生成羟基化合物优先，具体羟化的位置取决于被氧化的碳原

13、子周围的取代情况。具体羟化的位置:取决于被氧化的碳原子周围的取代情况。 1）长碳链的烷烃，氧化羟化部位发生在位（-氧化）或-1位（-1氧化）。 例：抗癫痫药丙戊酸钠的氧化(P48) - 1 2）连有支链的烷烃的氧化 氧化易发生在连有支链的碳原子上 主要生成羟基化合物 。 例：异戊巴比妥。NNHOOOH第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（二）饱和碳原子的氧化（二）饱和碳原子的氧化（2）酯环烃 酯环烃容易发生氧化生成羟基化合物（比苯环优先氧化）例：降血糖药醋磺己脲的氧化 氧化部位不在苯环，而是在环己基的C4位上的羟化，并且有顺反异构。第三节第三节 第第相的生物相的生

14、物转化转化一、氧化反应一、氧化反应（二）饱和碳原子的氧化（二）饱和碳原子的氧化 2、与SP2杂化碳原子相邻碳原子的氧化 催化酶：细胞色素P-450P-450酶系 与SP2杂化碳原子相邻碳原子，如羰基的碳，双键的碳，芳环或芳杂环的苄位碳等，反应活性高，易被氧化生成羟基化合物。 例1：镇静催眠药安定(地西泮)氧化生成羟安定(替马西泮)。（发生在羰基的碳原子上；P48NNClCH3OOH 例2：降血糖药甲苯磺丁脲的氧化生成羟基化合物（发生在苯环的苄位碳上） 例3：镇痛药喷他佐辛的氧化生成羟基化合物（发生在双键的碳上烯丙位碳）。芳环的苄位芳环的苄位烯丙位烯丙位第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化

15、一、氧化反应一、氧化反应（三）含氮药物的氧化（三）含氮药物的氧化 氧化部位及反应类型： 和N原子相连的C原子上，反应类型为N-去烃（N-脱烷基化）和氧化脱胺； 直接发生在N原子上的N-氧化反应。 1、N-去烃和脱胺反应去烃和脱胺反应 N-N-去烃和脱胺反应是同一个反应过程，反应中先氧化含有-氢的C C原子，生成不稳定的-羟基胺，C-NC-N键断裂，脱去烃基，生成醛或酮和胺。第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应三）含氮药物的氧化三）含氮药物的氧化N-去烃，从N原子角度来讲；脱胺，从脱胺，从C原子角度来讲。原子角度来讲。 N-去烃反应是胺类药物的主要的和重要的代谢途径

16、。 注意：1、发生N-去烃反应的胺类药物中必须要有-氢；氢；2、代谢产物：伯胺只有一种，仲胺两种，叔胺有三种。见P49P49。 N-去烃反应代谢产物代谢产物 伯胺伯胺,一种代谢产物一种代谢产物 仲胺仲胺,两种代谢产物两种代谢产物 叔胺叔胺,三种代谢产物三种代谢产物第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（三）含氮药物的氧化（三）含氮药物的氧化 例：普萘洛尔（仲胺）的N-去烃，两种产物。（P50,） 特例：氯胺酮（P50）甲基仲胺发生脱甲基，之后由于产物中氨基的-碳为季碳，所以不能进一步反应脱胺。第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（三）含

17、氮药物的氧化（三）含氮药物的氧化 N-去烃反应的影响因素1）烷烃体积：N上烷烃体积越小越容易脱去。2）N-去烃反应速度：去烃反应速度：叔胺仲胺，如利多卡因。P51 代谢产物的特点：代谢产物的特点：1）N-脱烷基后产物，极性增强，不易通透细胞膜，2）药物N-脱烷基后，通常会产生活性更强的药物。 如三环类抗抑郁药丙咪嗪(3-37a)分子中叔胺脱去一个甲基（N-脱烷基反应）生成地昔帕明(3-37b),也具有抗抑郁的活性。 如N-异丙基甲氧明（3-38）脱 去 异 丙 基 生 成 的 甲 氧 明（3-39）能产生强烈的升高血压的作用。第三节第三节 第第相的生相的生物转化物转化一、氧化反应一、氧化反应（

18、三）含氮药物的氧化（三）含氮药物的氧化2、N-氧化反应 N-N-氧化反应是可逆反应 黄素单加氧酶，CYP-450酶系， O 单胺氧化酶（MAO） RNR2 RNR2 CYP-450酶系或其他还原酶 发生N-N-氧化反应的胺类药物：见P52P52图3-3-4 4叔胺叔胺,N 氧化氧化氮杂环氮杂环, N 氧化氧化仲胺仲胺,无无H, H, 羟胺羟胺无无H的伯胺的伯胺有有H的伯胺，的伯胺，代谢产物最代谢产物最终为脱氨产终为脱氨产物物 酰胺，无酰胺，无H 羟酰胺羟酰胺 羟胺羟胺亚硝基亚硝基硝基化合物硝基化合物第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（三）含氮药物的氧化（三）含氮

19、药物的氧化1）叔胺、含氮芳杂环，生成稳定的N-氧化物；2）无-氢原子的伯胺和仲胺，生成的N-氧化物不稳定，进一步氧化生成羟基胺、亚硝基、硝基化合物； 注意注意：伯胺和仲胺如有-氢，最终产物为脱胺化合物；3）酰胺类的药物：无-氢，生成N-羟基化合物，但叔胺的酰胺不发生N-氧化反应。4）芳香伯胺无-氢，氧化生成N-羟基胺。第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（三）含氮药物的氧化（三）含氮药物的氧化 例1：抗高血压药胍乙啶分子中的N杂环庚烷中的叔氮原子氧化生成N-氧化物。 例2：抗麻风病药氨苯砜分子中芳伯胺基氧化生成N-羟基胺。 注意： N-羟基胺在体内会产生毒副作用。

20、第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（四）含氧化合物的氧化 主要是醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，发生O-去烃反应（O-脱烷基化）。 反应机制与N-去烃相同: 氧化部位在氧原子的-碳上，首先进行羟化，然后C-O键断裂，脱去烃基，生成醇或酚以及羰基化合物。 O-去烃反应在药物中常见于芳醚类。第三节第三节 第第相的生相的生物转化物转化一、氧化反应一、氧化反应（四）含氧化合物的氧化 如：可待因，临床主要用于镇咳，体内发生O去甲基反应。生成镇痛药吗啡。NHCO3OCH2CH3再如，非那西汀（对乙再如，非那西汀（对乙酰氨基苯乙醚）体内氧酰氨基苯乙醚）体内氧化发生化发生O

21、-去烃生成对乙去烃生成对乙酰氨基酚。酰氨基酚。NHCO3OH第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（四）含氧化合物的氧化 影响O-去烃反应速度的因素： 烷基链的长度：链越长，烷基链越不容易脱去； 烷基链的分支：分支越多，烷基链越不容易脱去。 药物分子如有多个醚基，只有一个可发生O-脱烷基，脱去哪一个，与空间效应、电子效应、环上取代基等有关。第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（五）含硫化合物的氧化（五）含硫化合物的氧化含硫原子药物的氧化代谢反应主要有： S-去烃，氧化脱硫，S-氧化 1、S-去烃芳香族甲硫醚或脂肪族硫醚在CYP-450酶

22、系催化下发生S-去烃反应，生成巯基和羰基化合物。反应机理同N-去烃、O-去烃相同。 例：6-甲巯嘌呤的氧化脱甲基生成巯嘌呤。第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（五）含硫化合物的氧化（五）含硫化合物的氧化 2、氧化脱硫 药物的氧化脱硫是指分子中的C=S、P=S双键被氧化生成C=O、P=O双键。 反应原理：C=S双键被单加氧酶催化氧化生成不稳定的硫单氧化物，进一步转化成硫双氧化物，很容易脱硫生成羰基化合物。第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（五）含硫化合物的氧化（五）含硫化合物的氧化 3、S-氧化反应 硫醚类药物可被氧化去烃，还可发生

23、S-氧化反应。第三节第三节 第第相的生相的生物转化物转化一、氧化反应一、氧化反应（五）含硫化合物的氧化（五）含硫化合物的氧化 例1：抗精神病药硫利哒嗪（Thioridazine）P55中则链S氧化成亚砜，属芳香族甲硫醚；氧化后的代谢物抗精神病的活性提高一倍。 例2：注意：硫醚与亚砜是可逆反应。非甾体抗炎药硫茚酸(Sulindac,)为亚砜化合物，体外无抗炎活性，在体内经还原代谢，亚砜转化成硫醚才具有抗炎活性。第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（六）醇和醛的氧化（六）醇和醛的氧化 含醇羟基药物在醇脱氢酶LAD作用下，脱氢氧化生成 羰 基 化 合 物 。 脱 氢 酶

24、 L A D 专 一 地 需 要 辅 酶NAD+作为受氢体。 伯醇很容易氧化生成醛，体内醛不稳定，在体内进一步被氧化成羧酸。 醇脱氢酶LAD是双功能酶，既能氧化伯醇成醛，又能催化醛成醇。第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化一、氧化反应一、氧化反应（六）醇和醛的氧化（六）醇和醛的氧化 例：酒精中酒精中毒主要就是因为乙醇氧化生成的乙醛在体内蓄积，乙醛和体内的生物大分子酶或蛋白质发生加成反应，导致细胞毒性。 乙醇的氧化是体内代谢的主要途径。乙醇的氧化是体内代谢的主要途径。 乙醇氧化先生成乙醛，进一步生成乙酸，乙酸最终被排除体外。 但饮用含工业甲醇的劣质酒引起的眼睛失明甚至导致死亡的原因却并不是

25、甲醛的作用，而是甲酸的作用。第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化二、还原反应二、还原反应(一)羰基的还原 1、酮羰基是药物常见的基团，在体内经酮还原酶的作用还原成仲醇。通式： 2、酶催化还原的立体专一性； 不对称酮羰基还原产生手性羟基，主要为S-构型 例：降血糖药醋磺己脲经代谢后生成S-(-)为主n3、酶催化还原在药物立体异构体间具立体选择性； 例：抗凝血药华法林有一手性中心，还原反应主要是R-(+)-异构体。注意：这种酶代谢的立体专一性，在不同种属间有差异 第三章 化学结构与药物代谢第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化二、还原反应二、还原反应（二）硝基的还原 代谢酶：CYP-45

26、0酶系；硝基还原酶。 被代谢的药物：芳香族硝基还原成芳香氨基。 还原是个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。 通式：ArNO2 ArNH2 注意：硝基还原成亚硝基是一个厌氧过程，氧气的存在会抑制不良反应;杂环上的硝基一般不被代谢还原第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化二、还原反应二、还原反应（三）偶氮基的还原 代谢酶：CYP-450酶系；NADPH-CYP-450还原酶、消化道细菌还原酶被代谢的药物：具偶氮基的芳香族药物，被还原为两个氨基化合物（偶氮键断裂的产物）通式：ArN=NAr ArNH2 + Ar NH2第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化二、还原反应二、还原反应（

27、三）偶氮基的还原 例：百浪多息在体内还原生成氨苯磺胺具有生物活性 注意：偶氮键断裂还原也是一个厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化三、脱卤素反应 卤代烃的体内代谢途径：相生物转化与谷胱甘肽或硫醚氨酸结合氧化脱卤素反应还原脱卤素反应1、氧化脱卤素反应 是许多卤代烃的常见代谢途径 代谢酶：CYP-450酶系 代谢产物：羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物） 例：氯霉素的体内脱卤素 注意：酰卤和羰酰卤化物的进一步反应1）水解生成碳酸和氯离子2）与组织中蛋白质反应，毒害蛋白质第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化三、脱卤素反应2、还原脱卤素反应在多卤代烃中

28、发生。多卤代烃的药物少，一般在吸入性全身麻醉药中存在，不常见。 反应机理：第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化四、水解反应 水解反应是脂类和酰胺类药物在体内代谢的主要途径。第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化四、水解反应 代谢酶：酯酶和酰胺酶 或在体内酸碱催化下进行非酶水解。 影响水解反应的因素： 1、立体位阻，位阻大，水解速度慢，甚至不水解。 例：阿托品 2、酰胺较酯稳定，水解速度慢。 3、水解选择性母核结构选择性如对脂肪族酯与芳香族酯的选择性水解例：可卡因：人体肝脏酶体内水解水解酯环羧酸酯人体肝脏酶体外水解水解芳香羧酸酯 利用酯和酰胺体内水解的性质，可进行酯类或酰胺类前药设计。

29、 前药：一些药物在体外不具有生物活性，但在体内经代谢可转化为有生物活性的物质，从而起到治疗作用。这种药物我们称之为前药。 前药的优点： 减少药物刺激性，如乙酰水杨酸较水杨酸的刺激性小 增强药物稳定性， 延长释放时间 改善药物的味觉 第三章 化学结构与药物代谢第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation） 定义： 第相生物转化（轭合反应）是在酶的催化下，将内源性的小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第相的药物代谢产物中。 第相生物转化的作用：1、药物去活化2、产生水溶性的代谢物有利于药物的体内排除第三章 化学结构与药物代谢第四节 第相的生物转化

30、（Psase Biotransformation） 药物相生物转化（轭合反应）的过程：1、内源性极性小分子活化成为活化形式2、药物或相的药物代谢产物与内源性小分子活化形式结合 药物相生物转化的主要类型：一、葡萄糖醛酸的轭合二、硫酸酯化轭合三、氨基酸轭合四、谷胱甘肽轭合五、乙酰化轭合第三章 化学结构与药物代谢第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）一、葡萄糖醛酸的轭合生成葡萄糖苷酸是药物代谢中最常见的一类轭合反应。 葡萄糖苷酸的生成：1、形成活化型尿苷-5-二磷酸-D-葡萄糖醛酸（UDPGA） 葡萄糖醛酸以-糖苷键与尿苷二磷酸相连，形成活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸

31、（UDPGA） 活化型尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）的结构式： 活化型尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）的结构式：尿苷二磷酸尿苷二磷酸键直立键直立第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）一、葡萄糖醛酸的轭合生成葡萄糖苷酸2 、 药 物 与 活 化型 尿 苷 二 磷 酸葡 萄 糖 醛 酸（ U D P G A ）缩 合 生 成 葡 萄糖 苷 酸 。 葡 萄糖醛酸以-糖苷 键 和 药 物 相连。第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）一、葡萄糖醛酸的轭合生成葡萄糖苷酸 葡萄糖醛酸的轭合反应类型： O-葡萄糖醛酸苷化具有羟基和羧基的

32、药物可发生 N-葡萄糖醛酸苷化具氨基、酰胺基、磺酰胺基的药物可发生葡萄糖醛酸与甲氧磺葡萄糖醛酸与甲氧磺胺嘧啶的轭合胺嘧啶的轭合N-N-葡萄糖醛酸苷化葡萄糖醛酸苷化第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）一、葡萄糖醛酸的轭合生成葡萄糖苷酸 S-葡萄糖醛酸苷化具硫醇、硫代羧酸的药物可发生C-葡萄糖醛酸苷化具活泼C的药物（1，3二羰基结构的）的药物可发生甲酸中的氧被硫取代，甲酸中的氧被硫取代，氢被二乙氨基取代氢被二乙氨基取代 二乙基二硫代氨基甲酸二乙基二硫代氨基甲酸(HCSSN(C2H5)2 第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）一、

33、葡萄糖醛酸的轭合生成葡萄糖苷酸注意：1、O-葡萄糖醛酸苷化与 O-硫酸酯化反应之间产生竞争 O-葡萄糖醛酸苷化在高剂量下发生因糖苷化具低亲和力和高反应容量 O-硫酸酯化反应较低剂量下发生因硫酸酯化具高亲和力和低反应容量2、新生儿尿苷二磷酸（UDPG）转移酶未健全，因此药物往往不能与葡萄糖醛酸苷化，使药物在体内积蓄而产生毒性。3、参与N-葡萄糖醛酸苷化的胺，由于类型不同（芳香胺、脂肪胺、磺酰胺），轭合反应的能力也不同。 芳香胺轭合反应弱 脂肪胺伯胺、仲胺（碱性较强），轭合反应强葡萄糖醛酸苷化的作用： 轭合后的产物含可离解的羧基以及多个羟基，水溶性增强，易排出体外。 如磺胺二甲氧嘧啶本身因水中溶解

34、度小，与葡萄糖醛酸轭合后水溶性增大，可避免形成结晶尿。第四节 第相的生物转化一、葡萄糖醛酸的轭合生成葡萄糖苷酸什么是相生物转化?最常见的相生物转化是第相生物转化（轭合反应）是在酶的催化下，将内源性的小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第相的药物代谢产物中 第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）二、硫酸酯化轭合 硫酸酯化轭合 具有羟基、氨基、羟胺基的药物能和体内的活化型硫酸化剂提供的硫酸基酯化，形成硫酸化轭合产物。n活化型硫酸化剂（活化型硫酸化剂（3-3-磷酸磷酸腺苷腺苷-5-5-磷酰硫酸，磷酰硫酸，PAPSPAPS）的结构：的结构：第

35、四节 第相的生物转化二、硫酸酯化轭合 硫酸酯化反应类型：O-硫酸酯化具有羟基、羟胺基的药物N-硫酸酯化具有氨基的药物 第四节 第相的生物转化二、硫酸酯化轭合 注意： 1、酚羟基药物、胺类药物可形成稳定的硫酸化轭合产物，酚羟基药物的硫酸酯化轭合速度较快具有较高的亲和力 2、醇和羟胺类药物形成的硫酸化轭合产物不稳定，硫酸酯基容易离去形成碳正离子或氮正离子，能与蛋白质的亲核中心结合，从而毒害蛋白质。 3、酚羟基药物的硫酸酯化轭合与葡萄糖醛酸苷化为竞争性反应，如前所述。第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）三、 氨基酸轭合 氨基酸轭合 芳香脂肪酸 芳基（苯甲酸）及取代

36、芳基酸（如水杨酸）和杂环羧酸（如烟酸， 在辅酶A参与下，形成活化型酸，再与氨基酸（甘氨酸最常见）轭合，形成氨基酸轭合产物。 反应历程： 羧酸和腺苷酸（AMP）结合，再与辅酶A（CoASH）上的巯基（(SH)形成酰化物（即活化型的羧酸类药物），在氨基酸N-酰化转移酶作用下，将酰基（药物）转移到氨基酸的氨基上，形成N-酰化氨基酸结合物（即轭合物）。 注意： 1、反应物类型 参加氨基酸轭合反应的药物类型主要是取代的苯甲酸，如水杨酸，生成物为酰化甘氨酸 水杨酸水杨酸 水杨酸甘氨酸水杨酸甘氨酸 第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）三、 氨基酸轭合 2、有些羧酸类药物要

37、与辅酶A作用形成酰化物后才具有药理活性。 如布洛芬芳基丙酸类非甾体抗炎药 第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）四、谷胱甘肽轭合 谷胱甘肽（GSH）： 谷胱甘肽是由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸组成谷胱甘肽是由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸组成的三肽化合物，具有硫醇基。的三肽化合物，具有硫醇基。 谷胱甘肽轭合的作用：硫醇基有较强的亲核作用，能和体内代谢产生的亲电性物质结合，从而使蛋白质的亲核中心免遭亲电性物质的毒害。第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）四、谷胱甘肽轭合谷胱甘肽轭合反应的类型： 1、亲核取代反应（SN2） 2、Michea

38、l加成 3、还原反应第四节 第相的生物转化四、谷胱甘肽轭合 注意： 1、谷胱甘肽结合物还需进一步降解，脱去甘氨酸、脱去谷氨酸，半胱氨酸上氨基乙酰化，最后形成N乙酰硫醚氨酸，排出体外。n 2、谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。多卤烃谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。多卤烃药物（主要是全身麻醉药）在体内代谢生成酰卤，如氯仿药物（主要是全身麻醉药）在体内代谢生成酰卤，如氯仿生成光气，可与体内生物大分子发生酰化反应，使生物大生成光气，可与体内生物大分子发生酰化反应，使生物大分子受毒害。分子受毒害。第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）五、乙酰化轭合 乙酰化轭合

39、： 含伯胺基、氨基酸、磺酰胺，肼，酰肼等基团的药物在体内酰基转移酶的催化下，以乙酰辅酶A为辅酶，进行氨基乙酰化的反应。 乙酰化轭合的作用：体内外来物的去活化反应，降低被结合物的极性和亲水性（同其他结合反应不同）第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）五、乙酰化轭合 乙酰化轭合反应历程：乙酰辅酶乙酰辅酶A对对N-乙酰转移酶上的氨基酸残基乙酰化；乙酰转移酶上的氨基酸残基乙酰化；将乙酰基转移到发被酰化化代谢物的氨基上，成乙酰化物。将乙酰基转移到发被酰化化代谢物的氨基上，成乙酰化物。第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）五、乙酰化轭合

40、乙酰化轭合反应的类型： 脂肪胺轭合反应主要是叔胺（碱性较弱） 芳香胺轭合反应典型药物：对氨基水杨酸 肼和酰肼轭合反应典型药物异烟肼（抗结核药，酰肼类）、肼肽嗪（抗高血压药，肼类）注意：1、N-乙酰普鲁卡因胺（procainamid）保留原药活性2、碱性较强的伯胺和仲胺，乙酰化反应发生率较低3、芳香羟胺化合物乙酰化的产物为O-乙酰化物第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）六、甲基化轭合 甲基化反应在药物代谢反应中较为少见。 甲基化轭合的作用：调节生物活性胺、蛋白质、核酸的生物活性降低外来的内源性物质的生物活性叔胺特殊：叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，利于排泄 甲基

41、化反应历程：以S-腺苷L甲硫氨酸（SAM）为辅酶，在甲基转移酶的催化下进行 甲基化反应历程：以S-腺苷L甲硫氨酸（SAM）为辅酶，在甲基转移酶的催化下进行 第四节 第相的生物转化六、甲基化轭合甲基化反应的类型和典型药物 酚羟基甲基化异丙肾上腺素肾上腺素受体激动剂 氨基甲基化反应氧烯洛尔受体阻断药 杂环氮原子（仲胺）甲基化 吡啶氮原子（叔胺）巯基甲基化烟酰胺抗糙皮病 巯基甲基化卡托普利血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂抗高血压药第四节 第相的生物转化（Psase Biotransformation）六、甲基化轭合注意： 1、酚羟基的甲基化主要是具儿茶酚结构（邻苯二酚）的药物（肾上腺素、去甲肾上腺素

42、、多巴胺等药物，发生部位具有选择性，仅发生在3位。 2、杂环N容易发生N-甲基化 3、巯基化合物的甲基化的代谢产物 硫醚氧化亚枫枫 第三章 化学结构与药物代谢第五节第五节 药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用 一、寻找和发现新药（一 ）寻找和发现新的先导化合物 如百浪多息药物的体内代谢产物的研究导致了磺胺类药物的发现和发展。 从代谢产物中寻找新的先导化合物是开发新药的一个重要途径。 第三章 化学结构与药物代谢第五节第五节 药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用（二）、先导化合物的结构修饰 利用药物代谢知识进行先导化合物的结构修饰 药物的潜伏化（Drug lante

43、ntiation) 前药(Prodrugs) 生物前体(Bioprecursor) 软药( Soft drugs)设计（三）、对新药研究的指导作用（三）、对新药研究的指导作用 药物的潜伏化：指将有活性的药物转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药，发挥药理作用。 软药：指一类本身有治疗作用或生物活性的化学实体，在体内经预料的可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒的化合物。第五节第五节 药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用二、优化药物的动力学性质二、优化药物的动力学性质（一）缩短药物的作用时间 在某些药物结构中引入一些易代谢的基团缩短药物的体内作用时间避免药物的副作

44、用。 例：十烃溴铵（Decamethonium）肌肉松弛剂，麻醉的辅助用药，作用时间较厂，称为长效神经肌肉阻滞剂，副作用引起术后肌肉疼痛。在分子中引入易水解的酯基，并与氯形成盐，形成氯化琥珀胆碱。体内酯酶，水解生成琥珀酸和胆碱，作用时间缩短，相应副作用小。第五节第五节 药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用二、优化药物的动力学性质二、优化药物的动力学性质（二）、延长药物的作用时间 药物体内代谢后多数失去药物活性，如果药物代谢的速度减慢，则药物的体内作用时间将延长。 一般可在药物分子中引入立体位阻较大的基团或难代谢的基团。 例1：Procaine, 局麻药，结构： 稳定性差，易水解

45、，为此进行基团修饰得到 氯普鲁卡因Chloroprocaine,、羟普鲁卡因Hydroxyprocaine，因空间位阻作用而使酯基水解速度减慢，延长了麻醉作用时间，麻醉作用也强于Procaine。 R=Cl, OH第五节第五节 药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用二、优化药物的动力学性质二、优化药物的动力学性质 例2：甲苯磺丁脲，降血糖药，体内半衰期7.5h，氯苯磺丙脲半衰期33h提示：苄基C在体内易被氧化羟化，以难代谢的基团氯原子取代苄基中的甲基第五节 药物代谢在药物研究中的作用三、指导合理设计药物剂型和合理使用临床药物 （一）指导设计适当的药物剂型 药物必须制成制剂才能用于临床，如片剂、胶囊剂、针剂、口服液等都属药物的不同剂型。 1、考虑药物体内的稳定性（理化性质） 青霉素为什么只有针剂，而没有口服（如片剂、胶囊剂、口服液）制剂？因为青霉素不耐酸，酸性介质中内酰胺环加速水解开环，失去活性。所以只能制成针剂，而且是粉针剂因为青霉素在水溶液中也不稳定，水解开环。第五节 药物代谢在药物研究中的作用二、指导合理设计药物剂型和合理使用临床药物（一）指导设计适当的药物剂型2、考虑药物的首过效应的大小