高等药物化学环结构的交换特制荟萃

1、环结构的交换1学习幻灯1 引言n含有环系的活性化合物，可以用多种方法进行修饰， 如环的扩大， 缩小，开环和闭环或消除环体系n同样在非环状化合物也可以被环化2学习幻灯n通常在药物化学研究中， 比较常用的环变换的方法有：n第一种：不影响原化合物环体系部分的整体复杂性n第二种：分裂变换法：对原化合物进行逐步结构优化， 目的是确定产生生理活性所必须的最小结构单元3学习幻灯n第三种是：连接变换法， 就是引入新环的方法， 固定原化合物的结构， 使其具有准确的构象4学习幻灯2 类似物变换法n2.1 用开环的方法将环状化合物转变成开环化合物n开环衍生物在体内代谢酶的作用下氧化或脱水， 再次形成环状化合物n开环

2、化合物在体内不发生环化，但是和环状化合物具有类似的结构5学习幻灯n氯胍的活性代谢物cycloguanilnhnhnhnnh2clnnhnhnnh2clproguanlilcycloguanil6学习幻灯n无活性的孕烯烯丙酸钾在体内环化形成孕烯丙酯（利尿）ooohhohoohhok7学习幻灯n二乙基己烯雌酚（diethylstilbestrol）：通常认为拟环状化合物理论是为了解释双脱氢道益氏酸（bisdehydro-doisynolic acid）， allenoestrol和二乙基己烯雌酚等化合物的雌性激素样作用而设计的， 他们和天然激素雌二醇（estradiol）非常相似8学习幻灯ohoh

3、hohohooohohohohestradiol bisdehydrodoisynolic acidallenestroldiethylstilbestrol9学习幻灯n可乐定的开环衍生物：与可乐定具有相似的药理作用， 但强度为1/301/10010学习幻灯nhnhnclclnhnhnclclnh2nhnclcl11学习幻灯n最近的例子： cromakalim的开环衍生物， 活性为原来是1/312学习幻灯ononohononohdose mg/kg 0.31.013学习幻灯2.2 用闭环的方法得到的衍生物n闭环的化合物可以得到结构固定， 构象固定的化合物。n不足是可能引入新的手性中心n开链化合

4、物经过选择性环化后有可能得不到活性构象n下面的例子：凝血酶抑制剂的闭环产物比其开环化合物的活性高100倍14学习幻灯sonhoonhonnhnh2sonhoononnhnh215学习幻灯2.2.1 取代的咪唑吡啶类对质子泵的抑制作用norcnnocnr=h ic50= 1.6r=ch3 ic50=13.7ic50=0.0916学习幻灯2.2.2 芳环丙酸型镇痛消炎药17学习幻灯n酮基布洛芬的闭环产物ocoohocoohoxcoohoocoohx=o,s,so,so218学习幻灯2.2.3 环状多巴胺nh2ohohnh2ohohnh2ohohnh2ohoh19学习幻灯gaba受体激动药onh2n

5、h2oohnh2nhoohnhonoh20学习幻灯烟碱的闭环衍生物nnhch3nnhch3h21学习幻灯 -阻断剂的环状衍生物onhohonohonh2oohonohonohonc1222学习幻灯n环状化合物具有强烈的作用n下一个， 只具有降压作用23学习幻灯环状二苯胺醇nnefopam是新型中枢性骨骼肌松药物的代表n与母体化合物比没有了抗组胺作用， 临床上除上述作用外，还具有抗抑郁药和镇痛药的作用24学习幻灯onononch3nefopam diphenhydramineorphenadrine25学习幻灯苯基保泰松的各种环变换nnoon-c5h11nnoon-c4h9nnhoon-c4h9

6、nnoon-c4h9nnhoon-c4h9ohoon-c4h9nnnn26学习幻灯2.3 其他的环变换n环的扩大与缩小27学习幻灯nnooohhnnooohhr1nnooohhr2nnoohhr2r128学习幻灯ampa 受体拮抗剂及其缩环产物nnnh2ooonn-c4h9hnnnh2ooonn-c4h9hnnnh2oooonn-c4h9h29学习幻灯m胆碱部分激动药nonnonnon30学习幻灯cloprostenoln扩环后活性降低oohcoohclohohoohcoohclohoh31学习幻灯2.3.2 环系的重新组合n1， 简单的环转换为螺环， 双环或三环体系n2. 苯并化合物的裂解，

7、 往往能提高其溶解度n3.环系的重新组合n4，环的裂解32学习幻灯nnhnhnh2nnhnhnh2nnhnhnh2nnhnhnh2nnhnhnh233学习幻灯nh2co2hnh2co2hnh2co2hnh2co2hxnh2co2hnh2co2h34学习幻灯n环的裂解35学习幻灯nonnhfonhonof36学习幻灯n环系的重新组合37学习幻灯nhnsnnnsnhohohhnhh38学习幻灯呋喃并色酮裂解得到的苯并吡喃型和苯并呋喃型的心脏病药物ooomeomeooooiionn-buoonooo39学习幻灯3. 分裂变换法n通常以多环化合物为起点， 进行逐步的结构简化（分子脱衣舞）40学习幻灯o

8、onh3co2coonoonnh241学习幻灯多巴胺受体激动药n可治疗精神分裂症， 引入甲硫基甲基，并不提高效果nnhsnohnohs42学习幻灯cck受体拮抗药nhonnnnhonnonhhonh43学习幻灯4， 连续变换法n连续变换法的目的是设计比原来化合物的结构更为复杂的化合物。n一般通过形成引入附加环的方式， 限制化合物的分子自由度， 使其具有更特定的构象44学习幻灯noohclfnohhnnhohhhfnh245学习幻灯nh2co2hco2hnh2co2hco2hnhpo3h2co2hnhpo3hco2h46学习幻灯nhco2hpo3hhhhnhco2hhhhpo3hnhco2hhhhnnnnh47学习幻灯noc2h5fnnhco2hofnnhco2hons48学习幻灯nnnonnno(ch2)n49学习幻灯on-opromeoon-opromeonon-opromeo50学习幻灯shnoco2hnoshco2hoshco2hnshnoco2hsh